Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ретрансплантация сердца (обзор литературы) 10
1.1 Клинические результаты ретрансплантации сердца по данным Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT) 10
1.2 Показания к ретрансплантации сердца 15
1.2.1 Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца 15
1.2.2 Первичная недостаточность функции трансплантата 21
1.3 Результаты, факторы риска и выживаемость после ретрансплантации сердца 26
1.4 Иммуносупрессивная терапия и отторжение 49
1.5 Альтернативы ретрансплантации 51
1.6 Заключение 54
Глава 2. Материалы и методы исследования 57
2.1 Характеристика больных, включенных в исследование 57
2.2 Методы обследования больных до и после трансплантации и ретрансплантации сердца 62
2.3 Хирургическая техника изъятия донорского сердца 65
2.4 Хирургическая техника трансплантации сердца 66
2.4.1 Трансплантация сердца по биатриальной методике 66
2.4.2 Трансплантация сердца по бикавальной методике 67
2.5 Особенности хирургической техники ретрансплантации сердца 68
2.6 Иммуносупрессивная терапия 68
2.7 Статистическая обработка результатов исследования 69
Глава 3. Периоперационные факторы, влияющие на результаты ретрансплантации сердца 70
3.1 Сравнительная оценка непосредственных результатов трансплантации и ретрансплантации сердца 71
3.2 Сравнительный анализ выживаемости после трансплантации и ретрансплантации сердца 83
3.3 Предикторы прогноза выживаемости после ретрансплантации сердца 91
3.4 Клинические наблюдения 101
Глава 4. Обсуждение 118
Заключение 122
- Клинические результаты ретрансплантации сердца по данным Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT)
- Альтернативы ретрансплантации
- Сравнительная оценка непосредственных результатов трансплантации и ретрансплантации сердца
- Клинические наблюдения
Клинические результаты ретрансплантации сердца по данным Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT)
В настоящее время в мировой практике трансплантация сердца прочно удерживает лидирующее место, и по праву, является «золотым стандартом» лечения терминальной стадии застойной сердечной недостаточности [3, 4, 5, 10]. Согласно данным Регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT), аккумулирующего информацию от 416 центров, выполняющих трансплантацию сердца, с 1967 года по 30 июня 2014 года в мире было выполнено 120992 трансплантации сердца (включая 108151 трансплантацию сердца у взрослых реципиентов) [11]. Безусловно, при выполнении такого значительного количества операций популяция пациентов с трансплантированным сердцем непрерывно увеличивается [12, 13], что ведет к увеличению числа пациентов с недостаточностью функции сердечного трансплантата. Указанное обстоятельство в мировых масштабах стало столь серьезной проблемой, что ретрансплантация сердца, ее исходы, сравнение с первичными трансплантациями и поиск предикторов риска явились фокусной темой ежегодного 31-го симпозиума ISHLT, проходившего в 2014 г. [14, 15].
Первый опыт успешной ретрансплантации сердца был описан в 1977 году [7]. В настоящее время в медицинской литературе появились сообщения о пациентах, успешно перенесших 3-4 трансплантации сердца [16, 17, 18, 19]. В течение двух последних десятилетий был накоплен значительный опыт в пред-, интра- и постоперационном ведении пациентов с трансплантированным сердцем [12]. Так же были опубликованы результаты целого ряда исследований, направленных на изучение непосредственных и отдаленных результатов ретрансплантации сердца. Часть исследований демонстрируют обнадеживающие непосредственные результаты [20, 21, 22, 23]. К сожалению, отдаленные результаты ретрансплантации сердца остаются неоднозначными [6, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34]. Прежде всего, рассмотрения заслуживают крупные мультицентровые исследования, включающие максимальное число пациентов. В частности, ретрансплантация стала центральной темой тридцать первого официального отчета ISHLT [14, 15]. Частота ретрансплантации сердца у взрослых пациентов колеблется в пределах 2-4% с 1982 года, что соответствует частоте ретрансплантации легкого [15]. С 2006 года по июнь 2013 года 820 пациентам (из 26294 пациентов с трансплантированным сердцем) была выполнена ретрансплантация. Вероятность ретрансплантации сердца увеличивалась пропорционально времени, прошедшему с момента предыдущей трансплантации, и была наиболее высока через 10 лет после первой трансплантации (рисунок 1).
