Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы: эволюция хирургических методик и протоколов иммуносупрессивной терапии (обзор литературы) 14
Глава 2. Материал и методы исследования 44
2.1 Критерии пригодности донорских органов для трансплантации 44
2.1.1 Предварительная оценка потенциального донора 44
2.1.2 Интраоперационная оценка поджелудочной железы донора 47
2.1.3 Хирургическая техника изъятия донорских органов 49
2.2 Технические аспекты оперативного вмешательства. Хирургические методики трансплантации поджелудочной железы 52
2.2.1 Хирургическая методика трансплантации почки при СТПиПЖ 52
2.2.2 Предоперационная обработка трансплантата поджелудочной железы 54
2.2.3 Хирургическая методика трансплантации поджелудочной железы с портальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием 57
2.2.4 Хирургическая методика трансплантации поджелудочной железы с кавальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием 60
2.2.5 Хирургическая методика трансплантации поджелудочной железы с кавальным венозным оттоком и дуоденальным дренированием 63
2.3 Общая и сравнительная характеристика доноров органов и донорских органов в исследуемых группах 66
2.4 Общая и сравнительная характеристика реципиентов в исследуемых группах 68
2.5 Иммунологическая совместимость доноров и реципиентов 70
2.6 Методы обследования 72
2.7 Критерии оценки функции пересаженных органов 85
2.8 Критерии оценки хирургических осложнений 86
2.9 Конечные точки исследования 86
2.10 Методы статистической обработки 87
Глава 3. Сравнительная и общая характеристика функции пересаженных органов 88
3.1 Сравнительная и общая характеристика функции трансплантата почки 88
3.2 Сравнительная и общая характеристика функции трансплантата поджелудочной железы 92
Глава 4. Хирургические осложнения после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы 100
4.1 Хирургические осложнения у реципиентов с портальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием 100
4.2 Хирургические осложнения у реципиентов с кавальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием 104
4.3 Хирургические осложнения у реципиентов с кавальным венозным оттоком и дуоденальным дренированием 106
4.4 Сравнительная характеристика хирургических осложнений при использовании различных хирургических методик СТПиПЖ 122
Глава 5. Иммуносупрессивная терапия и иммунологические осложнения 129
5.1 Иммунологические осложнения у реципиентов с портальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием 129
5.2 Иммунологические осложнения у реципиентов с кавальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием 130
5.3 Иммунологические осложнения у реципиентов с кавальным венозным оттоком и дуоденальным дренированием 132
5.4 Сравнительная характеристика иммунологических осложнений в исследуемых группах 139
Глава 6. Выживаемость реципиентов и трансплантатов 142
6.1 Выживаемость реципиентов и трансплантатов при портальном венозном оттоке и тонкокишечном дренировании 142
6.2 Выживаемость реципиентов и трансплантатов при кавальном венозном оттоке и тонкокишечном дренировании 143
6.3 Выживаемость реципиентов и трансплантатов при кавальном венозном оттоке и дуоденальном дренировании 145
6.4 Летальные исходы и утрата трансплантатов 148
6.5 Общая выживаемость реципиентов и трансплантатов после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы 151
Заключение 155
Выводы 174
Практические рекомендации 176
Список сокращений 178
- Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы: эволюция хирургических методик и протоколов иммуносупрессивной терапии (обзор литературы)
- Хирургическая методика трансплантации поджелудочной железы с кавальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием
- Хирургические осложнения у реципиентов с кавальным венозным оттоком и дуоденальным дренированием
- Общая выживаемость реципиентов и трансплантатов после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы
Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы: эволюция хирургических методик и протоколов иммуносупрессивной терапии (обзор литературы)
Лечение сахарного диабета на сегодняшний день является очень актуальной проблемой [4, 5, 23]. Тяжелые осложнения этого заболевания (нефро -, ретино – и нейропатия, поражение периферических сосудов) быстро приводят к инвалидизации пациентов и являются основной причиной высокой смертности у больных сахарным диабетом [12, 18, 51, 73]. Слепота среди больных сахарным диабетом встречается в 10 раз чаще [55, 86, 112], а гангрена, приводящая к необходимости ампутации конечностей, – в 20 раз чаще, чем среди населения в целом [18, 20, 44, 204]. Ведущей причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом в настоящее время является диабетическая нефропатия [43, 164]. У больных инсулинзависимым диабетом частота развития диабетической нефропатии колеблется от 40 до 50% [77, 98] и от 15 до 30% у больных инсулиннезависимым диабетом [5, 55, 99, 188].
