Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные взгляды на инфекционные осложнения трансплантации почки (обзор литературы) 9
1.1 Существующие данные по эпидемиологии инфекционных осложнений трансплантации почки от живого родственного донора 9
1.2 Современные представления о причинах и механизмах развития инфекционных осложнений трансплантации почки 10
1.3 Нозологическая характеристика инфекционных осложнений после трансплантации почки 18
1.4 Способы профилактики инфекционных осложнений при трансплантации почки 37
Глава 2 Общая клиническая характеристика пациентов и методов исследования 41
2.1 Общая клиническая характеристика пациентов 41
2.2 Методы исследования 46
2.3 Статистический анализ и математическое моделирование полученных результатов 49
2.4 Программа для ЭВМ 52
Глава 3 Изучение частоты инфекционных осложнений в группах сравнения 53
3.1 Микробная контаминация трансплантата в группах сравнения 53
3.2 Изучение частоты бактериальных инфекционных осложнений в группах сравнения 54
3.3 Оценка иммунного статуса у пациентов с инфекциями после трансплантации почки на фоне раневой инфекции и сепсиса 57
3.4 Инфекции мочевыводящих путей у пациентов групп сравнения 61
3.5 Влияние развития бактериальных осложнений на выживаемость реципиентов и трансплантатов 63
Глава 4 Принятие решения в диагностике и лечении инфекционных осложнений трансплантации почки 65
4.1 Стратификация риска развития инфекций и отторжения трансплантата в группах сравнения 65
4.2 Пути поиска способов предсказания вероятности развития инфекционных осложнений 67
4.3 Социально-экономические результаты лечения пациентов 71
4.4 Оценка влияния факторов на выживаемость пациентов 72
Глава 5 Обсуждение полученных результатов 73
Выводы 79
Практические рекомендации 80
Список сокращений 81
Список литературы 82
- Современные представления о причинах и механизмах развития инфекционных осложнений трансплантации почки
- Способы профилактики инфекционных осложнений при трансплантации почки
- Оценка иммунного статуса у пациентов с инфекциями после трансплантации почки на фоне раневой инфекции и сепсиса
- Обсуждение полученных результатов
Современные представления о причинах и механизмах развития инфекционных осложнений трансплантации почки
Одной из основных причин развития инфекционных заболеваний у реципиента передача инфекции с донорскими органами [11]. Инфекция при ТП может передаваться тремя способами, например, за счёт бактериемии или фунгемии донорского происхождения, что может привести к окклюзии, микотическим аневризмам с несостоятельностью сосудистых анастомозов. [22]. Серопозитивная инфекция, вызванная донорским цитомегаловирусом (ЦМВ) или вирусом Эбштейна – Барра (ВЭБ), может перейти в суперинфекцию у реципиента [23], также как и латентная инфекция донорского происхождения. Довольно распространённым из них является туберкулез [24].
Минимизация времени тепловой и холодовой ишемии приводит к улучшению функции трансплантата. [25]. Но имплантация органа до завершения необходимых микробиологических тестов у донора, имеющих важное значение, недопустима. Такие нарушения способствуют развитию бактериемии или фунгемии в раннем послеоперационном периоде.
Другим источником инфекции является сам реципиент. Латентная инфекция у реципиента на фоне проводимой иммуносупрессии может прогрессировать и вызвать тяжелое инфекционное заболевание [175]. С целью лучшего понимания механизмов течения инфекций после трансплантации в литературе выделяют три этапа их развития в зависимости от времени после трансплантации [26].
Первый период включает первый месяц после ТП. Острая или обострение хронической гематологической болезни, острая вирусная инфекция связана с протоколом иммуносупрессии, но острая почечная недостаточность вносит значительный вклад в прогрессирование послеоперационных инфекционных осложнений. Первый период приходится в основном на первые четыре недели после операции [27].
