Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинические результаты трансплантации сердца и пути их улучшения (обзор литературы) 10
1.1 Клинические результаты трансплантации сердца 10
1.2 Влияние демографических и клинических характеристик потенциального реципиента на отдаленные результаты трансплантации сердца 15
1.3 Влияние посттрансплантационных факторов на клинические результаты трансплантации сердца 16
1.4 Роль адъювантной медикаментозной терапии у реципиентов сердца 22
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование 38
2.2 Методы обследования пациентов 38
2.3 Оценка эндомиокардиальных биопсий 40
2.4 Медикаментозная терапия у реципиентов сердца 41
2.5 Оценка отдаленного прогноза выживаемости 42
2.6 Статистическая обработка результатов исследования 43
Глава 3. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, и анализ выживаемости без нежелательных событий у реципиентов сердца в отдаленные сроки после трансплантации .44
3.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование 44
3.2 Оценка выживаемости без нежелательных событий 50
Глава 4. Исследование факторов, влияющих на развитие нежелательных событий у реципиентов сердца в отдаленном периоде после трансплантации 53
4.1 Анализ влияния дотрансплантационных факторов на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов 54
4.2 Анализ влияния факторов, связанных с донором, на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов 67
4.3 Анализ влияния периоперационных факторов на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца .76
4.4 Исследование влияния факторов раннего посттрансплантационного периода на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца 84
Глава 5. Изучение влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на клинические результаты трансплантации сердца 97
5.1 Анализ выживаемости без нежелательных событий реципиентов сердца в зависимости от приема в посттрансплантационном периоде ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента 98
5.2 Изучение влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на показатели ремоделирования миокарда левого желудочка сердечного трансплантата 100
Обсуждение .105
Выводы .111
Практические рекомендации 113
Список сокращений 114
Список литературы 116
- Влияние посттрансплантационных факторов на клинические результаты трансплантации сердца
- Оценка выживаемости без нежелательных событий
- Анализ влияния периоперационных факторов на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца
- Изучение влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на показатели ремоделирования миокарда левого желудочка сердечного трансплантата
Влияние посттрансплантационных факторов на клинические результаты трансплантации сердца
Для улучшения результатов трансплантации сердца необходимо при назначении лечения в посттрансплантационном периоде учитывать факторы, которые могут негативно влиять на течение раннего и отдаленного послеоперационного периода.
К числу факторов, определяющих прогноз трансплантации сердца, относятся патофизиологические особенности трансплантата, взаимодействие трансплантата с организмом реципиента и связанное с ним иммуносупрессивное лечение, особенности течения заболевания, которое привело к развитию тяжелой формы застойной сердечной недостаточности, а также особенности физиологической, социальной и психологической адаптации реципиента [Шумаков В.И. и соавт., 2005; Готье С.В. и соавт., 2014; Покровский В.М. и соавт., 2014]. Сердечный трансплантат является денервированным органом, поскольку при его изъятии из организма донора пересекают блуждающий нерв и постсинаптическую часть симпатического нерва, в результате чего прекращается передача импульсов, с помощью которых происходила регуляция частоты сердечных сокращений, скорости проведения электрического импульса и силы сокращения кардиомиоцитов [Готье С.В. и соавт., 2014]. Вследствие того, что сердце реципиентов денервировано, у них наблюдается тахикардия в покое, отсутствуют болезненные ощущения при ишемии миокарда, а также имеет место зависимость сократительной функции левого желудочка от объёма притекающей крови (преднагрузки). Отсутствие болевых ощущений при ишемии приводит к тому, что первыми и основным клиническим проявлением ишемии миокарда у реципиентов сердца являются симптомы сердечной недостаточности и/или нарушений ритма сердца [Rahmani M. et al., 2006; Миронков Б.Л., 2015].
Установлено, что вследствие пресинаптической денервации трансплантата нарушается передача адренергических сигналов и сердечный трансплантат обладает повышенной чувствительностью к катехоламинам [Готье С.В. и соавт., 2014].
