Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Противовирусная терапия рецидива HCV-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени (обзор литературы) 11
1.1. Распространенность и особенности течения НСV-инфекции 1 генотипа в популяции 11
1.2. Клиническая картина возвратной HCV-инфекции после трансплантации печени .12
1.3. Отдаленные результаты трансплантации печени у пациентов с HCV-инфекцией 13
1.4. Факторы риска прогрессирования HCV-инфекции у реципиентов печени после трансплантации 15
1.5. Оптимальные сроки начала противовирусной терапии HCV-инфекции 16
1.5.1. Противовирусная терапия в дотрансплантационном периоде .16
1.5.2. Лечение рецидива HCV после трансплантации печени 18
1.6. Стандартная схема противовирусной терапии HCV: препараты интерферона и рибавирин 19
1.7. Препараты прямого противовирусного действия 21
1.7.1. «Тройные» режимы терапии HCV-инфекции 1 генотипа 21
1.7.2. Ингибиторы протеазы NS3/4A II поколения .26
1.7.3. Безинтерфероновые пероральные протоколы противовирусной терапии, применяемые для лечения возвратной HCV-инфекции 1 генотипа .27
1.7.4. Результаты и особенности применения схемы, содержащей паритапревир/ритонавир, дасабувир, омбитасвир у реципиентов печени 32
1.7.5. Новейшие безинтерфероновые схемы, применяемые для лечения рецидива HCV после трансплантации печени .34
1.8. Нежелательные явления, возникающие при применении препаратов прямого противовирусного действия .34
1.9. Заключение 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 37
2.2. Методы обследования пациентов 39
2.3. Методы определения вирусной РНК в плазме крови 42
2.4. Определение эффективности и безопасности противовирусной терапии рецидива HCV-инфекции 1 генотипа с использованием препаратов прямого противовирусного действия у реципиентов печени .43
2.5. Статистическая обработка результатов исследования 45
Глава 3. Анализ клинико-лабораторных особенностей течения возвратной HCV-инфекции 1 генотипа у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени .47
3.1. Характеристика демографических, клинических, лабораторных показателей у реципиентов печени с рецидивом HCV после трансплантации печени 47
3.2. Изучение связи результатов гистологического исследования трансплантатов печени с клиническими и лабораторными показателями у пациентов с возвратным HCV 52
3.3. Определение влияния вирусных факторов на клиническую картину возвратной HCV-инфекции 60
Глава 4. Изучение эффективности противовирусной терапии возвратной HCV-инфекции 1 генотипа с использованием препаратов прямого противовирусного действия у пациентов, перенесших трансплантацию печени .66
4.1. Изучение динамики клинических и биохимических показателей во время курса противовирусной терапии по безинтерфероновой схеме и после его окончания .66
4.2. Анализ динамики степени вирусной нагрузки во время курса терапии возвратной HCV-инфекции 1 генотипа препаратами прямого противовирусного действия 73
4.3. Сравнение эффективности противовирусной терапии HCV-инфекции 1 генотипа в сочетании или без рибавирина 76
4.4. Определение оптимальных сроков начала противовирусной терапии 76
Глава 5. Изучение безопасности противовирусной терапии возвратной HCV инфекции 1 генотипа с использованием препаратов прямого противовирусного действия у пациентов, перенесших трансплантацию печени .78
5.1. Анализ нежелательных явлений во время курса противовирусной терапии и разработка алгоритмов их коррекции 78
5.2. Изучение влияния паритапревира, ритонавира, омбитасвира и дасабувира на функцию почек у реципиентов печени 84
Обсуждение 87
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список сокращений 105
Список литературы .106
- «Тройные» режимы терапии HCV-инфекции 1 генотипа
- Изучение связи результатов гистологического исследования трансплантатов печени с клиническими и лабораторными показателями у пациентов с возвратным HCV
- Изучение динамики клинических и биохимических показателей во время курса противовирусной терапии по безинтерфероновой схеме и после его окончания
- Анализ нежелательных явлений во время курса противовирусной терапии и разработка алгоритмов их коррекции
«Тройные» режимы терапии HCV-инфекции 1 генотипа
В 2007 году были открыты, а в 2011 году внедрены в клиническую практику первые ингибиторы протеазы NS3/4А - телапревир (Инсиво) и боцепревир (Виктрелис), которые использовались в сочетании с пег-ИФН и рибавирином (так называемая «тройная» терапия) для лечения генотипа 1. Сначала их применяли у пациентов до трансплантации печени [29, 131].