По данным ISHLT (2014 г.) наиболее часто ретрансплантация проводилась пациентам в возрасте 18-39 лет по сравнению с другими возрастными группами (рисунок 2). Рисунок 2. Частота выполнения ретрансплантации сердца в различных возрастных группах [14]
Чаще всего причиной выполнения ретрансплантации сердца были болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) и кардиомиопатии. Первичная недостаточность функции сердечного трансплантата и отторжение обуславливают около 25% ретрансплантаций сердца в Европе и Северной Америке и лишь 6% ретрансплантаций в других странах (рисунок 3).
Показания к ретрансплантации в зависимости от региона выполнения ретрансплантации (2006-июнь 2013 г.) [14] Первичная недостаточность функции трансплантата – наиболее частое показание к ретрансплантации в первый месяц после трансплантации сердца, в то время как БКАПС является главным показанием к ретрансплантации в более отдаленный период времени.
В таблице 1 представлены основные характеристики доноров и реципиентов, нуждающихся в первичной трансплантации и ретрансплантации сердца.
На основании исследования данной когорты пациентов можно отметить, что реципиенты, нуждающиеся в ретрансплантации, обычно моложе, имеют более высокие уровни креатинина, чаще ожидают трансплантацию в условиях клиники, более часто нуждаются в диализе, инотропной поддержке, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Однако, использование устройств вспомогательного кровообращения в качестве «моста» к ретрансплантации далеко не всегда ассоциируется с положительным результатом [34, 35, 36, 37, 38, 39, 40].
Альтернативы ретрансплантации
Альтернативные варианты лечения сердечной недостаточности аллотрансплантата ограничены. Были предложены различные подходы, направленные на сохранение функции трансплантата, включая агрессивную иммуносупрессивную терапию, плазмаферез, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, лазерную миокардиальную реваскуляризацию, коронарное шунтирование, вмешательства на клапанах, а также использование систем кратковременной и длительной механической циркуляторной поддержки [102, 112, 113, 114, 115]. Существует несколько многообещающих экспериментальных стратегий, включая регенерацию миокарда и васкулогенез, которые могут обеспечить новые минимально инвазивные средства спасения трансплантата [116, 117, 118, 119]. Однако на сегодняшний день эти методы лечения остаются экспериментальными и выходят за рамки текущего клинического охвата.
Поскольку наиболее распространенной причиной ретрансплантации является БКАПС, клиницист часто сталкивается с решением вопроса о том, когда пациент с БКАПС должен рассматриваться в качестве кандидата для ретрансплантации. Тяжесть БКАПС важна, так как у пациентов с тяжелой БКАПС 1-годичная выживаемость составляет всего 54%, тогда как у пациентов с умеренно выраженной БКАПС 1-годичная выживаемость превышает 85%, что, по-видимому, не оправдывает выполнение ретрансплантации [65].
Реваскуляризация путем чрескожного коронарного вмешательства (ангиопластика и/или стентирование) может выполняться у пациентов с локальными поражениями коронарного русла, однако результаты реваскуляризации также являются субоптимальными.
Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) широко используются во всем мире в качестве паллиативной процедуры для лечения БКАПС [63]. Отмечается, что частота рестеноза БКАПС-повреждений после ангиопластики или ЧКВ выше в долгосрочной перспективе [113, 120, 121]. С появлением стентов с лекарственным покрытием показатели частоты рестенозов снизились [120, 122]. Некоторые авторы сообщают, что использование стентов с лекарственным покрытием у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, уменьшило рестеноз стента до уровня, сопоставимого с общей популяцией больных ИБС [123, 124]. Было отмечено, что частота рестенозов была ниже у пациентов, получавших клопидогрель, статиновую терапию и более высокие дозы иммуносупрессии [58, 63]. Использование сиролимус-элюирующих стентов обеспечивает надежду на то, что васкулопатия может уменьшиться, однако это предположение нуждается в дальнейших доказательствах.