Второй период начинается с конца первого периода и до конца 6 месяца. Инфекционные осложнения в этом периоде преимущественно связаны [26, 27, 143] с латентной или рецидивирующей инфекцией, не долеченной в течение первого периода. Это вирусные инфекции (Herpesviridae), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусы гепатита, псевдомембранозный колит и грибковая пневмония, ВК-вирус полиомы и распространенные вирусные респираторные инфекции; оппортунистические грибковые (Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii), простейшие (Toxoplasma gondii), которые также могут принимать участие в патологическом процессе. Для предотвращения отторжения трансплантата реципиенты с высокими уровнями антител к пересаженному органу нуждаются в более высоких дозировках иммунодепрессантов, а это в свою очередь усиливает риск развития инфекционных осложнений. В этих случаях используется модифицированный протокол иммуносупрессии и антибиотики широкого спектра.
Третий период начинается с конца шестого месяца и обычно продолжается до первого года после трансплантации [26]. Реципиенты живут либо с удовлетворительной функцией трансплантата и сниженным риском инфицирования, либо с хроническим инфекционным осложнением и осложнённой функцией трансплантата. Частые эпизоды отторжения требуют длительных и тяжелых режимов иммуносупрессивной терапии, которые увеличивают риск инфекционных осложнений. Они нуждается в химиопрофилактике против оппортунистических инфекций [27].
Важным механизмом, определяющим патогенез инфекционных осложнений трансплантации, является устойчивость колонизирующей микрофлоры к антибиотикам [143]. Широкое рутинное применение антибиотиков способствует формированию резистентности в первую очередь уропатогенных микроорганизмов [28]. Распространенность лекарственной устойчивости значительно варьирует в зависимости от региона и страны. Ежегодная летальность по этой причины, составляет 700 000 человек.
Распространенность предоперационной колонизации у кандидатов на трансплантацию колеблется от 0 % до 18 % [29]. К колонизирующим микроорганизмам относятся грамположительные и грамотрицательные бактерии, микобактерии, вирусы и грибки. Особыми механизмами патогенности является формирование у некоторых микроорганизмов вирулентных структур, таких как P. fimbriae. Последние располагаются на поверхности уропатогенных бактерий и способствуют прикреплению к уроэпителию. E. Coli, экспресирующая P. fimbriae, определяется больше чем в 80 % посевов полученных от обычных пациентов с пиелонефритом, и у 92 % пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию [31]. Существенной проблемой является применение триметопримасульфаметоксазола для профилактики пневмоцистной инфекции, так как это обстоятельство повышает резистентность в первую очередь флоры мочевыводящих путей [32].
Антибиотико-резистентные бактерии, такие как метициллин – резистентные к метициллину/оксациллину (MRSA) штаммы Staphylococcus aureus вызывают пневмонию, абсцессы и тесно связаны с катетер-ассоциированными возбудителями [33]. К факторам риска колонизации относятся профилактика антибиотиками перед операцией, повышенная длительность операции, периоперационный диализ, цитомегаловирусная инфекция, наличие предшествующих операций, снижение протромбинового индекса [34]. Частота инфекций, вызванных MRSA остается на достаточно высоком уровне и является независимым фактором увеличения летальности. Факторы риска развития ванкомицин-резистентных энтерококков такие же, что и у патогенов MRSA [35].
Резистентность к антибиотикам возрастает при лечении бессимптомной бактериурии. Например, терапия реципиентов инфицированных E. coli или E. faecalis приводила к селекции резистентных бактерий в 78 % уже пролеченных случаев [38]. При чувствительности к препарату используют высокие дозы ампициллина, но часто встречается резистентные штаммы к Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium [39].
Появление микроорганизмов с полирезистентной лекарственной устойчивостью, включая бактерии, продуцирующие -лактамазу или карбапенемазу, участилось в трансплантационных центрах и ухудшает прогноз [45]. Резкое увеличение таких штаммов приводит к тому, что терапия ИМП может быть ограничена нефротоксическими препаратами, такими как колистин [47].