Добавление телапревира к стандартной «двойной» схеме повысило эффективность ПВТ у нелеченных пациентов с 44% до 75%, а после предшествующего неэффективного курса – с 17% до 65%, независимо от варианта полиморфизма гена интерлейкина IL28В [131, 132].
Частота УВО на фоне «тройной» терапии с боцепревиром у нелеченных пациентов повышалась минимум на 25% («лучший» показатель УВО - 75%), у пациентов с неэффективным курсом стандартной терапии в анамнезе - почти в 3 раза (59 - 66% по сравнению с контрольной группой – 21%) [28, 29, 52].
Однако, несмотря на обнадеживающие результаты по эффективности, профиль безопасности при использовании «тройной» терапии с первыми ингибиторами протеазы был даже ниже, чем при лечении стандартной схемой.
Нежелательные явления, главным образом, анемия, нейтропения и лейкопения, диспепсия, аноректальные симптомы, кожные проявления (включая развитие жизнеугрожающих - синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями) на фоне «тройной» терапии встречались практически в 2 раза чаще, чем при лечении пег-ИФН и рибавирином. Около 13% пациентов были вынуждены прекратить лечение из-за выраженных побочных эффектов [73, 88, 131, 132].
Полученные достижения в лечении НСV-инфекции 1 генотипа подтолкнули клиницистов к применению ингибиторов протеазы I поколения и у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Помимо проблем, связанных с плохой переносимостью терапии, в данной популяции остро встал вопрос лекарственного взаимодействия.
Ингибиторы кальциневрина, применяемые в качестве основных иммунодепрессантов, являются субстратами цитохрома р450 и р-гликопротеина. В свою очередь, ингибиторы протеазы (в большей степени телапревир, в меньшей – боцепревир) являются мощными ингибиторами вышеуказанных ферментов. Согласно исследованиям, проведенным на здоровых добровольцах, одновременный прием телапревира и такролимуса приводит к увеличению концентрации последнего в крови в 70 раз, а циклоспорина – в 4,6 раза [47]. При одновременном назначении с боцепревиром концентрация ингибиторов кальциневрина увеличивается не столь значительно – в 17 и 2,7 раза для такролимуса и циклоспорина, соответственно [100].
Многократное повышение сывороточной концентрации иммунодепрессантов вызывает гипериммуносупрессию и развитие токсических эффектов (например, нефротоксичность), приводя к уменьшению клиренса других лекарственных препаратов, в том числе рибавирина, что еще больше усугубляет гематологические нежелательные явления [90, 91].
Однако, несмотря на плохую переносимость и потенциальный риск критических лекарственных взаимодействий, попытки использования ингибиторов протеазы I поколения после трансплантации были предприняты многими клиницистами во всем мире. Длительность «тройной» терапии у реципиентов печени составляла 48 недель.
Pungpapong et al. (2013) сообщили о «тройной» терапии рецидива HCV у 60 реципиентов печени (35 принимали телапревир, 25 - боцепревир), имевших выраженный фиброз трансплантата (F3 и более по METAVIR). В связи с многократным увеличением дозы такролимуса на фоне приема ингибиторов протеазы, у большинства пациентов до начала противовирусной была проведена конверсия на циклоспорин. УВО достигли 80% пациентов, получавших телапревир и 40 %, получавших боцепревир. У 4 пациентов во время лечения наблюдался вирусологический прорыв [74].