Кроме того, в результате денервации трансплантата сердца отсутствуют эффекты от применения лекарственных средств, механизм действия которых связан с вегетативной нервной системой. Так для купирования приступов брадикардии атропин будет неэффективен в связи с тем, что механизм его действия связан с блокадой парасимпатических нервных импульсов, поэтому у реципиентов сердца при брадикардии следует использовать синтетический катехоламин изопротеренол, который действует непосредственно на -1- и -2-адренорецепторы, и не влияющий -адренорецепторы [Готье С.В. и соавт., 2014].
Значительное влияние на результаты трансплантации сердца оказывают особенности схем интенсивной терапии, которая применяется в случаях развития у реципиентов дисфункции трансплантата. К факторам риска раннего посттрансплантационного периода относят исходно повышенный уровень лёгочного сосудистого сопротивления, который требует назначения соответствующей терапии с использованием кардиотропных и вазоактивных препаратов. В отдаленные сроки после трансплантации сердца к факторам, негативно влияющим на продолжительность и качество жизни, относятся побочные действия препаратов, включенных в схему иммуносупрессивной терапии, а также инфекционные осложнения, злокачественные опухоли, нефропатия, сахарный диабет, артериальная гипертония, нарушения со стороны нервной системы, а также осложнения, развивающиеся в результате иммунного ответа организма реципиента на трансплантат, – клеточное и гуморальное отторжение и васкулопатия трансплантата [Schmauss D. et al., 2008; Potena L., et al., 2017].
К факторам риска нежелательных событий в течение первого года после ТС относятся: возраст и вес донора; длительность ишемии трансплантата; ретрансплантация; необходимость механической поддержки кровообращения в предоперационном и периоперационном периодах; уровни билирубина и креатинина в крови; лёгочная гипертензия; почечная недостаточность; инфекции.
Факторы риска нежелательных событий в течение 5 лет после ТС, помимо указанных выше включают: количество трансплантаций, выполняемых трансплантологическим центром; развившийся сахарный диабет; наличие беременностей в анамнезе; несовместимость трансплантата по HLA-антигенам и группе крови.
В раннем посттрансплантационном периоде главными причинами гибели реципиентов являются первичная дисфункция трансплантата, острое клеточное и гуморальное отторжение трансплантата и инфекционные осложнения [Шумаков В.И. и соавт., 2005; Шевченко А.О. и соавт., 2015; Manfredini V. et al. 2017; Takeda K. et al., 2017]. В отдаленном периоде после трансплантации к основным причинам смерти реципиентов относят васкулопатию трансплантата или болезнь коронарных артерий пересаженного сердца, почечную недостаточность и злокачественные опухоли [Шумаков В.И. и соавт., 2006; Snchez Lzaro I.J. et al., 2008; Lund L.H. et al., 2015].
Васкулопатия трансплантата или болезнь коронарных артерий пересаженного сердца до настоящего времени продолжает оставаться одним из основных факторов, ограничивающих продолжительность жизни реципиентов в отдаленные сроки после трансплантации, хотя совершенствование иммуносупрессивной терапии привело к снижению частоты отторжения трансплантата, которое играет важную роль в патогенезе БКАПС [Segovia J. et al., 2006; Yusen R.D. et al., 2015].
По данным разных авторов васкулопатия трансплантата в течение 1-го года после трансплантации сердца встречается у 8% реципиентов, через 5 лет – у 30 - 42% и через 10 лет – у 50% [Gao S.Z. et al., 1994; Costanzo M.R. et al., 1998; Stojanovic I. et al., 2005; Snchez Lzaro I.J. et al., 2008; Yusen R.D. et al., 2013], причем уже через 5 лет она является причиной смерти реципиентов сердца примерно в 20% случаев [Hertz M.I. et al., 2002; Taylor D.O. et al., 2003; Sabatino M., et al., 2017].
К особенностям болезни коронарных артерий пересаженного сердца относится бессимптомное течение с отсутствием болевого синдрома в результате того, что сердечный трансплантат является денервированным органом. Поэтому, как правило, заболевание выявляется на поздних стадиях, когда появляются нарушения ритма, признаки сердечной недостаточности, развивается инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть [Шумаков В.И. и соавт., 2006; Шумаков В.И. и соавт., 2008; Schmauss D. et al., 2008].
Учитывая бессимптомность течения БКАПС, распространенность среди реципиентов сердца и высокую смертность необходимо в обязательном порядке проводить скрининговое обследование реципиентов для выявления изменений в коронарных артериях. Основным методом, который используется для этих целей, является ангиографическое исследование [Knollmann F.D. et al., 2009; Миронков Б.Л. и соавт., 2015].