Большое значение имеет и специфический микробный пейзаж, который имеет место у реципиентов почки при ХПН. В США внутрибольничные катетер-ассоциированные ИМП (инфекция мочевой путей) в 2,1 % случаев связаны с S. aureus, в частности, – метициллин-резистентным золотистым стафилококком [52] или триметоприм-резистентными штаммами, примерно в 58 % случаев [53]. Наиболее распространенными штаммами являются Enterococcus faecalis (7,2 %), Enterococcus faecium (31 %). В большинстве случаев они резистенты к ванкомицину [54]. В Италии частота MRSA составляет 38,2 % (10,4 резистентных к ампициллину и 2 % к ванкомицину). 50 % новых штаммов имели высокую резистентность к гентамицину, например E. Faecium [55]. Энтерококки в основном передаются при контакте с нестерильным инструментарием или материалом, проникают в органы брюшной полости во время операции. Грамположительные бактерии включают стафилококки, стрептококки и энтерококки и являются основной причиной раневой инфекции, бактериемии и пневмонии, преимущественно, в течение первых 2 месяцев после ТП. К грамотрицательным бактериям вызывающим инфеционные осложнения относятся Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae, такие как Escherichia, Klebsiella и Salmonella species, виды Pseudomonas и коагулазонегативные стафилококки (например, Staphylococcus saprophyticus). Corynebacterium urealyticum является потенциально важным возбудителем, который для диагностики требует более длительного инкубационного периода (48–72 ч) и лучше выявляется на селективных средах. Инфицирование данным микробом может быть связано с обструктивной уропатией или инкрустированным циститом, и нечуствительностью к обычным антибиотикам.
Способы профилактики инфекционных осложнений при трансплантации почки
К профилактике инфекционных осложнений следует относиться с особым вниманием. Она должна иметь наивысший приоритет, как в терапии существующих инфекций, так и в коррекции структурных аномалий мочевыводящих путей, особенно, когда они присутствуют у потенциальных реципиентов до трансплантации.
В ближайшем посттрансплантационном периоде необходио проявлять готовность в отношении инфекций передаваемых через донора. Например, передача инфекции через имплантацию контаминированного органа является потенциально серьезным осложнением. Исследования cвидетельствуют о том, что бактерии, обнаруженные в посевах, могут впоследствие вызвать инфекционные осложнения у реципиента, но во время начатая терапия может привести к позитивному результату [187].
Профилактика как бессимптомной бактериурии, так и ИМП после ТП улучшилась с введением рутинной интраоперационной антибиотикотерапии, минимизацией использования уретральных катетеров и мочеточниковых стентов, а также долгосрочным применением профилактики для Pneumocystis pneumonia [188].
Единого подхода к оценке антибиотикопрофилактики перед трансплантацией почки нет. Так, ряд авторов полагает эту операцию «чистой», при которых не предполагается бактериальная контаминация тканей или использование имплантатов [189, 190]. Также нет унифицированных схем проведения ПАП. Один отдельно взятый антибиотик не может обеспечить профилактики всех видов хирургической инфекции [191]. Различные центры для профилактики ранней хирургической инфекции при трансплантации почки рекомендуют такие препараты как цефепим, цефтриаксон, имипенем/циластатин, эртапенем.
Посттрансплантационная профилактическая терапия также имеет значение. Систематический обзор и метаанализ антибактериальной профилактики ИМП у реципиентов после ТП показали, что профилактика антибиотиками позволяет снизить риск развития сепсиса и бактериемии на (87 %), а риск развития бактериурии (симптоматической и бессимптомной) на (60 %). Использование триметоприм-сульфаметоксазола по 160 мг в день, казалось достаточно эффективной дозой [189]. Уропатогенные бактерии обрели резистентность к триметоприм-сульфаметоксазолу [190] и профилактическое использование этого препарата становится менее эффективным.