Роль аортокоронарного шунтирования в лечении БКАПС ограничена отсутствием подходящего для реваскуляризации дистального русла, повторным характером вмешательства и чрезвычайно высокой перипроцедурной смертностью, что практически свело его роль к нулю для лечения БКАПС [67].
Среди факторов, которые изменили естественную историю БКАПС, следует отметить рутинное использование статинов, преимущественное использование производных микофеноловой кислоты в качестве выбранного антипролиферативного агента и включение ингибиторов пролиферативного сигнала в протоколы лечения пациентов с БКАПС [58, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131]. Однако возможность позитивного эффекта сиролимуса на течение БКАПС должна быть сбалансирована с его потенциалом увеличения почечной дисфункции, когда сиролимус используется в сочетании с полной дозой ингибиторов кальциневрина. Необходимо определить роль кардиостимуляторов и имплантируемых дефибрилляторов у пациентов с БКАПС. Иммуносупрессивные схемы с использованием микофенолата versus азатиоприна [129] или использование mOR ингибиторов сиролимуса [130] или эверолимуса [128] по сравнению с азатиоприном замедляют наступление и прогрессирование васкулопатии аллотрансплантата. Статиновая терапия (специфически правастатин и симвастатин) со времени трансплантации также уменьшает проявления васкулопатии аллотрансплантата [125, 126]. Таким образом, изменения режима иммуносупрессии с момента трансплантации могут снизить будущую потребность в ретрансплантации, обусловленной БКАПС.
С учетом возрастающего потенциала иммуносупрессивной терапии и совершенствования технологий ЧКВ, определение того момента, когда дальнейшие попытки реваскуляризации следует прекратить и подумать о показаниях к РеТС требует дальнейшего изучения. Однако единственной радикальной и жизнеспособной стратегией для лечения недостаточности сердечного трансплантата на конечной стадии является ретрансплантация сердца, и число таких пациентов при этом ежегодно возрастает [12, 50, 90].
Сравнительная оценка непосредственных результатов трансплантации и ретрансплантации сердца
Анализ демографических характеристик показал, что распределение реципиентов по возрасту в обеих группах одинаково: 16 до 66 (45,1 ± 15,5) лет в группе РеТС перед первой операцией и 45,9 ± 13,4 от 17 до 67 лет в контрольной группе. При сравнительном анализе реципиентов основной и контрольной групп в отношении предтрансплантационного статуса UNOS были выявлены следующие результаты. В таблице 11 представлен предтрансплантационный статус реципиентов основной группы перед первой трансплантацией.
Как видно из таблицы 11 и рисунка 7, при выполнении первичной ТС в основной группе преобладал предтрансплантационный статус UNOS 2 (17 пациентов, 63%).
Предтрансплантационный статус реципиентов основной группы (РеТС) перед ретрансплантацией представлен в таблице 12.
Как видно из таблицы 12 и рисунка 8, при выполнении РеТС в основной группе преобладал предтрансплантационный статус UNOS 1А (19 пациентов, 70 %). Исходное состояние реципиентов основной группы перед ретрансплантацией было значительно тяжелее: неотложность выполнения РеТС соответствовала статусу UNOS 1А у 19 (70 %) реципиентов, UNOS 1B у 7 (26 %) пациентов и UNOS 2 – у 1 (4 %) пациента.
В таблице 13 представлен предтрансплантационный статус реципиентов контрольной группы (ТС).
