Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Недостаточность трикуспидального клапана у реципиентов трансплантированного сердца 13
1.1 Недостаточность трикуспидального клапана – один из вариантов патологии клапанов трансплантированного сердца 14
1.2 Факторы, способствующие развитию недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца 15
1.2.1 Факторы развития функциональной недостаточности трикуспидального клапана 16
1.2.2 Факторы развития органической трикуспидальной недостаточности 26
1.3 Методы лечения недостаточности трикуспидального клапана у реципиентов сердца .31
1.4 Заключение 35
Глава 2. Материалы и методы исследования .37
2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование 37
2.2 Методы обследования пациентов 38
2.3 Ультразвуковое исследование трансплантированного сердца 40
2.4 Исследование эндомиокардиального биоптата 41
2.5 Хирургическая техника трансплантации сердца .42
2.6 Оценка отдаленного прогноза выживаемости реципиентов сердца 43
2.7 Статистическая обработка результатов исследования .43
Глава 3. Анализ распространенности недостаточности трикуспидального клапана у реципиентов трансплантированного сердца 45
3.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование 45
3.2 Характеристика доноров сердца 50
3.3 Характеристика интраоперационных показателей 52
3.4 Распространенность недостаточности трикуспидального клапана в раннем посттрансплантационном периоде 54
Глава 4. Исследование факторов, связанных с развитием недостаточности трикуспидального клапана у реципиентов трансплантированного сердца 58
4.1 Изучение дотрансплантационных факторов, связанных с развитием недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца 58
4.2 Изучение связанных с донором факторов, потенциально влияющих на развитие недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца 64
4.3 Анализ периоперационных факторов, связанных с развитием недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца 73
4.4 Изучение связи острого отторжения сердечного трансплантата с развитием недостаточности трикуспидального клапана, выявляемой через год после трансплантации 85
Глава 5. Прогностическое значение недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца, выявляемой в раннем посттрансплантационном периоде 90
5.1 Влияние недостаточности трикуспидального клапана, развившейся в раннем послеоперационном периоде, на анатомо-функциональные показатели трансплантированного сердца в отдаленном периоде 90
5.2 Изучение связи недостаточности трикуспидального клапана, развившейся в раннем посттрансплантационном периоде, с риском развития нежелательных событий у реципиентов сердца в отдаленные сроки после трансплантации 97
Обсуждение 101
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список сокращений 112
Список литературы 114
- Факторы развития функциональной недостаточности трикуспидального клапана
- Распространенность недостаточности трикуспидального клапана в раннем посттрансплантационном периоде
- Анализ периоперационных факторов, связанных с развитием недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца
- Изучение связи недостаточности трикуспидального клапана, развившейся в раннем посттрансплантационном периоде, с риском развития нежелательных событий у реципиентов сердца в отдаленные сроки после трансплантации
Факторы развития функциональной недостаточности трикуспидального клапана
К главному механизму развития функциональной трикуспидальной недостаточности относят изменение геометрической конфигурации правых отделов сердца, что приводит к дилатации фиброзного кольца трикуспидального клапана и утрате створками клапана способности полноценно смыкаться. К подобным изменениям могут приводить хирургическая методика, при помощи которой была выполнена трансплантация сердца, наличие у реципиента легочной гипертензии и высокого сосудистого сопротивления в дооперационном периоде, а также частые эпизоды острого клеточного отторжения.
Хирургическая методика трансплантации сердца
В 1967 г. C.N. Barnard впервые в мире выполнил успешную трансплантацию сердца. Эта операция была выполнена по биатриальной методике, надолго став «золотым стандартом» в этом направлении хирургической помощи. T. Urbanowicz и соавт., анализируя собственный опыт в попытке найти факторы развития недостаточности трикуспидального клапана в раннем послеоперационном периоде, выявили положительную связь между увеличением полости правого предсердия трансплантированного сердца и последующей дилатацией фиброзного кольца трехстворчатого атриовентрикулярного клапана: в течение трех лет после трансплантации, размеры фиброзного кольца достоверно увеличились с 3,0±0,3 до 3,4±0,3 [99].