В 70-х гг. XX в. исследователи полагали, что в здоровых почках, трансплантированных пациентам с сахарным диабетом, может развиваться диабетическая нефропатия [13, 153, 169]. Было показано, что если у реципиентов почки и поджелудочной железы не наблюдалось отторжения трансплантатов, то не отмечалось и развития диабетической нефропатии в трансплантированной почке [182]. Позже R. Ollinger с коллегами сделал вывод о том, что успешная трансплантация поджелудочной железы способствует инволюции или стабилизации вторичных диабетических изменений в ранее трансплантированной почке [186, 205]. Эти данные были подтверждены продолжительными исследованиями, проведенными в 1990-х годах: P. Fioretto et al. показали, что изменения, характерные для диабетической нефропатии, у реципиентов изолированной поджелудочной железы могут инволюционировать и в собственных почках [78, 164, 230]. При обследовании реципиентов, которым была проведена сочетанная аллогенная трансплантация почки и поджелудочной железы, P.J. Dyck и W.R. Kennedy с соавторами показали регресс проявлений нейропатии [71, 139, 173] и, напротив, их неуклонное прогрессирование у пациентов, которым трансплантация не проводилась или у которых пересадка оказалась неудачной [138, 172]. Эти же авторы продемонстрировали повышение уровня выживаемости пациентов с нейропатией после трансплантации поджелудочной железы [138, 234].
Q. Wang с соавторами отметил, что у больных с диабетической ретинопатией изменения в сетчатке через 3 года после успешной трансплантации выявлялись всего в 30% наблюдений [256]. А R. Giannarelli отмечал стабилизацию состояния сетчатки в отличие от пациентов, у которых трансплантация была неудачной и наблюдалось дальнейшее прогрессирование ретинопатии [88]. Ни у одного из пациентов, исходно не страдавших ретинопатией, ее развития в период функционирования трансплантата поджелудочной железы (ТПЖ) отмечено не было.
Длительное время объектом разногласий являлся вопрос о патогенезе заболевания, решению которого способствовало наблюдение за реципиентами ТПЖ. К началу 80-х гг. XX в. не было устойчивого мнения о том, что именно приводит к деструкции островковых клеток поджелудочной железы у больных, страдающих сахарным диабетом [191]. Определить аутоиммунные нарушения, как основную причину этого процесса, удалось в 80-х гг. сотрудникам университета Миннесоты при наблюдении за реципиентами ТПЖ, которым был пересажен сегмент поджелудочной железы от здоровых гомозиготных близнецов [230]. Первым 3-м реципиентам в этой серии наблюдений профилактическая иммуносупрессивная терапия не проводилась, и во всех 3-х случаях через несколько месяцев после трансплантации развилось аутоиммунное воспаление островковых клеток, но не отторжение, что было подтверждено при морфологическом исследовании. Напротив, у реципиентов сегмента поджелудочной железы от идентичных близнецов, получавших иммуносупрессивную терапию, признаков возобновления заболевания отмечено не было. E. Laughlin с соавторами полагают, что аутоиммунные реакции, вызывающие деструкцию островковых клеток, могут быть надежно подавлены с помощью иммуносупрессивной терапии, назначаемой для профилактики отторжения трансплантата [150, 245].