Как видно из таблицы 13 и рисунка 9, неотложность выполнения ТС в контрольной группе соответствовала статусу UNOS 1А у 18 (17 %) реципиентов, статусу UNOS 1В – у 33 (30%) реципиентов и статусу UNOS 2 – у 58 (53%) пациентов. В контрольной группе преобладали пациенты статуса UNOS 2 (53%).
На рисунке 10 представлена сравнительная диаграмма предтрансплантационного статуса реципиентов основной и контрольной групп перед первичной трансплантацией.
Как можно видеть на рисунке 10 и таблице 14, в обеих группах перед первичной трансплантацией преобладали реципиенты статуса UNOS 2. Достоверных различий в предтрансплантационном статусе реципиентов основной и контрольной групп перед первичной трансплантацией не наблюдалось (р=0,232).
Из рисунка 11 и таблицы 15 следует, что статус реципиентов основной группы существенно и достоверно различался перед первичной и повторной трансплантациями (p 0,001). Перед повторной трансплантацией 96 % пациентов находились в статусах UNOS 1А-В, и лишь 4% – в статусе UNOS 2, что свидетельствует о крайней тяжести состояния реципиентов основной группы перед РеТС.
Из рисунка 12 и таблицы 16 следует, что предтрансплантационный статус реципиентов основной группы перед РеТС и реципиентов контрольной группы перед ТС также различался с высокой степенью достоверности (р 0,001). В основной группе преобладали реципиенты статусов 1А-В (96 %), в контрольной же группе преобладали реципиенты статуса 2 (53%).
В таблице 17 представлены интраоперационные характеристики исследуемых групп. Таким образом, сравнительный анализ состояния реципиентов контрольной группы перед ТС, основной группы перед первичной ТС и основной группы перед РеТС показывает достоверно более значительную тяжесть последних. Вышеприведенное положение подтверждают данные, что частота применения медикаментозного «моста» в контрольной группе выше, а частота применения предтрансплантационной механической циркуляторной поддержки в контрольной группе существенно ниже, чем в основной. В таблице 18 приведена частота развития осложнений в контрольной группе (ТС).
Как видно из таблицы 18, в периоперационном периоде после выполнения ТС в контрольной группе развились следующие осложнения: острая почечная недостаточность у 27 больных (24,5%), кровотечение, потребовавшее реторакотомии у 18 больных (16,4%), острая печеночная недостаточность у 9 больных (8,2%) и острая дыхательная недостаточность у 10 больных (9,1%). Среди осложнений отдаленного послеоперационного периода учитывались необходимость в постоянной электрокардиостимуляции, эпизоды клеточного и гуморального отторжения и болезнь коронарных артерий пересаженного сердца. Данные осложнения развились, соответственно, у 33 пациентов (30%), у 22 пациентов (20%), у 22 пациентов (20%) и у 16 пациентов (14,5%).
В таблице 19 приведена частота развития осложнений отдаленного периода после первичной трансплантации у пациентов основной группы (РеТС).
Среди осложнений отдаленного послеоперационного периода учитывались эпизоды клеточного и гуморального отторжения и болезнь коронарных артерий пересаженного сердца. Данные осложнения развились, соответственно, у 6 пациентов (22,2%), у 5 пациентов (18,5%), у 9 пациентов (33,3%).
В таблице 20 приведена частота развития осложнений в основной группе (РеТС).
Как можно увидеть из таблицы 20, в периоперационном периоде после выполнения РеТС в основной группе развились следующие осложнения: острая почечная недостаточность у 14 больных (51,9%), кровотечение, потребовавшее реторакотомии у 4 больных (14,8%), острая печеночная недостаточность у 3 больных (11,1%) и острая дыхательная недостаточность у 5 больных (18,5%).
В отдаленном послеоперационном периоде необходимость в постоянной электрокардиостимуляции возникла у 5 пациентов (18,5%), эпизоды клеточного отторжения развились у 4 пациентов, (14,8%), гуморального отторжения у 5 пациентов (18,5%) и болезнь коронарных артерий пересаженного сердца – у 1 пациента (3,7%).