В 1989г. M. Yacoub выполнил трансплантацию сердца по новой, бикавальной, методике, что послужило основанием для сравнительных исследований хирургических методик трансплантаций сердца [33].
Koch и соавт. при сравнении двух методов имплантации сердца пришли к выводу, что увеличение размеров правого предсердия, возникающее после выполнения биатриальной методики, может являться причиной развития недостаточности трикуспидального клапана вследствие увеличения напряжения стенки правого предсердия и размеров трикуспидального фиброзного кольца, происходящего в систолу [78].
Y. Berger и соавт. провели сравнительный анализ результатов трансплантации сердца у пациентов, перенесших операцию, выполненную по биатриальной и бикавальной методикам. В ходе исследования было выявлено, что у 65% реципиентов со средней и тяжелой степенью регургитации трикуспидального клапана была выполнена трансплантация по биатриальной методике [34].
В исследовании G.S. Kim и соавт., в отличие от результатов более ранних исследований, демонстрировавших, что бикавальная методика, применение которой позволяет сохранить хорошую сократимость правого предсердия, и обеспечивающую лучшие показатели гемодинамики, приводит к меньшему числу выявленной недостаточности трикуспидального клапана, не нашли статистически значимого подтверждения разницы между двумя методами имплантации донорского сердца. Спустя 10 лет наблюдения у 85,5% реципиентов, которым трансплантация осуществлялась по стандартной биатриальной методике, а также у 93,4% реципиентов с трансплантированным по бикавальной методике сердцем, значимой регургитации выявлено не было [77].
Наряду с анатомическими несоответствиями между размерами предсердий донора и реципиента, использование биатриальной методики может приводить к возникновению асинхронных сокращений сердца, что также со временем усугубляет развитие трикуспидальной недостаточности [29, 119].
Сравнивая необходимость в постановке временных и постоянных кардиостимуляторов в посттрансплантационном периоде, I. Kara и соавт. обнаружили, что при биатриальной имплантации сердца значительно чаще возникают такие нарушения ритма, как блокада левой ножки пучка Гиса и поперечная блокада сердца [76]. Ряд авторов, сравнивая две методики трансплантации сердца, также получили результаты, согласно которым при бикавальной методике значительно реже наблюдаются различные виды аритмий [52, 83]. Была также выявлена положительная связь между частотой возникновения нарушений ритма и выявлением недостаточности обоих атриовентрикулярных клапанов [73, 87].
Наряду с использованием органов от доноров старшего возраста, ишемией трансплантата и симпатической денервацией сердца, биатриальная методика была определена как один из факторов риска возникновения нарушений ритма в раннем послеоперационном периоде, что требовало в последующем постановки постоянного кардиостимулятора [42, 51, 98].
Согласно данным, приведенным О.Т. Коцоевой, у 50% реципиентов в посттрансплантационном периоде диагностируются брадиаритмии, связанные с дисфункцией синусового узла и нарушением проводимости в атриовентрикулярном узле. Послеоперационные брадиаритмии, как правило, преходящие, и проходят самостоятельно, однако 20% пациентов необходимо имплантировать постоянный кардиостимулятор. Такие нарушения ритма, как фибрилляция и трепетание предсердий встречаются в 24% и 30% соответственно. Автор отмечает, что подобные нарушения ритма могут являться предвестниками жизнеугрожающих состояний, таких как острая ишемия миокарда, отторжение и тяжелая дисфункция левого желудочка [10].
После многочисленных исследований, посвященных сравнению преимуществ и недостатков той или иной методики трансплантации сердца, предпочтение стало все больше отдаваться выполнению бикавальной методики, вследствие достоверно более низкой частоты возникновения многих осложнений, в том числе и развития недостаточности трикуспидального клапана. Однако опубликованы результаты анализа, демонстрирующие, что и эта методика не является совершенной и в ряде случаев приводит к развитию регургитации на атриовентрикулярных клапанах. Развитие подобного осложнения связывают с возникновением излишнего растяжения стенки правого предсердия в местах бикавальных анастомозов, что в свою очередь приводит к изменению геометрической конфигурации всех правых отделов и фиброзного кольца, в частности [62, 67, 97, 104].