Васкулопатия трансплантата, как правило, проявляется в виде диффузных изменений стенки коронарных артерий. Исследования последних лет с использованием внутрисосудистого метода визуализации оптической когерентной томографии показали, что изменения в эпикардиальных артериях сердечного трансплантата включают не только концентрическую и фиброзную васкулопатию, но и атеросклероз с формированием атером разной степени «зрелости» [Cassar A. et al., 2013; Potena L. et al., 2015].
Однако существуют значительные различия между атеросклеротическим поражением нативных коронарных артерий и артерий трансплантата. При атеросклерозе коронарных артерий патологический процесс захватывает слои артерий эпикарда, поражая преимущественно проксимальные отделы. При васкулопатии трансплантата происходит быстроразвивающееся диффузное поражение внутренних слоев артерий и вен без кальцифицирования, в основном в их медиальных и дистальных сегментах [Орлова Н.В. и соавт., 2010; Шляхто Е.В., 2015; Grauhan O. et al., 2007; M.S. Abu-Qaoud et al., 2012].
По данным разных авторов в поражении сосудов трансплантата участвуют как неимммунные, так и иммунные факторы. Считается, что в развитии васкулопатии трансплантата важную роль играют механизмы врожденного и приобретенного иммунитета, в сочетании с неиммунными механизмами, которые могут оказывать влияние на иммунный ответ, направленный на трансплантированный орган [Hognestad A. et al., 2003; Ventura H.O. et al., 2003; Шевченко А.О., 2006; Шевченко О.П. и соавт., 2011; In-Cheol Kim et al., 2018].
Оценка выживаемости без нежелательных событий
В число задач настоящего исследования входили оценка выживаемости без нежелательных событий у реципиентов сердца и выявление факторов, оказывающих влияние на отдаленный прогноз у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. В оценку выживаемости был включен 431 пациент, т.е. все реципиенты, которым была произведена трансплантация сердца в период от 16 января 2013 до конца декабря 2016 года.
В качестве нежелательных событий оценивались смерть от всех причин и ретрансплантация сердца, выполненная в связи с развитием необратимой дисфункции трансплантата.
Средний период наблюдения составил 1361,6±36,9 дней (95% ДИ от 1289,2 до 1434,1 дня).
На рисунке 4 представлена кривая выживаемости без нежелательных событий реципиентов сердца, включенных в настоящее исследование.
Из общего числа погибших пациентов в первые 30 дней после трансплантации летальный исход был у 47 реципиентов. Среди переживших ранний посттрансплантационный период, 50 пациентов (11,6% от общего числа реципиентов сердца, прооперированных в 2013-2016 гг.) погибли в течение последующего периода наблюдения. 18 больным (4,2% от общего числа реципиентов) выполнена ретрансплантация сердца в связи с развитием необратимой дисфункции трансплантата, сопровождающейся значимыми нарушениями гемодинамики; из них у 5 реципиентов ретрансплантация была произведена в первые 30 дней после первичной трансплантации.
Анализ влияния факторов, действующих в различные периоды до и после трансплантации, на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов трансплантированного сердца, представлен в главе 4.
Анализ влияния периоперационных факторов на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца
В числе факторов, подлежащих анализу в отношении их влияния на выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца в отдаленные сроки, вошли следующие:
-методика выполнения имплантации донорского сердца;
-длительность искусственного кровообращения при выполнении операции трансплантации сердца;
-продолжительность ишемии донорского сердца;
-применение в раннем послеоперационном периоде механической поддержки кровообращения - системы бивентрикулярного обхода сердца, дополненного экстракорпоральной мембранной оксигенацией.
Изучение выживаемости без нежелательных событий реципиентов сердца в зависимости от методики выполнения операции трансплантации сердца
При проведении ортотопической трансплантации сердца у пациентов использовались две методики выполнения имплантации донорского сердца – бикавальная и биатриальная. Для изучения влияния методики выполнения трансплантации сердца на выживаемость без нежелательных событий реципиенты были разделены на две подгруппы. Первую подгруппу составили 107 пациентов, которым трансплантация сердца была выполнена по бикавальной методике. Во вторую подгруппу вошел 321 реципиент, которым трансплантацию провели по биатриальной методике.