Таким образом, именно результаты наблюдения за реципиентами ТПЖ послужили доказательством того, что сахарный диабет I типа – это аутоиммунное заболевание, а диабетические осложнения, развивающиеся в различных органах, являются вторичными по отношению к метаболическим нарушениям [12, 114].
В последние годы проводились многочисленные исследования, направленные на поиск возможности замещения утраченной функции островков поджелудочной железы, восстановления функции инсулярного аппарата и нормализации углеводного обмена [111, 144]. При этом классическая инсулинотерапия связана с трудностями индивидуального подбора вида и дозы препарата, развитием инсулинорезистентности, появлением аллергических реакций и жировой дистрофии [248, 249]. Согласно данным мультицентровых исследований, применение экзогенного инсулина в лечение сахарного диабета I типа, а также тщательный контроль суточной гликемии у большинства пациентов позволяет избежать острых метаболических нарушений, не предотвращая развития вторичных осложнений [163].
В последние годы предпринимаются попытки разработки новых методов лечения диабета, направленные на компенсацию нарушений углеводного и липидного обменов с помощью применения новых технологий, обеспечивающих достижение обратной связи. Выполнено большое количество исследований по возможности замещения утраченной функции островковых клеток поджелудочной железы, восстановления функции ее инсулярного аппарата, нормализации регуляции обмена углеводов. В настоящее время при неэффективности инсулинотерапии, трудноконтролируемой гликемии, а также развитии диабетических осложнений, и прежде всего – диабетической нефропатии, в качестве метода выбора рассматривается трансплантация поджелудочной железы [11]. В настоящее время большинство специалистов считают, что сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) является методом выбора для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа и диабетической нефропатией в стадии терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) [1, 27, 38, 178]. По данным International Pancreas Transplant Registry, из более чем 23000 выполненных в мире пересадок ТПЖ, 75% были проведены в США, 23% - в странах Европы [97, 101].
Согласно данным Scientific Registry of Transplant Recipients, смертность пациентов после СТПиПЖ в течение 1 года после операции снизилась с 5 – 6% (в начале XXI века) до показателя менее 3% (в последние 5 лет). Трехлетняя выживаемость реципиентов увеличилась с 90,9% в 1999-2003 гг. до 94,3% в 2009-2013 гг. А частота ранней дисфункции ТПЖ, напротив, снизилась с 12% в 2006-2007 гг. до 6,5% в 2014-2015 гг. Также после СТПиПЖ отмечается положительная динамика однолетней выживаемости ТПЖ, увеличившейся с 88,3% в 2005-2009 гг. до 91,3% в 2010-2014 гг. [100, 133, 229].
У пациентов с диабетической нефропатией в терминальной стадии ХПН могут быть использованы следующие варианты трансплантации: изолированная пересадка почки от живого донора, изолированная пересадка почки от посмертного донора, сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы, а также пересадка ТПЖ после предшествующей изолированной трансплантации почки от живого или посмертного донора [3, 33, 165, 194].
СТПиПЖ является в настоящее время наиболее радикальным методом, лечения терминальной почечной недостаточности при сахарном диабете I типа [19, 117, 261]. В большом количестве исследований показано, что улучшение функциональной активности почек в большей степени выражено после сочетанной пересадки по сравнению с трансплантацией только почки [79, 107,153, 178, 189, 206, 259]. Имеются сообщения о снижении летальности после сочетанной пересадки ПЖ и почки по сравнению с больными, находящимися на диализе в листе ожидания трансплантации почки от посмертного донора [67, 246]. В работе D.S. Bruce et al. были оценены долгосрочные преимущества применения метода сочетанной пересадки почки и поджелудочной железы у реципиентов с функционирующими трансплантатами через год после операции [45]. Авторы делают вывод об отличном долгосрочном прогнозе у пациентов с функционирующим трансплантатом через год после сочетанной трансплантации поджелудочной железы – почки.