E.S. Weiss и соавт., при анализе базы данных UNOS не выявили преимуществ ни одной методики, ввиду отсутствия разницы 10-летней выживаемости у реципиентов сердца [96]. Полученные E.S. Weiss и соавт., результаты исследования подтверждены спустя несколько лет R.R. Davies и соавт. [53].
Можно заключить, что бикавальная методика имеет явные преимущества перед биатриальной только в раннем послеоперационном периоде; уровень выживаемости и частота выявления недостаточности трикуспидального клапана достоверно не отличаются в отдаленные сроки после трансплантации.
Некоторые исследователи, изучая данную проблему, предложили различные модификации используемых хирургических методик имплантации сердца. Так, D. Marelli и соавт. предложили улучшить бикавальную методику путем увеличения полости правого предсердия при помощи лоскута нижней полой вены реципиента, что должно снизить напряжение его стенки (рисунок 2).
В свою очередь, уменьшение напряжения стенки правого предсердия должно предотвратить деформацию и дальнейшую дилатацию фиброзного кольца трикуспидального клапана, тем самым устраняя причины развития недостаточности [86]. Однако количество реципиентов, включенных в исследование оказалось недостаточным, что не позволило судить о наличии эффективной защиты при использовании данной методики от развития недостаточности трикуспидального клапана в течение длительного времени.
Академиком В.И. Шумаковым была предложена комбинированная методика имплантации сердца. В отличие от описанных выше, при комбинированной методике анастомозируют либо узкий «мостик» между полыми венами реципиента с правым предсердием донорского сердца, либо латеральный край разреза нижней полой вены донорского сердца с задней стенкой правого предсердия реципиента, а противоположный край разреза нижней полой вены донорского сердца – с краем правого предсердия реципиента. Таким образом, предложенная модификация уменьшает деформацию трикуспидального клапана, что должно снизить выявление его недостаточности [26] (рисунок 3).
Распространенность недостаточности трикуспидального клапана в раннем посттрансплантационном периоде
Перед выпиской пациента из стационара выполнялось контрольное ультразвуковое исследование трансплантата. В таблице 8 приведены средние показатели, полученные в результате ультразвукового исследования трансплантированного сердца, выполненного спустя 33,4 ± 2,9 суток после ТС (от 18 до 47 дней).
Были выявлены следующие анатомо-функциональные показатели: диаметр аорты - от 1,4 до 4,0 (2,6 ± 0,5) см; размеры левого предсердия: длина - от 2,6 до 9,7 (6,7 ± 1,2) см; ширина - от 2,8 до 7,2 (4,1 ± 0,6) см; размеры правого предсердия: длина - от 3,6 до 9,8 (6,4 ± 1,1) см; ширина - от 2,7 до 6,0 (4,0 ± 0,7) см; объем правого желудочка составлял от 1,8 до 3,8 (2,6 ± 0,3) см. Значения левого желудочка: КДО - от 37 до 157 (97,1 ± 21,2) мл; КДР - от 3,5 до 5,5 (4,6 ± 0,4) см; ФВ - от 50 до 83 (68,4 ± 6,3 %) %. Толщина межжелудочковой перегородки варьировалась в пределах от 0,8 до 2,4 (1,3 ± 0,2) см. На рисунке 8 представлена частота выявления недостаточности трикуспидального клапана в раннем послеоперационном периоде в результате обследования 357 реципиентов сердца.
В раннем послеоперационном периоде, от 18 до 47 (33,4 ± 2,9) суток после ТС, при контрольном исследовании функции сердечного трансплантата были диагностированы следующие показатели недостаточности трикуспидального клапана: 0 степень – у 79 (22,1%) реципиентов; I степень – у 138 (38,7%) реципиентов; II степень – у 115 (32,2%) реципиентов; III степень – у 25 (7,0%) реципиентов.
На рисунке 9 продемонстрирована распространенность недостаточности трикуспидального клапана у пациентов, включенных в исследование, на протяжении всего периода наблюдения.