Большинство центров используют триметоприм-сульфаметоксазол для профилактики пневмоцистной пневмонии; это может иметь дополнительное преимущество при профилактики у реципиентов после операции [191].
Для реципиентов после ТП, не получавших триметоприм сульфаметоксазол, остается неясным, можно ли регулярно использовать другие антибиотики, направленные на профилактику инфекций мочевыводящих путей. Ципрофлоксацин эффективен в профилактике ИМП у реципиентов после ТП [192]. С целью ограничения развития резистентности для пациентов-аллергиков к сочетанию триметоприма-сульфаметоксазола, рекомендуют альтернативный препарат нитрофурантоин, фторхинолоны.
Профилактика развития ЦМВ-инфекции у реципиентов почечного трансплантата должна быть индивидуальной. Для профилактики ЦМВ обычно используются две стратегии: универсальная профилактика и превентивная терапия. Универсальная профилактика означает назначение противовирусной терапии всем пациентам группы риска, начиная с момента или сразу после трансплантации в течение определенного периода времени. При превентивной терапии количественные анализы используются для мониторинга у пациентов с заданными интервалами, чтобы обнаружить раннее начало болезни.
Положительные анализы заставляют начать терапию. Превентивная терапия влечет за собой дополнительные расходы на мониторинг и координацию амбулаторной помощи, в то же время снижается стоимость терапии и риск развития токсических её осложнений. Рутинная профилактика имеет возможное преимущество – терапия оказывает влияние не только на ЦМВ, но и на HHV6, HHV7 и EBV. В отдалённом периоде, косвенные эффекты ЦМВ (т.е. отторжение трансплантата и оппортунистические инфекции) на фоне профилактики также снижаются. На практике ни одна стратегия не оказывается идеальной. Случаи заболевания несмотря на терапию, как и развитие резистентности к валганцикловиру встречаются у пациентов обеих групп. Учитывая риск инвазивной инфекции, пациенты в группе риска первичной инфекции (CMV D+/R–) получают профилактику до 3–6 месяца.
Другие группы пациентов могут быть кандидатами на превентивную терапию, если имеется соответствующая система мониторинга и комплаентность пациента высока. Существуют наблюдения, подтверждающие преимущества использования универсальной профилактики (не превентивной терапии) в профилактике косвенных последствий инфекции ЦМВ, в том числе посттрансплантационных лимфопролиферативных болезней, оппортунистических инфекций, отторжения аллотрансплантата и смертности.
Рекомендуют при наличии любой обструктивной или рефлюксной уропатии удалить или лечить потенциальный очаг инфекции в больной почке(ах) при терминальной стадии до трансплантации. Для распознавания ИМП донорского происхождения в ближайшем послеоперационном периоде может потребоваться культура из консервирующей жидкости ещё до пересадки.
У реципиентов после ТП ограничивают продолжительность нахождения катетеров и стентов. Рекомендуется удаление стентов из мочеточника в течение 4 недель после ТП. Проводимая антибиотикопрофилактика триметопримом-сульфаметоксазолом значительно уменьшает бессимптомную бактериурию и симптоматическую ИМП, а также бактериемию у реципиентов после ТП. За неделю до операции специально проводимая антибиотикопрофилактика ИМП не рекомендуется.
С учетом отсутствия данных об эффективности и потенциального лечения бессимптомной бактериурии, вызванной антибиотикорезистентными микроорганизмами, рекомендуют ограничиться рутинным скринингом на бессимптомную бактериурию (микроскопией образцов мочи ) в первые 1–3 месяца после ТП; для реципиентом с повышенным креатинином.
Продолжительность терапии симптоматической ИМП составляет 5–14 дней в зависимости от тяжести заболевания. Эффективность кратковременной антибактериальной терапии (разовая доза или 3 дня) является недоказанной и не рекомендуется у реципиентов после ТП.