Coilly et al. (2015) сообщают о результатах многоцентрового исследования применения ингибиторов протеазы у 81 реципиента печени. В исследование были включены пациенты с тяжелым поражением трансплантата (24% - с компенсированным циррозом, 19% - с фиброзирующим холестатическим гепатитом). Более половины (54 %) имели неудачный опыт двойной противовирусной терапии в послеоперационном периоде. В качестве основного иммунодепрессанта у 94% использовались ингибиторы кальциневрина, у остальных – ингибиторы mTOR, около половины пациентов получали 2-х или 3-хкомпонентную иммуносупрессивную терапию (дополнительно микофенолаты и стероиды). Количество пациентов, достигших УВО через 12 и 24 недели после окончания терапии, было одинаково и составило 47% (42% в группе телапревира и 53% в группе боцепревира). У 95% возникали гематологические нежелательные явления (40% реципиентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы), 28% имели инфекционные осложнения, в 8% случаев были зарегистрированы явления острой почечной недостаточности (у всех – при адекватной концентрации ингибиторов кальциневрина в крови). В ходе исследования было зарегистрировано 27% преждевременных прекращений противовирусной терапии из-за серьезных нежелательных явлений, в том числе у 12% - острое клеточное отторжение, у 7% - летальный исход [76].
По данным других исследований, приведенных в таблице 2, были получены сходные результаты по безопасности и эффективности «тройной» терапии с использованием ингибиторов протеазы I поколения.
Несмотря на двух-/трехкратное увеличение частоты УВО по сравнению со стандартной терапией, низкая переносимость и большое количество нежелательных явлений вплоть до летального исхода, создавали препятствия для широкого применения данной схемы. В связи с этим, ингибиторы протеазы I поколения очень быстро вышли из применения (в рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени 2014 года уже не рекомендуется их использование).
Изучение связи результатов гистологического исследования трансплантатов печени с клиническими и лабораторными показателями у пациентов с возвратным HCV
В настоящем разделе провели сравнительный анализ результатов гистологического исследования биоптатов трансплантатов с лабораторными показателями функции печени; было изучено влияние времени, прошедшего после трансплантации печени, на степень некровоспалительных и фибротических изменений трансплантата.
Всем реципиентам печени с рецидивом HCV-инфекции была выполнена пункционная биопсия трансплантата с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием.
У 31 пациента (67%) был выявлен минимальный фиброз трансплантата (F0-F1 по METAVIR), у 11 (24%) – стадия F2, у остальных диагностированы продвинутые стадии фиброза печени: у 3 (7%) - стадия F3, у 1 реципиента (2%) – цирроз трансплантата (стадия F4). Представленные данные изображены на рисунке 3. Ни у одного реципиента печени не было получено данных за наличие клеточного/гуморального отторжения.
Анализ взаимоотношения степени фиброза трансплантированной печени и времени, прошедшего после трансплантации печени, выявил достоверную положительную корреляционную связь средней силы между этими показателями (рисунок 4).
Корреляция между стадией фиброза по шкале METAVIR и временем, прошедшим после трансплантации печени Была изучена степень морфологических изменений трансплантата, а именно стадия фиброза у пациентов с разным сроком после трансплантации печени. У реципиентов с меньшим сроком, прошедшим после ОТП (от 2 до 12 месяцев) средняя стадия фиброза по METAVIR составила 1±0,34, у реципиентов, у которых после трансплантации прошло более 12 месяцев - 2±0,88, это различие было достоверно значимо (р=0,00). Полученные данные графически представлены на рисунке 5.