Наиболее распространенным показанием к трансплантации поджелудочной железы у больных сахарным диабетом I типа является развитие почечной недостаточности [27, 32, 125, 157]. В этих случаях проводится сочетанная пересадка почки и ТПЖ. В ряде случаев выполняется изолированная пересадка, однако считается, что результаты такой трансплантации хуже, чем при сочетанном варианте [213]. Несмотря на то, что как сочетанная, так и изолированная трансплантация поджелудочной железы выполняется в первую очередь пациентам с диабетом I типа, в США в 7% случаев СТПиПЖ проводится пациентам с сахарным диабетом типа II [96].
Эволюция хирургической техники трансплантации поджелудочной железы тесно связана с историей трансплантации других органов, развитием клинической и экспериментальной трансплантологии и совершенствованием методов лечения сахарного диабета. С 20-х до середины 60-х гг. XX в. были разработаны экспериментальные подходы к пересадке и приживлению аллогенной поджелудочной железы, нашедшие в дальнейшем клиническое применение. Первые попытки лечения диабета у человека путем пересадки поджелудочной железы или ее фрагментов относятся ко 2 половине XX в. столетия. Первая успешная СТПиПЖ человеку была выполнена W. Kelly и R. Lillihei 16 декабря 1966 г. в Университете Миннесоты [120, 148]. Больной с терминальной диабетической нефропатией была выполнена сочетанная аллогенная трансплантация почки и сегмента поджелудочной железы. Сегмент ТПЖ включал в себя тело и хвост железы, головка органа была резецирована, а Вирсунгов проток – лигирован.
Хирургическая методика трансплантации поджелудочной железы с кавальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием
После пересадки почки, дренирования ложа ПАТ и ушивания париетальной брюшины в левой подвздошной области, петли тонкой кишки отводили кверху, освобождая нижний этаж брюшной полости. Рассекали париетальную брюшину в проекции подвздошных сосудов справа. Максимально широко выделяли общие подвздошные артерию и вену. Подготовленный ТПЖ заворачивали в марлевые салфетки с ледяной крошкой и помещали в нижний этаж брюшной полости, ориентируя головку железы в краниальном направлении, а хвост трансплантата – по направлению к малому тазу. После пережатия подвздошных сосудов, непрерывным швом полипропиленовой нитью 6/0 формировали венозный анастомоз между воротной веной трансплантата и правой общей подвздошной веной реципиента по типу «конец-в-бок». Артериальный анастомоз между Y-образным сосудистым аллопротезом ТПЖ и правой общей подвздошной артерией реципиента накладывали непрерывным швом полипропиленовой нитью 5/0, также по типу «конец-в-бок» (рисунок 12).
После проверки сосудистых анастомозов на герметичность, восстанавливали кровоснабжение трансплантата поджелудочной железы. Затем приступали к отведению экзокринного секрета трансплантата в просвет тощей кишки реципиента (тонкокишечное дренирование). Для этого к культе 12-перстной кишки ТПЖ подводили свободную петлю тощей кишки реципиента и, на расстоянии 80 см от дуодено-еюнального перехода, накладывали дуоденоеюноанастомоз по типу «бок-в-бок». Межкишечный дуоденоеюнальный анастомоз длиной 4-6 см формировали по общепринятой методике, вручную, двухрядным швом (рисунок 13).
После окончательного гемостаза и расположения трансплантата поджелудочной железы в брюшной полости в оптимальном положении, ложе ТПЖ дренировали силиконовыми дренажными трубками, а трансплантат окутывали прядью большого сальника. В завершение операции, через отдельный прокол брюшной стенки, дренировали полость малого таза и строго послойно наглухо ушивали лапаротомную рану.
Оперативные вмешательства по данной хирургической методике были выполнены также у 9 реципиентов, которые составили II исследуемую группу. В этой группе реципиентам была выполнена внутрибрюшинная трансплантация поджелудочной железы с кавальным венозным оттоком и тонкокишечным дренированием панкреатического сока. Это была вторая серия сочетанных трансплантаций почки и поджелудочной железы в нашей клинической практике. В дальнейшем изложении эти пациенты обозначены как реципиенты (группа) с кавальным (системным) венозным оттоком и тонкокишечным дренированием (исследуемая группа II).