Таким образом, несмотря на значимость инфекционных осложнений после пересадки почки , исследований по этому вопросу недостаточно. Чтобы получить более целенаправленныые профилактические меры необходимо учитывать патофизиологию ИМП. Отдаленное влияние на функцию почек у пациентов после ТП с сахарным диабетом изучен слабо, а влияние ИМП на трансплантат мало изучено. Необходимы новые методики и подходы как в профилактике, так в диагностике терапии данной категории больных. Необходимо оценить истинное влияние ИМП на исход реципиента, используя стандартизированное определение и классификацию как в раннем, так и в позднем периоде после операции.
Существующие подходы и воззрения, изложенные в литературе, касаются частных нозологических форм, их терапии и профилактики. Отсутствует единый методологически последовательный подход к их лечению. Перспективной задачей является его создание и обоснование его применения.
Оценка иммунного статуса у пациентов с инфекциями после трансплантации почки на фоне раневой инфекции и сепсиса
В начале выполнения исследования критерием диагностики генерализованной инфекции расценивали бактериемию. Тем не менее, даже при наличии клиники сепсиса получить рост микроорганизмов в крови удавалось не всегда. В нашем исследовании пациенты с бактериемией при сепсисе наблюдались в 2 случаев из 4.
Так как гемокультура sui generis не могла выступать маркером системных инфекций у наших пациентов, выполнили межгрупповой анализ экспрессии основных кластеров дифференциации лейкоцитов у реципиентов ПАТ в группах сравнения (таблица 10). Как видно из представленной таблицы при раневой инфекции наблюдается увеличения уровней CD95-маркера апоптоза (P1-2 0,001) , CD16 + (P1-2 = 0,048).
У пациентов первой группы было увеличено содержание CD25+ лимфоцитов, которые являются рецептором для IL-2. Также было обнаружено значительное снижение клеток CD38+ и HLA-DR+, что может означать уменьшение способности иммунитета отвечать на стимулы бактерий. У пациентов первой группы также достоверно наблюдали увеличение CD45RA (p = 0,001), маркера В-лимфоцитов, и увеличение количества CD11b + клеток (p = 0,002).
В группах сравнения наблюдали глубокую депрессию иммунокомпетентных клеток с антигенами DR-HLA, CD38, а содержание клеток с антигенами CD3+ и CD19+, CD72+ существенно не меняются. Сравнивая параметры гуморального иммунитета (таблица 11), было обнаружено, что наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов первой группы. У них же наблюдали статистически значимое снижение содержания иммуноглобулинов. Эти изменения подтверждали глубокие нарушения в гуморальной связи иммунитета.
В случае системной инфекции концентрация компонентов комплемента C3 и C4 изменялась незначительно, а в контексте сепсиса компонент C3 уменьшался со значительным увеличением C4-компонента.
Несмотря на проводимую терапию, явления острого отторжения почечного трансплантата в группах сравнения достоверно различались, развиваясь у 12 пациентов первой группы (30 %) и 8 второй (20 %). В группах сравнения не было ни одного случая потери трансплантата из-за развившегося острого отторжения. Стероид-резистентное отторжение диагностировали у 3 пациентов первой группы (7,5 %), 2 пациентов второй (5 %).
Проблемы цитомегаловирусной инфекции имели место, однако проведение терапии ганцикловиром удалось полностью купировать эти явления во всех случаях, кроме одного. Один из пациентов первой группы скончался от быстрого прогрессирования дыхательной и полиорганной недостаточности на фоне цитомегаловирусной пневмонии.
Значимой разницы в частоте развития кандидоза различной локализации в группах сравнения не отмечали – кандидоз слизистых развился у 6 пациентов 1 группы (15 %) и 5 второй (12,5 %).