У 31 пациента по данным гистологического исследования биоптата печени был верифицирован минимальный фиброз печени (стадия F0 - F1 по METAVIR), среднее время после трансплантации в данной группе составляло 7,3± 4,3 месяца. Стадию фиброза F2 имели 11 пациентов, у которых после трансплантации прошло 22,1± 12,5 месяцев. У 3 пациентов был выявлен фиброз трансплантата стадии F3, время после трансплантации составило 87,0±51,4 месяцев. В исследование был включен только 1 реципиент со стадией фиброза F4, у которого с момента трансплантации прошло 302 месяца. Данные графически представлены на рисунке 6. Выявить зависимость между более продвинутыми стадиями фиброза и временем, прошедшим между проведением ОТП и началом ПВТ, не удалось в связи с недостаточным числом пациентов в данных группах.
Анализ соотношения стадии фиброза, определяемого по шкале METAVIR, с интенсивностью цитолиза, не показал достоверной связи между данными параметрами (r=-0,51, p=0,45 для АЛТ, r=-0,34, p=0,23 для АСТ).
Также не было выявлено статистически значимой связи между степенью фиброза и повышением холестатических ферментов. Корреляция между стадией фиброза и активностью ГГТ составила r=0,12, p=0,38; между стадией фиброза и активностью ЩФ - r=0,09, p=0,65.
Остальные показатели функции печени находились в пределах референсных значений, в связи с чем изучение их связи со степенью морфологических изменений не проводилось ввиду отсутствия клинической значимости.
Интенсивность некровоспалительных процессов, протекающих в трансплантате в результате рецидива HCV, а также степени фиброза, оценивалась по полуколичественной шкале индекса гистологической активности (индекс Knodell). По данным оценки индекса гистологической активности среднее значение составило 6,1±2,5.
У пациентов, перенесших трансплантацию печени от 2 до 12 месяцев назад, среднее значение индекса гистологической активности составило 7,0±2,7, у реципиентов, имеющие более поздние посттрансплантационные сроки – 5,2±2,8, данное различие обладало статистической значимостью. (р=0,05).
У 37 % исследуемых (n=17) был выявлен гепатит с минимальной активностью процесса, у 54% (n=25) – слабовыраженный гепатит, у 9% (n=4) – умеренный гепатит. Соотношение биоптатов с различной степенью выраженности некровоспалительных изменений графически представлено на рисунке 7. Не было выявлено ни одного случая тяжелого возвратного гепатита.
Был проведен анализ связи гистологической активности гепатита и времени, прошедшего после трансплантации печени. Результаты исследования представлены в таблице 11.
Медианы сроков после трансплантации достоверно не различались у реципиентов с минимальной и низкой активностью рецидива HCV (р=0,17). Однако, медиана времени после трансплантации у пациентов с умеренно выраженным гепатитом была достоверно ниже (р=0,02 при сравнении с первой группой и р=0,03 при сравнении со второй группой). Полученный результат свидетельствует о большей интенсивности некровоспалительного процесса, протекающего в трансплантате, в ранние сроки после трансплантации печени.
Между гистологической активностью возвратного гепатита и интенсивностью цитолитического синдрома была выявлена прямая достоверная связь слабой силы (r=0,3, р=0,05 для АЛТ, r=0,25, р=0,04 для АСТ). Медианы показателей активности трансаминаз были достоверно ниже у реципиентов с низкими значениями индекса гистологической активности (рисунок 8).
Значение активности АЛТ у реципиентов с гепатитом минимальной активности составило 45,3 ед/л и было достоверно ниже по сравнению с показателями у пациентов со слабовыраженным гепатитом (р=0,03) и с гепатитом умеренной активности (р=0,02). В двух последних группах активность АЛТ составляла 82,8 ед/л и 85,5 ед/л соответственно, и достоверно не различалась (р=0,36).