Хирургические осложнения у реципиентов с кавальным венозным оттоком и дуоденальным дренированием
Хирургические осложнения категории I у реципиентов этой исследуемой группы наблюдали в 10 случаях (31,2%).
У 1 больной (3,1%) развился частичный неокклюзионный пристеночный тромбоз дистального отдела селезеночной вены ТПЖ. Тромбоз не имел клинических проявлений и был выявлен при ультразвуковой допплерографии ТПЖ на 18 послеоперационные сутки. Данное осложнение не потребовало дополнительной медикаментозной терапии и хирургического вмешательства, посттрансплантационный период в дальнейшем протекал гладко. Больная была выписана через месяц после сочетанной трансплантации.
В 1 наблюдении (3,1%) у реципиента на 2 сутки послеоперационного периода при УЗИ ТПЖ была выявлена организовавшаяся гематома размером 4,0 х 1,7 см, с анэхогенным содержимым, расположенная кпереди от трансплантата с отрогом к его задней поверхности. Клинических проявлений осложнения не было. Учитывая организованный характер содержимого гематомы, отсутствие инструментальных и лабораторных признаков инфицирования, от активной хирургической тактики в отношении образования было решено воздержаться. Медикаментозного лечения этого осложнения так же не проводили.
Тромбоз верхней брыжеечной артерии ТПЖ являлся еще одним осложнением, не требовавшим хирургического и медикаментозного лечения. В исследуемой группе это осложнение диагностировали у 8 больных (25%). В 7 наблюдениях тромбоз ВБА развился в течение первого месяца после трансплантации, и лишь в одном случае выявлен через 3 месяца после оперативного вмешательства. Клинических проявлений тромбоза ВБА ни в одном наблюдении не было. Во всех случаях данное осложнение было обнаружено при плановом ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, и в дальнейшем подтверждено при проведении компьютерной томографии с внутривенным контрастным усилением (рисунок 32 А и Б).
Прекращение кровотока по ВБА и нижней панкреатодуоденальной артерии ни в одном наблюдении не сопровождалось ухудшением внутриорганного кровообращения, и не привело к развитию панкреонекроза. По данным УЗИ и КТ адекватное кровоснабжение головки и тела ТПЖ у этих больных осуществлялось за счет выраженного коллатерального кровотока из бассейна селезеночной артерии (рисунок 33). Это свидетельствует о достаточном кровоснабжении панкреатодуоденального комплекса по селезеночной артерии.
Ни в одном наблюдении развитие тромбоза ВБА ТПЖ не привело к увеличению продолжительности госпитализации, у всех пациентов наблюдали гладкое течение послеоперационного периода. Это осложнение также было отнесено к категории I, так как не требовало дополнительного медикаментозного и хирургического лечения.
Хирургические осложнения категории II в данной группе отмечены у 6 реципиентов, что составило 18,7%. У 2 больных (6,2%) после операции наблюдали нарушение моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, у 4 реципиентов (12,5%) – признаки очагового панкреонекроза.
Так, у одного реципиента на 3 сутки после операции было отмечено развитие выраженного гастростаза и пареза кишечника. Клиническая картина включала нелокализованные боли в животе, ощущение вздутия в эпигастральной области, тошноту, рвоту. Дифференциальная диагностика с тонкокишечной непроходимостью заключалась в проведении обзорной рентгенографии живота в положении пациента стоя и в латеропозиции, при которой были выявлены признаки гастростаза. Объективных данных за наличие тонкокишечной непроходимости выявлено не было (рисунок 34 А и Б).
С разгрузочной целью был установлен назогастральный зонд. На 7 сутки после трансплантации отмечено восстановление моторной и эвакуаторной функции желудка. Впоследствии наблюдали гладкое течение послеоперационного периода. Больной был выписан на 41 сутки после операции в удовлетворительном состоянии.