Спустя 335,2 ± 16,1 (от 168 до 484) дней, при повторном контрольном исследовании функции сердечного трансплантата, недостаточность трикуспидального клапана не была выявлена в 30 (13,9%) случаях, в 126 (58,3%) случаях выявлялась регургитация I степени; II степени – у 46 (21,3%) реципиентов, III степени – у 14 (6,5%) реципиентов.
При последующем ультразвуковом исследовании, которое проводилось в среднем через 938,8 ± 52,5 (от 554 до 1699) суток после трансплантации, были получены следующие данные: недостаточность трикуспидального клапана 0 степени (отсутствует) – у 15 (8,2%) пациентов; I степени (легкая) – у 113 (61,7%) пациентов; II степени (умеренная) – у 38 (20,8%) пациентов; III степени (тяжелая) – у 17 (9,3%) пациентов.
Частота встречаемости значимой (II и III) степени недостаточности трикуспидального клапана в раннем послеоперационном периоде составила 39,2%. Спустя год после трансплантации регургитация II и III степени на трикуспидальном клапане трансплантированного сердца выявляется у 27,8% реципиентов, а в более поздние сроки – у 30,1% реципиентов. У реципиентов сердца значимая (умеренная и тяжелая) степень недостаточности трикуспидального клапана с увеличением времени, прошедшего после трансплантации, выявляется почти у каждого третьего реципиента.
Результаты настоящего фрагмента исследования указывают на высокую распространенность недостаточности трикуспидального клапана у реципиентов сердца. Уже в первый месяц после трансплантации регургитация II и III степени обнаруживается почти у 39,2% реципиентов. Учитывая, что в исследование включены все реципиенты, которым была произведена трансплантация за период 2013-2016 гг. в НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова, и что указанная когорта составила более половины (59,5%) от всех реципиентов, оперированных в РФ за этот период времени, можно сделать обоснованное заключение о высокой распространенности НТК трансплантированного сердца в раннем посттрансплантационном периоде. В более поздние сроки НТК умеренной и средней степени выявляется также достаточно часто: у 27,8% реципиентов спустя год и 30,1% – спустя 1,5-4,5 года после трансплантации.
Анализ периоперационных факторов, связанных с развитием недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца
В таблице 11 представлен сравнительный анализ выраженности пери- и послеоперационных факторов, потенциально способствующих развитию НТК у реципиентов сердца через месяц после трансплантации. Сравнение производилось между реципиентами, объединенными в группы по степени выраженности недостаточности трикуспидального клапана, диагностированного по результатам ультразвукового исследования сердца в раннем послеоперационном периоде.
При использовании метода статического анализа (Хи–квадрат) была выявлена достоверно значимая связь между развитием почечной недостаточности и развитием в раннем послеоперационном периоде II и III степени недостаточности трикуспидального клапана у реципиентов с трансплантированным сердцем (p=0,012).
Доля пациентов с почечной недостаточностью, развившейся после трансплантации сердца, у реципиентов с различной степенью регургитации на трикуспидальном клапане, выявленной в раннем послеоперационном периоде представлена на рисунке 19.
Обнаружена достоверная связь (Хи–квадрат) между необходимостью проведения заместительной почечной терапией в послеоперационном периоде и развитием значимой степени регургитации на трикуспидальном клапане (p=0,004).
Уровни креатинина в крови у реципиентов с 0 и I степенью недостаточности трикуспидального клапана в среднем составили 100,5±23,3 и 106,7±15,6 мк/дл, что меньше средних показателей в подгруппе реципиентов со II и III степенью недостаточности (123,6±21,9 и 131,1±34,6 мк/дл), однако статистической значимости эта разница не достигла (p=0,286).
Среди периоперационных показателей, потенциально способствующих развитию недостаточности трикуспидального клапана, анализировались методика имплантации сердца, применение дополнительных реконструктивно пластических методов восстановления состоятельности клапанного аппарата во время трансплантации сердца, а также время искусственного кровообращения и время ишемии трансплантата.