Активность АСТ у пациентов с минимальными морфологическими изменениями трансплантата составила 35,2 ед/л, что было достоверно ниже по сравнению с реципиентами с более высокими уровнями индекса гистологической активности: р=0,01 по сравнению с пациентами с гепатитом низкой активности, у которых уровень АСТ составил 70,4 ед/л; р=0,00 по сравнению с реципиентами с умеренным гепатитом с медианой активности АСТ 108,5 ед/л. Более высокое значение уровня АСТ у реципиентов с гепатитом умеренной активности, по сравнению со слабовыраженными воспалительными изменениями, не обладало статистической значимостью (р=0,25).
Была изучена связь между интенсивностью некровоспалительных изменений трансплантата и повышением активности холестатических ферментов – ГГТ и ЩФ. Установлено наличие слабой положительной связи между индексом гистологической активности и активностью ГГТ (r=0,2, p=0,05). Выявленная прямая связь между интенсивностью некровоспалительного процесса и активностью ЩФ была недостоверна (р=0,24).
На рисунке 9 представлены медианы уровней холестатических ферментов у реципиентов с разной активностью возвратного гепатита.
Изучение динамики клинических и биохимических показателей во время курса противовирусной терапии по безинтерфероновой схеме и после его окончания
С целью определения клинической эффективности ПВТ был проведен сравнительный анализ лабораторных показателей функции печени и интенсивности цитолитического и холестатического синдромов у реципиентов с рецидивом HCV-инфекции до начала лечения, через 4, 8, 12, 16, 20, 24 недели от начала терапии, а также через 4 недели после завершения приема препаратов прямого противовирусного действия и рибавирина.
При анализе активности ферментов цитолитического синдрома было выявлено достоверное снижение активности АЛТ уже через 4 недели после начала курса противовирусной терапии по сравнению с исследованием до начала лечения. Медиана активности АЛТ через 4 недели после начала терапии составила 35,2 ед/л и была достоверно ниже, чем перед началом лечения (70,6 ед/л, р=0,00). Медиана активности АЛТ через 8 недель после начала терапии составила 30,7 ед/л, различия были статистически значимыми как при сравнении с исследованием до начала терапии (р = 0,00), а также и по сравнению со значением через 4 недели после начала курса (р=0,01). Результаты графически изображены на рисунке 11.
В последующие недели курса противовирусной терапии показатели активности АЛТ практически не изменялись. Активность АЛТ на 12 неделе терапии составила 30,4 [18,5; 36,7] ед/л, на 16 неделе терапии - 29,7 [12,6; 36,4] ед/л, на 20 неделе терапии - 29,2 [18,5; 36,7] ед/л, на 24 неделе - 27,8 [16,3; 35,3] ед/л, через 4 недели после завершение курса противовирусной терапии - 30,2 [23,4; 40,6]. Данные показатели попарно сравнивались, различия между ними оказались статистически незначимы (р 0,05). Разница между уровнем активности АЛТ до начала терапии и через 4 недели после ее окончания была достоверной (р=0,00). До начала терапии повышенную активность АЛТ имели 27 пациентов (73,0 %). Уже после 4 недель терапии данный показатель выходил за пределы референсных значений у 10 пациентов (27,0 %), на 8 неделе терапии отмечалась нормализация активности данного фермента у всех реципиентов, включенных в исследование.
Динамика активности АЛТ во время проведения противовирусной терапии представлена на рисунке 12.
При изучении динамики активности АСТ было отмечено статистически значимое снижение показателей с 4 по 8 неделю терапии.
Медиана активности АСТ до начала лечения составила 59,6 [33,4; 100,2] ед/л и была достоверно выше показателей на 4 неделе терапии (33,2 [26,4; 48,8] ед/л, р=0,00), на 8 неделе терапии (27,5 [24,1; 31,8] ед/л, р=0,00). Данные графически изображены на рисунке 13. Рисунок 13. Сравнительный анализ активности АСТ до начала противовирусной терапии; через 4 и через 8 недель от начала терапии
В последующие недели лечения и после него различия в показателях активности АСТ не были статистически значимыми и составили 28,1 [25,3; 33,1] ед/л на 12 неделе, 29,6 [25,4; 32,6] ед/л на 16 неделе, 28,9 [24,5; 34,8] ед/л на 20 неделе, 27,4 [23,4; 35,2] ед/л на 24 неделе курса ПВТ и 27,6 [20,9; 36,1] ед/л через 4 недели после ее окончания (р 0,05). Динамика значений активности АСТ во время лечения представлена на рисунке 14.