В другом случае, на 1 сутки после СТПиПЖ наблюдали развитие крупноочагового панкреонекроза хвоста ТПЖ (рисунок 35 А и Б) с последующим длительным отхождением секвестров из ложа трансплантата по дренажной трубке.
Панкреонекроз был обнаружен при контрольном ультразвуковом исследовании, и в дальнейшем подтвержден при проведении компьютерной томографии с внутривенным контрастным усилением. Учитывая забрюшинную локализацию и отграниченный характер патологического процесса, была выбрана тактика аспирационно-промывного лечения с антисекреторной, антиферментной и профилактической антибактериальной терапией. После уменьшения количества отделяемого дренажные трубки были заменены на дренажи меньшего диаметра, которые были удалены из забрюшинного пространства после прекращения отхождения секвестров. На 67 сутки после трансплантации пациент был выписан в удовлетворительном состоянии.
Все хирургические осложнения III категории в исследуемой группе относились к подгруппе IIIa. Они отмечены в 15 наблюдениях, что составило 46,9%. К осложнениям III категории относились жидкостные парапанкреатические скопления – у 9 больных (28,1%), кровотечения из области междуоденального анастомоза – у 3 реципиентов (9,4%), частичная несостоятельность междуоденального анастомоза – в 2 наблюдениях (6,2%). Эти осложнения развились в течение первой недели после трансплантации.
Стеноз селезеночной артерии ТПЖ на 57 сутки после операции был еще одним осложнением этой категории. Стеноз артерии не имел клинической картины и не был выявлен при проведении многократных ультразвуковых исследований. Критический артериальный стеноз оказался диагностической находкой при плановой компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастным усилением (рисунок 36 А и Б).
Общая выживаемость реципиентов и трансплантатов после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы
За исключением детально описанных ранее летальных исходов, все выжившие реципиенты продолжают находиться под динамическим наблюдением в нашем трансплантационном центре. Минимальный срок наблюдения за реципиентами составляет 3 года, а максимальный превышает 10 лет. Поэтому, в исследовании отражена не расчетная, актуариальная выживаемость, а истинные показатели.
Характеристика выживших реципиентов и пересаженных органов в исследуемых группах приведена в таблице 10.
Выживших пациентов с единственным функционирующим ТПЖ в проведенном исследовании не было (рисунок 55).
Пациент, выживший после СТПиПЖ без обоих функционирующих трансплантатов (почки и ПЖ), продолжающий получать диализную ЗПТ и инсулинотерапию, в проведенном исследовании отмечен в 1 случае (2%, группа III). Пациентов, выживших с единственным функционирующим почечным трансплантатом, в проведенном исследовании оказалось 2 человека (4%, по 1 случаю в группах I и III). Выживших пациентов с обоими полноценно функционирующими трансплантатами, не нуждающихся в проведении ЗПТ и инсулинотерапии, наблюдали в группе I – 7 человек; в группе II – 9 человек; в группе III – 27 человек. Общая выживаемость реципиентов с обоими функционирующими органами, характеризующая максимальную эффективность СТПиПЖ, составила 86% (n=43).
Выживаемость реципиентов после проведенной СТПиПЖ в исследуемых группах составила: в группе I – 88,9% (n=8); в группе II – 100% (n=9); в группе III – 90,6% (n=29). Статистически достоверных различий в выживаемости реципиентов в исследуемых группах не отмечено (рисунок 56).
На рисунке 57 представлена истинная выживаемость почечного трансплантата, трансплантата поджелудочной железы и реципиентов после СТПиПЖ.
Цензурированная по смерти выживаемость ТПЖ в проведенном исследовании составила 93,5%. Общая выживаемость трансплантата поджелудочной железы после СТПиПЖ составила 86% (n=43).
Цензурированная по смерти выживаемость ПАТ в проведенном исследовании составила 97,8%. Общая выживаемость почечного трансплантата после СТПиПЖ составила 90% (n=45).
Общая выживаемость реципиентов после СТПиПЖ в проведенном исследовании составила 92% (n=46).