Обсуждение полученных результатов
В исследование включены 80 пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью, которым с 2011 по 2017 года были выполнены 80 аллотрансплантаций почки от живого родственного донора (АТРП) в отделении трансплантации почки ННЦТОиТЧ, а также в отделении трансплантации почек областной больницы в Дангаре. Срок наблюдения после пересадки почки составил 378±20 дней. Всем пациентам, включенным в исследование, до трансплантации проводили хронический программный гемодиализ (ГД). Средняя продолжительность заместительной почечной терапии составила 23,3 ± 2,4 месяца, медиана – 14,4 месяца, минимум – 0 месяцев, максимум – 204,5 месяца.
Пациенты были разделены на две группы сравнения. В первую группу отобраны 40 (50 %) пациентов, получавших медицинскую помощь в 2011–2014 гг. Указанные пациенты не получали антибиотикопрофилактику перед трансплантацией, антисептическую обработку трансплантата во время его эксплантации. Иммуносупрессивная терапия производилась по традиционным схемам – принимали циклоспорин А (ЦсА) в начальной дозе 4–4,5 мг / кг, преднизолон – 0,5 мг/кг, азатиоприн (аза) – 50–100 мг/сут. В течение первых трёх месяцев целевую концентрацию циклоспорина А в крови (С0) удерживали в диапазоне 150–200 нг/мл, а по истечении этого времени – 100–150 нг/мл. Пациенты рутинно получали антимикробные препараты только после трансплантации, рутинно цефтриаксон 2,0 в сутки до 10 суток. Подход к стоянию уретрального катетера и мочеточникового стента применялся традиционный. Уретральный катетер удаляли на 4 сутки, а мочеточниковый стент на 14-е.
Во вторую группу отобраны 40 (50 %) реципиентов, которым трансплантация выполнялась в 2014–2017 гг. В данной группе были модифицированы как меры профилактики, антимикробной терапии, так и антисептики, а также иммуносупрессивной терапии. С учётом данных литературы у пациентов данной группы была внедрена программа антибиотикопрофилактики и антисептической обработки, а также модифицированной иммуносупрессивной терапии. Донору и реципиенту за 2 часа до выполнения операции внутривенно вводили эртапенем в дозе 2000 мг. После изъятия донорской почки на этапе back table в стерильный лёд, в котором располагался трансплантат во время его препаровки, вводили раствор антисептика октенидина 0,1 % из расчёта 1:1. Октенидин дигидрохлорид N,N -(1,10-декандиил-ди-1-[4H]-пиридинил-4-илиден)-бис (1-октамина) – поверхностно-активное катионное соединение, обладающее антимикробной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов. Время экспозиции раствора составляло 2 минуты. Раствором октенидина 0,1 % перед выполнением операции выполняли промывание мочевого пузыря реципиента с экспозицией в 2 минуты (объёмом 200 мл). Иммуносупрессивная терапия также была оптимизирована. Вместо азатиоприна использовали микофеноловую кислоту в начальной дозе 1440 мг в сутки. За счёт введения в схему терапии этого супрессивного агента добивались снижения целевой концентрации циклоспорина до 100–120 нг/мл, далее 90–100 нг/мл. Рутинно вводили эртапенем в дозе 1000 мг 1 раз в сутки через 24 часа. При условии удаления дренажей, отсутствии гнойно-септических осложнений более введение антибиотиков не продолжали. В случае развития инфекционных осложнений начинали эмпирическую терапию эртапенемом в дозе 1000 мг 1 раз в сутки через 24 часа либо пиперациллином-тазобактамом в дозе 3,375 г внутривенно через 6 часов. Мочеточниковый стент удерживали в пузырно-мочеточниковом анастомозе 9–10 суток, после чего удаляли. Использовали тактику раннего удаления уретрального катетера (1–2 сутки) – сразу по пробуждении пациента и купировании полиурии. В этом случае использовали тактику частых мочеиспусканий (обьём мочи в пузыре не более 100 мл). При нахождении катетера в уретре и во время цистоскопии проводили промывание мочевого пузыря раствором октенидина 0,1 %. В группах сравнения различалась доля трансплантатов с микробной контаминацией, а также её характер. Так, у пациентов 1 группы у 19 (47,5 %) в микробиологических посевах консервирующей жидкости из пакета, в котором находился донорский орган, отмечались высевы микрофлоры, причем у 8 (20 %) микрофлора была патогенной и условно-патогенной. У пациентов второй группы высев микробной флоры из консервирующего раствора отмечался у 11 (27,5 %) пациентов, условно-патогенная флора отмечалась только у 2 пациентов.