До начала ПВТ активность АСТ, выходящая за пределы референсных значений, была зарегистрирована у 27 реципиентов (73,0 %). После 4 недель противовирусной терапии данный показатель превышал пределы референсных значений у 16 пациентов (43,2 %), на 8 неделе терапии – у 3 реципиентов (8,1 %), на 12 неделе отмечалась нормализация активности данного фермента у всех пациентов, принимавших противовирусную терапию.
Далее представлен сравнительный анализ уровней активности ГГТ и ЩФ, отражающих интенсивность холестатического синдрома.
На рисунке 15 изображены результаты анализа активности ГГТ до начала приема паритапревира, ритонавира, омбитасвира, дасабувира и рибавирина, во время курса лечения (показатели оценивались каждые 4 недели) и через 4 недели после его окончания.
Активность ГГТ была 68,3 [31,5; 175,7] ед/л до начала лечения, и достоверно снижалась в течение первых 8 недель курса, составляя 45,4 [32,6; 82,4] ед/л через 4 недели и 35,1 [27,5; 78,7] ед/л через 8 недель после начала курса противовирусной терапии (р=0,01 и р=0,05, соответственно). В оставшееся время лечения показатели активности ГГТ были сходными и не имели достоверных различий (р 0,05): через 12 недель терапии – 34,2 [22,8; 70,4] ед/л, через 16 недель – 35,1 [23,5; 65,9] ед/л, через 20 недель – 33,6 [22,8; 67,5] ед/л, через 24 недели – 31,2 [22,2; 62,4] ед/л. Через 4 недели после окончания терапии активность ГГТ составила 32,9 [21,9; 51,8] ед/л, что было достоверно ниже показателя до начала терапии (р=0,00) и находилось в пределах референсных значений.
На рисунке 16 представлены результаты изучения динамики активности ЩФ у реципиентов, получавших курс противовирусной терапии.
До начала лечения медиана активности ЩФ составляла 167,5 [95,0; 275,6] ед/л, в результате приема противовирусной терапии отмечалось снижение активности данного фермента. Через 4 недели после начала курса активность ЩФ составила 92,7 [54,8; 189,6] ед/л, что было достоверно ниже исходного значения (р=0,02). В дальнейшем активность ЩФ сохранялась на таком же уровне: на 8 неделе терапии - 84,8 [43,5; 180,6] ед/л, на 12 неделе - 92,6 [42,6; 181,2] ед/л, на 16 неделе - 82,5 [41,1; 178,9] ед/л, на 20 неделе - 88,3 [42,8; 176,3] ед/л, на 24 неделе -85,4 [40,4; 175,7] ед/л. При попарном сравнении данных значений не было выявлено статистически значимых различий. Медиана активности ЩФ через 4 недели после окончания курса противовирусной терапии составила 80,9 [40,8; 175,2] ед/л, что было достоверно ниже показателей до начала лечения (р=0,01), но не достигло пределов референсных значений.
Следующий этап исследования включал изучение динамики других лабораторных показателей функции печени во время применения противовирусной терапии, включающей паритапревир, ритонавир, омбитасвир, дасабувир и рибавирин. К ним относились уровни общего билирубина, общего белка и альбумина, и протромбиновый индекс по Квику. Данные аналиты находились в пределах референсных значений до начала терапии, на протяжении курса и через 4 недели после его окончания. Результаты исследования представлены в таблице 14.