Проведен сравнительный анализ результатов применения различных методов выполнения трансплантации сердца. Показано, что выполнение трансплантации по бикавальному или биатриальному методам не влияет на изменение конфигурации трансплантированного сердца и развитие недостаточности трикуспидального клапана (p=0,912) (таблица 11). Также не влияют на сохранение компетентности клапанного аппарата трансплантированного сердца реконструктивно-пластические манипуляции на атриовентрикулярных клапанах (p=0,919).
Одним из возможных осложнений после трансплантации сердца является развитие таких нарушений ритма трансплантата, как различные степени AV– блокад, а также синдрома слабости синусового узла, требующие выполнения дополнительных вмешательств. 53 пациентам был имплантирован постоянный электрокардиостимулятор. При имплантации постоянного кардиостимулятора электрод, стимулирующий правый желудочек, проводится через трикуспидальный клапан, что может привести к развитию его несостоятельности в послеоперационном периоде. При сравнительном анализе полученных данных различий в развитии недостаточности трикуспидального клапана между пациентами, которым произведена имплантация постоянного кардиостимулятора и остальными пациентами обнаружено не было (p=0,691) (таблица 11).
Проанализирована связь степени регургитации на трикуспидальном клапане, выявленной у реципиента сердца в раннем послеоперационном периоде, с продолжительностью искусственного кровообращения во время проведения операции трансплантации сердца. На рисунке 20 представлены данные о длительности ИК у реципиентов с различной степенью регургитации на трикуспидальном клапане.
Выявленные различия среднего времени ИК между подгруппами реципиентов со значимой (II и III) степенью недостаточности трикуспидального клапана, диагностированной в раннем послеоперационном периоде (133,1±9,1 и 120,0±16,7, соответственно), и реципиентами с недостаточностью I степени или без таковой (118,3±8,6 и 118,5±8,2, соответственно), не достигли уровня статистической значимости и имели характер тенденции (р=0,054).
При анализе связи необходимости в имплантации систем вспомогательного кровообращения в дооперационном периоде, как механического «моста» к трансплантации, и развитием недостаточности трикуспидального клапана выявлена статически достоверная зависимость между необходимостью применения в дотрансплантационном периоде бивентрикулярного обхода, дополненного ЭКМО, и развитием значимой II и III степени регургитации на трикуспидальном клапане в ранние сроки после операции (p=0,013). На рисунке 21 представлена доля пациентов с имплантированной в дооперационном периоде системой бивентрикулярного обхода желудочков сердца, дополненной ЭКМО, у реципиентов с различной степенью недостаточности трикуспидального клапана, диагностированной в раннем послеоперационном периоде.
Однако, при оценке значимости последнего фактора следует учитывать, что пациенты, которым в дотрансплантационном периоде была применена система бивентрикулярного обхода, были старше.
На рисунке 22 представлены данные о среднем возрасте доноров в группах реципиентов с имплантированной в дооперационном периоде системой бивентрикулярного обхода желудочков, дополненной экстракорпоральной мембранной оксигенацией, и без такового (p=0,047).
У 9 реципиентов сердца до трансплантации была использована система обхода левого желудочка на базе имплантируемого осевого насоса АВК–Н. При сравнительном анализе не выявлено достоверных различий между пациентами с имплантированным в предоперационном периоде аппаратом вспомогательного кровообращения на базе осевого насоса АВК–Н и пациентами без такового (p=0,16), что указывает на отсутствие связи между использованием указанной системы, и развитием недостаточности трикуспидального клапана в раннем послеоперационном периоде.
Анализ показал отсутствие связи между развитием недостаточности трикуспидального клапана трансплантированного сердца и диаметром магистральных сосудов (p=0,41). При сравнении размеров полостей сердца установлено, что у реципиентов с диагностированной 0 и I степенью регургитации на трикуспидальном клапане максимальные размеры левого предсердия в среднем (6,7±0,3 и 6,5±0,2 см, соответственно) были меньше, чем у реципиентов с II и III степенью регургитации (7,0±0,2 и 7,1±0,6 см, соответственно) (p=0,003). На рисунке 23 представлены значения средних размеров левого предсердия у реципиентов с различной степенью недостаточности трикуспидального клапана, диагностированной в раннем послеоперационном периоде.