За время наблюдения нежелательные события развились у 30 реципиентов, которым трансплантация была проведена по бикавальной методике, что составило 28% от числа реципиентов этой группы, и у 82 реципиентов, которым трансплантацию провели по биатриальной методике (26%).
Вероятность развития нежелательных событий в группе реципиентов сердца, которым ортотопическая трансплантация была проведена по бикавальной методике, составляет 39%, а в группе реципиентов, у которых трансплантация сердца выполнялось биатриальным методом, – 34,3% (ОШ = 1,136, S = 0,250, 95% ДИ:0,695 – 1,855), достоверной разницы выявлено не было.
Средняя выживаемость без нежелательных событий в течение периода наблюдения в подгруппах реципиентов, у которых ортотопическая трансплантация сердца выполнялось бикавальным методом, составила 1362,3 ± 71,0 (95% ДИ: 1223,0 – 1501,6) дня, биатриальным – 1356,6 ± 42,0 (95% ДИ: 1274,3 – 1438,9) дней.
Кривые выживаемости без нежелательных событий реципиентов сердца, трансплантация сердца которым была выполнена по бикавальной и биатриальной методике, представлены на рисунке 17.
Сравнение кривых выживаемости при помощи логрангового метода не выявило достоверных различий (р = 0,918).
Изучение выживаемости без нежелательных событий реципиентов сердца в зависимости от длительности искусственного кровообращения при выполнении операции ортотопической трансплантации сердца
В исследование включены 397 реципиентов сердца. В зависимости от длительности искусственного кровообращения при выполнении операции ортотопической трансплантации сердца реципиенты были разбиты на две подгруппы, относительно медианы изучаемого показателя: у 204 реципиентов длительность пережатия аорты составила менее 117 минут и у 193 реципиентов – более 117 минут.
За время наблюдения нежелательные события произошли у 41 реципиента, у которых длительность пережатия аорты составила менее 117 минут, что составляет 20,1% от числа пациентов этой группы и у 57 реципиентов, у которых длительность пережатия аорты была больше 117 минут (29,5%).
Вероятность развития нежелательных событий в группе реципиентов сердца, у которых при проведении операции ортотопической трансплантации сердца длительность искусственного кровообращения была более 117 минут, выше в 1,7 раза, чем в группе пациентов, у которых длительность искусственного кровообращения была менее 117 минут (ОШ = 1,666, S = 0,235, 95% ДИ:1,050 – 2,643).
Средняя выживаемость без нежелательных событий в течение периода наблюдения в подгруппе реципиентов, у которых при проведении операции ортотопической трансплантации сердца длительность искусственного кровообращения была менее 117 минут, составила 1452,6 ± 48,4 (95% ДИ: 1357,7 – 1547,5) дней, более 117 минут – 1295,2 ± 54,1 (95% ДИ: 1189,0 – 1401,4) дней. Кривые выживаемости без нежелательных событий у реципиентов сердца с продолжительностью искусственного кровообращения меньше 117 минут и больше 117 минут представлены на рисунке 18.
Сравнение кривых выживаемости при помощи логрангового метода выявило достоверные различия между реципиентами с продолжительностью искусственного кровообращения во время трансплантации сердца менее и более 117 минут (р = 0,033). Изучение выживаемости без нежелательных событий реципиентов сердца в зависимости от длительности ишемии донорского сердца
В зависимости от длительности времени ишемии донорского сердца при выполнении операции ортотопической трансплантации сердца реципиенты были разбиты на три подгруппы, соответствующие терцилям распределения изучаемого показателя.
В таблице 6 представлены данные о количественном распределении реципиентов в зависимости от продолжительности ишемии донорского сердца и количестве нежелательных событий в подгруппах с различной длительностью ишемии сердца донора.
Вероятность развития нежелательных событий в группе реципиентов сердца, у которых длительность времени ишемии донорского сердца была менее 138 минут, составляет 31,5%, в группе реципиентов сердца, у которых длительность времени ишемии донорского сердца была 138-174 мин., составляет 34,3%, в группе реципиентов сердца, у которых длительность времени ишемии донорского сердца была более 174 минуты, – 39,8% (ОШ (более 174 мин – 138-174 мин) = 1,159, S = 0,275, 95% ДИ:0,677 – 1,985; ОШ (более 174 мин – менее 138 мин) = 1,264, S = 0,273, 95% ДИ:0,740 – 2,158; ОШ (138-174 мин –менее 138 мин) = 1,091, S = 0,280, 95% ДИ:0,631 – 1,887), достоверной разницы выявлено не было.