Анализ нежелательных явлений во время курса противовирусной терапии и разработка алгоритмов их коррекции
Все нежелательные явления, возникающие у реципиентов печени на фоне приема паритапревира, ритонавира, омбитасвира, дасабувира в сочетании или без рибавирина, были разделены на следующие группы в зависимости от тяжести.
Была разработана классификация нежелательных явлений, связанных с приемом ПВТ, в зависимости от их влияния на дальнейшую тактику лечения. Классификация включала нежелательные явления, приведшие к: а) смерти пациента; б) развитию необратимой дисфункции трансплантата печени и вызывающие необходимость ретрансплантации; в) коррекции ПВТ (редукция дозы/отмена рибавирина); г) прекращению приема всех противовирусных препаратов.
В ходе проведения курса ПВТ были зарегистрированы следующие нежелательные явления.
1. Гематологические нежелательные явления. Гематологические осложнения во время курса лечения были представлены развитием рибавирин-индуцированной гемолитической анемии у 11 реципиентов (29,7 %), тромбоцитопении у 2 реципиентов (5,4 %), лейкопении у 2 пациентов (5,4%), нейтропении у 1 пациента (2,7%).
Гемолитическая анемия развивалась на 4 – 16 неделе (чаще на 8 - 12 неделе) курса ПВТ. Анемия легкой степени (уровень гемоглобина от 110 до 90 г/л) была отмечена у 7 пациентов (18,9 %), средней степени (содержание гемоглобина 90 – 70 г/л) – у 4 пациентов (10,8 %). Не было выявлено случаев развития анемии тяжелой степени, минимальное значение уровня гемоглобина во время курса ПВТ составило 80 г/л.
В ходе исследования было установлено, что вероятность развития анемии коррелирует с исходно более низкими значениями гемоглобина до начала ПВТ (r=-0,33, p=0,05). Сравнительный анализ уровня гемоглобина у пациентов до начала лечения выявил, что пациенты, у которых не было отмечено рибавирин-индуцированной гемолитической анемии, изначально имели достоверно более высокий уровень гемоглобина (140,4±18,9 г/л против 125,3±23,2 г/л, р = 0,03). Данный результат графически представлен на рисунке 17. Анализ вероятности развития анемии в зависимости от времени, прошедшего после трансплантации печени, показал, что у пациентов с развившейся рибавирин-индуцированной гемолитической анемией после трансплантации прошло 8,0 [5,0; 12,0] месяцев по сравнению с реципиентами с нормальным уровнем гемоглобина во время курса ПВТ, у которых время после ОТП составило 12,0 [3,75; 35,25] месяцев, однако данное различие не было статистически значимым (р = 0,33).
Для коррекции проявлений рибавирин-индуцированной гемолитической анемии всем пациентам была выполнена коррекция дозы рибавирина: 3 пациента продолжили прием редуцированной дозы (меньше начальной суточной дозы на 200 мг), 8 пациентов прекратили прием рибавирина. 1 пациенту потребовалось введение препаратов рекомбинантного эритропоэтина альфа в течение 2 месяцев с положительным клиническим эффектом. Во время курса ПВТ не возникало необходимости в проведении гемотрансфузий.
Среди 37 пациентов, включенных в исследование, у 16 пациентов изначально имелась тромбоцитопения легкой степени, из них у 3 уровень тромбоцитов нормализовался после курса ПВТ. Во время противовирусного лечения развитие тромбоцитопении отмечалось у 2 пациентов, ранее имевших нормальный уровень тромбоцитов. Таким образом, изменение количества тромбоцитов имело разнонаправленную динамику, среднее содержание тромбоцитов до начала ПВТ составило 140,1±51,8 х109/л, после завершения – 147,3±56,2 х109/л, различие не имело статистической значимости (р = 0,26).
Данное нежелательное явление клинически не проявлялось и не требовало медикаментозной коррекции.