В таблицах 21 и 22 приведены сравнения количественных и неколичественных показателей основной (РеТС) и контрольной (ТС) групп.
Как можно увидеть в таблице 21, среди количественных показателей между основной и контрольной группами достоверное различие отмечается лишь во времени искусственного кровообращения. Данное различие вполне объяснимо и обусловлено необходимостью тщательного кардиолиза в условиях искусственного кровообращения с целью прецизионного выделения всех анатомических структур (аорта, легочная артерия, левое предсердие, верхняя и нижняя полые вены), необходимых для качественного и безопасного, с хирургической точки зрения, выполнения имплантации сердца донора.
В таблице 22 представлен сравнительный анализ неколичественных показателей между основной (РеТС) и контрольной (ТС) группами.
Клинические наблюдения
Клиническое наблюдение №1
Пациент Т. 19 лет поступил в клинику ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России 16.12.2002 для обследования и решения вопроса о тактике дальнейшего лечения.
Клинический диагноз: Дилатационная кардиомиопатия. Относительная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов. НК 2-Б, ФК 3-4 по NYHA.
Жалобы при поступлении: на выраженную одышку при минимальной физической нагрузке, учащенное сердцебиение.
Анамнез заболевания: Заболел в сентябре 2002, когда после перенесенного ОРВИ с подъемом температуры до 38 0С появился кашель с мокротой. В связи с появлением и прогрессированием признаков левожелудочковой недостаточности был госпитализирован. Поставлен диагноз: острый инфекционный миокардит. На фоне терапии преднизолоном 45 мг/сутки и мочегонными препаратами состояние улучшилось. Переведен в ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» для уточнения диагноза и тактики дальнейшего лечения.
АЛЛЕРГОАНАМНЕЗ: НЕ ОТЯГОЩЕН.
Социально-трудовой анамнез: не работает.
Состояние при поступлении: Состояние при поступлении средней тяжести. Кожные покровы бледные, цианоза нет. В легких дыхание везикулярное проводится во все отделы, выслушиваются сухие хрипы в нижних отделах слева. Тоны сердца приглушены, ритм правильный АД 130/80 мм. рт. ст, ЧСС 90 уд в мин. Выслушивается систолический шум на верхушке и в проекции трикуспидального клапана. Живот не увеличен в объеме, при пальпации мягкий, безболезненный. Край печени выступает из-под реберной дуги на 3 см. Отеков нет.
Данные инструментальных методов исследования:
ЭКГ: Ритм синусовый, тахикардия с ЧСС 108 в минуту. Повышение электрической активности левого желудочка с признаками его перегрузки.
ЭХО-КГ: ПЖ 4,2. ЛЖ: по формуле “Тейхольц”: КДР 9,0, КСР 7,5, КДО 475 КСО 362, УО 158, ФВ ЛЖ 32% , по формуле «S-L» – 24%. Систолическое давление в ЛА 45 мм. рт. ст. Диффузный гипокинез ЛЖ. МК: степень регургитации: до II ст., ТК: степень регургитации I – II ст. Систолическое давление в легочной артерии 45 мм рт. ст.
Данные исследования центральной гемодинамики: АД – 120/75 мм. рт. ст., ЧСС – 88 уд. в мин., ДЗЛК – 24 мм. рт. ст., ДПП – 5 мм. рт. ст., ЛА 60/20 ср 33, ТПГ – 9 мм. рт. ст.
Радиовентрикулография: – ФВ ЛЖ 20%, ПЖ 19%.
Рентгенография: Легочные поля без патологических затемнений, корни расширены, структурны. Синусы свободны, диафрагма подвижна. Сердце расширено влево.
После проведенного лечения состояние пациента стабилизировалось. Пациент был выписан в относительно удовлетворительном состоянии с рекомендацией повторной госпитализации через 6 месяцев.