Изучение связи недостаточности трикуспидального клапана, развившейся в раннем посттрансплантационном периоде, с риском развития нежелательных событий у реципиентов сердца в отдаленные сроки после трансплантации
За время наблюдения были зафиксированы 115 нежелательных событий, а именно смерть реципиента и дисфункция сердечного трансплантата, требующая выполнения ретрансплантации. В период наблюдения умерло 97 пациентов, из них 47 - в первые 30 дней после трансплантации. 18 реципиентам потребовалось выполнить ретрансплантацию сердца. Средний период наблюдения составил 1361,6±36,9 дней (95% ДИ 1289,2 – 1434,1).
Сравнительный анализ количества нежелательных событий у реципиентов сердца, разделенных на группы в зависимости от степени выявленной в раннем послеоперационном периоде недостаточности трикуспидального клапана, представлена в таблице 14.
За время наблюдения развитие нежелательных событий зафиксировано у 4 из 78 реципиентов, у которых отсутствовала недостаточность трикуспидального клапана трансплантированного сердца, у 32 из 138 реципиентов, с диагностированной I степенью регургитации на трикуспидальном клапане в раннем послеоперационном периоде, у 28 из 115 реципиентов, с диагностированной II степенью недостаточности трикуспидального клапана и у 5 из 25 пациентов, с выявленной III степенью недостаточности трикуспидального клапана.
У 47 реципиентов нежелательные события были зафиксированы до прохождения ими первого контрольного обследования в связи с чем их невозможно было включить ни в одну из подгрупп, описанных в таблице 13.
Согласно расчетам, средняя выживаемость без нежелательных событий в течение всего периода наблюдения в подгруппах реципиентов сердца, разделенных по степени диагностированной регургитации на трикуспидальном клапане, у пациентов с 0 степенью недостаточности трикуспидального клапана составила 1570,8±33,4 дней (95% ДИ: 1505,3 – 1636,4), с I степенью– 1440,4±55,6 дней (95% ДИ: 1331,5 – 1549,3), со II степенью – 1391.1±70.0 дней (95% ДИ: 1254.0 – 1528.4) и с III степенью – 1439,9±123,5 дней (95% ДИ: 1197,7 – 1682,0).
При сравнительном анализе кривых выживаемости, выполненном при помощи логрангового метода, были выявлены достоверные различия между реципиентами сердца без недостаточности трикуспидального клапана и реципиентами сердца с недостаточностью I–III степени (p=0,005). Выживаемость реципиентов без нежелательных событий в зависимости от степени регургитации на трикуспидальном клапане, выявленной в раннем послеоперационном периоде, представлена на рисунке 31.
Таким образом, в ходе анализа была обнаружена связь выживаемости без нежелательных событий со степенью недостаточности трикуспидального клапана, диагностированной в раннем послеоперационном периоде, демонстрирующая, что у реципиентов с наличием регургитации на трикуспидальном клапане выше риск развития нежелательных событий, чем у реципиентов без таковой.
Представленные в настоящей главе результаты позволяют сделать обоснованное заключение о влиянии умеренной и тяжелой степени недостаточности трикуспидального клапана, диагностированной в раннем послеоперационном периоде, на изменение анатомо-функциональных показателей трансплантированного сердца в отдаленном периоде, проявляющееся увеличением размеров полости правого предсердия и повышением давления в легочной артерии. Наличие значимой регургитации на трикуспидальном клапане увеличивает риск развития в отдаленные сроки после трансплантации недостаточности митрального и трикуспидального клапанов.
Сравнение кривых выживаемости без нежелательных событий достоверно продемонстрировало, что в подгруппе реципиентов, у которых в раннем послеоперационном периоде отсутствует регургитация на трикуспидальном клапане, показатели выживаемости достоверно лучше по сравнению с подгруппой реципиентов, у которых выявлена недостаточность трикуспидального клапана.