Лейкопения была зарегистрирована у 2 пациентов (5,4 %), у 1 из них – средней тяжести (количество лейкоцитов снизилось до 2,7х109/л) на 16 неделе ПВТ, у одного - тяжелой степени (количество лейкоцитов составило 0,9х109/л), за счет развития нейтропении (количество нейтрофилов снизилось до 0,5х109/л) на 12 неделе ПВТ, что клинически проявлялось общей слабостью, субфебрильной лихорадкой, афтозным стоматитом). Для коррекции нейтропении проводились инъекции рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующиго фактора человека с положительным эффектом.
Изучение содержания лейкоцитов до и после терапии не выявил достоверных различий между данными показателями (5,4х109/л до начала ПВТ, 5,2х109/л, р = 0,68).
Средние значения уровней гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов до лечения и после него представлены в таблице 16.
2. Кожные нежелательные явления.
Побочные эффекты со стороны кожных покровов в виде кожного зуда, сухости и аллергической сыпи были зарегистрированы у 6 пациентов (16,2 %) на 8 – 16 неделях ПВТ. Данные явления имели легкую степень, не требовали лечения или коррекции протокола ПВТ и купировались самостоятельно.
3. Проявления со стороны органов желудочно-кишечного тракта
Жалобы со стороны органов желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, диареи отмечались у 3 пациентов (8,1%) на 8 – 12 неделе терапии, имели легкую степень и не требовали медикаментозного лечения.
У 10 пациентов (27 %) на 8 – 20 неделе терапии отмечалась транзиторная гипербилирубинемия. Максимальный уровень билирубина составил 90,0 мкмоль/л у 1 пациента на 16 неделе ПВТ, что клинически проявлялось появлением субиктеричности кожных покровов и видимых слизистых. У остальных пациентов с развившейся гипербилирубинемией уровень билирубина находился в пределах от 23 до 60 мкмоль/л. К 24 неделе терапии уровень общего билирубина снизился до пределов референсных значений.
4. Астеновегетативный синдром
Жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности и толерантности к физической нагрузке предъявляли 16 пациентов, что составило 43,2 % от общего количества испытуемых. Данные нежелательные явления отмечались с 4 по 24 неделю терапии, были легкими и не требовали медицинского вмешательства.
5. Психоневрологические симптомы
Психоневрологические изменения легкой степени тяжести на фоне курса ПВТ, такие как раздражительность, тревога, снижение психоэмоционального фона, нарушение сна встречались у 5 реципиентов, что составило 13,5%. Не было зарегистрировано тяжелых психоневрологических нежелательных явлений, требующих медикаментозного лечения.
6. Отторжение трансплантата
На 12 неделе курса противовирусного лечения у одного пациента (2,7 %) по данным внеплановой пункционной биопсии трансплантата, выполненной в связи с повышением активности трансаминаз (АЛТ до 520 ед/л, АСТ до 450 ед/л), было диагностировано острое клеточное отторжение трансплантированной печени легкой степени (RAI 5 баллов). ПВТ была продолжена в полном объеме. Для лечения острого клеточного отторжения трансплантата пациенту была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в высоких дозах (1000 мг №3) с положительным клиническим эффектом. В дальнейшем функция трансплантата оставалась стабильной.
В ходе лечения не было зарегистрировано ни одного случая развития необратимой дисфункции трансплантата печени, требовавшей выполнения ретрансплантации. Летальность, ассоциированная с приемом паритапревира, ритонавира, омбитасвира и дасабувира в сочетании или без рибавирина у реципиентов с рецидивом HCV-инфекции 1 генотипа отсутствовала.
Количество пациентов с нежелательными явлениями разной степени тяжести, связанных с курсом ПВТ, представлено в таблице 17.
Общее количество пациентов, имевших от 1 до 5 нежелательных явлений, составило 56,7% (21 пациент) от всех реципиентов, прошедших курс ПВТ. У остальных 43,2 % (16 пациентов) не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.