К моменту повторной госпитализации 15.10.2003 отмечалась отрицательная динамика в состоянии пациента.
Состояние при поступлении: тяжелое, тяжесть обусловлена прогрессированием сердечной недостаточности. В связи с декомпенсацией состояния пациенту была начата внутривенная инотропная поддержка допамином в дозе от 1.5 до 3 мкг/кг/мин (183 дня) в сочетании с сердечными гликозидами, диуретиками, ингибиторами АПФ. Течение заболевания осложнилось ТЭЛА мелких ветвей нижней доли правого легкого с развитием сегментарной пневмонии. Проведена антибактериальная терапия. Получен регресс инфарктной пневмонии.
ЭХО-КГ: АО ПЖ 4,2. ЛЖ: по формуле “Тейхольц”: КДР 8,5, КСР 7,4, КДО 392 КСО 292, УО 103, ФВ ЛЖ 28%. Диффузный гипокинез ЛЖ. МК: степень регургитации: III ст., ТК: степень регургитации II ст. Систолическое давление в легочной артерии 40 мм рт. ст.
Данные исследования центральной гемодинамики 18.03.2004: ПП–15 мм рт.ст., ЛА 56/36 ср 48 мм рт.ст, ЛК 39 мм рт.ст., ТПГ 9 мм рт. ст., СВ 3,8 СИ 1,8 л/мин/м2 ЛСС 2,4 ед. Вуда .
Пациент был поставлен в экстренный лист ожидания.
Предтрансплантационный статус UNOS 1B.
18.03.2004 г. больному была выполнена ортотопическая трансплантация сердца по биатриальной методике.
Донор: мужчина 29 лет. Причина наступления «смерти мозга» - черепно-мозговая травма. Перекрестный лимфоцитотоксический тест отрицательный. Гистосовместимость: HLA A-B-DR – 5 ММ. Совместимость по группе крови: донор О(I), реципиент А(II).
Послеоперационный период протекал без осложнений. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением.
По данным ЭМБ клеточного и гуморального отторжения не выявлено.
ЭХО-КГ: ЛЖ: КДО 113, КСО 32, УО 81, ФВ ЛЖ 72%. Нормокинез. Систолическое давление в ЛА 42 мм.рт.ст.
При контрольной госпитализации через 3 месяца пациент жалоб не предъявлял. Отмечено накопление жидкости в полости перикарда до 400 мл.
При коронарографии патологии коронарных артерий не выявлено.
Перфузионная томосцинтиграфия с Тс 99 м – тетрофосмином: отчетливо визуализируется миокард левого желудочка. Гипокинез верхушки с переходом на передне-перегородочную область, замедление параметров изгнания ЛЖ. ФВ ЛЖ 63%. В ответ на сублингвальный прием нитроглицерина – снижение систолического утолщения МЖП, расширение зоны гипокинеза по МЖП и восстановление функции верхушки вместе с улучшением скоростных параметров изгнания. ФВ ЛЖ – 69%.
ЭМБ: клеточное отторжение 3А, гуморальное отторжение AMR 0.
Учитывая наличие клеточного отторжения 3А в сочетании с выпотом в перикард, проведена пульсгормональная терапия – 3000 мг метилпреднизолона с положительным эффектом.
На протяжении последующих 3 лет пациент ежегодно госпитализировался в стационар для проведения планового обследования. Жалоб при поступлении не предъявлял, насосная функция ЛЖ по данным ЭХО КГ значительно не страдала. По данным коронарографии поражения коронарных артерий отмечено не было. По данным ЭМБ степень клеточного отторжения соответствовала 1А, сохранялось персистирующее гуморальное отторжение, в связи, с чем ежегодно проводились сеансы плазмафереза и внутривенного введения иммуноглобулина.
В таблице 34 представлена динамика эхокардиографических показателей пациента Т. после выполнения первичной ТС.