Средняя выживаемость без нежелательных событий в течение периода наблюдения в подгруппах реципиентов, у которых длительность времени ишемии донорского сердца была менее 138 минут, 138-174 минуты и более 174 минут составила, соответственно, 1353,8 ± 62,1 (95% ДИ: 1231,9 – 1475,7) дня, 1349,6 ± 63,0 (95% ДИ: 1226,0 – 1473,3) дней и 1361,7 ± 63,7 (95% ДИ: 1236,7 – 1486,6) день.
Кривые выживаемости без нежелательных событий реципиентов сердца, получивших трансплантаты с различной длительностью ишемии при выполнении трансплантации, представлены на рисунке 19.
Изучение влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на показатели ремоделирования миокарда левого желудочка сердечного трансплантата
Одной из задач настоящего исследования было изучение влияния иАПФ на динамику показателей ремоделирования миокарда сердечного трансплантата, а именно – на изменение толщины задней стенки и конечного диастолического размера левого желудочка.
Реципиентам сердца выполнялись повторные эхокардиографические исследования, а именно – исследование в течение 1-й недели после операции трансплантации сердца, в течение периода первичной госпитализации (ранний послеоперационный период – спустя в среднем 33,4±0,9 дней после ТС), через год после операции (в среднем, через 335,2±16,1 дней), а также через 1361,6±36,9 дней. Результаты обследования представлены в таблице 9.
На рисунке 29 представлены результаты сравнительного анализа изменений величины показателя конечного диастолического размера левого желудочка трансплантированного сердца у реципиентов, получающих и не получающих иАПФ в качестве дополнительной терапии.
Сравнительный анализ динамики показателей величины конечного диастолического размера левого желудочка сердечного трансплантата выявил тенденцию к увеличению этого показателя с течением времени, не достигающую уровня статистической значимости. Достоверных различий между группами реципиентов сердца, получавших и не получавших ингибиторы АПФ, выявлено не было.
В таблице 10 представлены результаты изменения толщины задней стенки левого желудочка трансплантата в различные сроки после трансплантации сердца у реципиентов, получавших и не получавших препараты иАПФ в качестве дополнительной терапии.
Сравнительный анализ динамики значений показателей конечного диастолического размера левого желудочка сердечного трансплантата показал, что в подгруппе реципиентов сердца, не получавших ингибиторы АПФ, значения этого показателя достоверно увеличились спустя 1361,6±36,9 дней по сравнению с ранним послеоперационным периодом (1,35±0,03 см против 1,23±0,05 см, р 0,05). В то же время, в подгруппе реципиентов сердца, которые получали ингибиторы АПФ, значения этого показателя достоверно не изменились (1,24±0,03 см против 1,20±0,04 см, р=0,13). Спустя 1361,6±36,9 дней после операции трансплантации сердца показатель толщины задней стенки левого желудочка у реципиентов сердца, получавших ингибиторы АПФ, был достоверно ниже, чем у реципиентов сердца, не получавших ингибиторы АПФ (1,24±0,03 см против 1,35±0,03 см, соответственно, р 0,05).
Результаты исследования показали, что, у реципиентов сердца, не получающих ингибиторы АПФ, при наблюдении в течение 1361,6±36,9 дней после трансплантации, выявлено прогрессирующее увеличение толщины задней стенки левого желудочка, в то время как у реципиентов, получавших эти лекарственные средства, подобные изменения отсутствуют. К концу периода наблюдения различия в среднем значении толщины задней стенки левого желудочка сердечного трансплантата у реципиентов, принимавших и не принимавших иАПФ, достигают статистической значимости.
Полученные данные позволяют сделать заключение, что отчасти благодаря благоприятному влиянию на толщину миокарда левого желудочка трансплантата, ингибиторы АПФ оказывают положительный эффект на клинические результаты трансплантации сердца, а именно - выживаемость без нежелательных событий реципиентов в отдаленные сроки после трансплантации.