У пациентов 2 группы отмечено достоверное снижение степени микробной контаминации консервирующего раствора микробной флорой, а также изменение его микробиологического пейзажа. Более значительное снижение контаминации достигнуто в группе микроорганизмов, являющихся возбудителями внутрибольничной инфекции и отличающихся большей частотой развития резистентности к проводимой антибиотикотерапии. Частота развития бактериальных инфекционных осложнений значительно различалась между группами. В группе 1 доля пациентов с такими осложнениями составляла 50,0 %, в группе 2 – 30,0 % (р 0,05). Разработанная схема профилактики инфекционных осложнений позволила избежать увеличения числа бактериальных инфекций даже на фоне применения более мощного иммуносупрессивного агента – мофетила микофенолата. Значимые различия отмечены и при сравнении устойчивости выделенных у пациентов групп сравнения микроорганизмов к антимикробной терапии.
Таким образом, проведение профилактики инфекционных осложнений у пациентов 2 группы позволило не только снизить объемы микробной контаминации, но и добиться снижения степени резистентности микрофлоры. Пациенты с острым отторжением, получавшие терапию препаратами метилпреднизолона, составляли группу риска. Тем не менее, применение модифицированной иммуносупрессивной терапии позволило снизить частоту развития отторжения почечного трансплантата и риски, связанные с проводимой пульс-терапией. Несмотря на проводимую терапию, явления острого отторжения почечного трансплантата в группах сравнения достоверно различались, развиваясь у 12 пациентов первой группы (30 %) и 8 второй (20 %). В группах сравнения не было ни одного случая потери трансплантата из-за развившегося острого отторжения. Стероид-резистентное отторжение диагностировали у 3 пациентов первой группы (7,5 %), 2 пациентов второй (5 %).
Проблемы цитомегаловирусной инфекции имели место, однако проведение терапии ганцикловиром удалось полностью купировать эти явления во всех случаях, кроме одного. Один из пациентов первой группы скончался от быстрого прогрессирования дыхательной и полиорганной недостаточности на фоне цитомегаловирусной пневмонии.
Значимой разницы в частоте развития кандидоза различной локализации в группах сравнения не отмечали – кандидоз слизистых развился у 6 пациентов 1 группы (15 %) и 5 второй (12,5 %).
Различалась и частота развития инфекций мочевых путей в группах сравнения – (2 – 13,678, p = 0,008) в первой группе, ИМП-2-4-5 = 3,518, p = 0,061 во второй.
У пациентов второй группы удалось достоверно снизить количество рецидивов инфекции мочевыводящих путей и связанной с ними дисфункции почечного трансплантата, что оказало достоверное влияние на сроки пребывания пациентов в стационаре.
Предложенная и внедрённая в группе 2 схема обследования и лечения пациентов позволила существенно оказать влияние на выживаемость пациентов и снизить количество нефункционирующих трансплантатов. Анализ полученных результатов с использованием предиктивной модели показывает, что риск развития как отторжения, так и инфекционных осложнений достоверно выше у пациентов первой группы.
Проведённый расчёт коэффициента внутриклассовой корреляции для количественной оценки степени согласия между оценочными вероятностями, полученными с помощью логистической регрессии через систему баллов для каждого пациента показал высокую значимость в отношении риска развития инфекционных осложнений возраста, пола, наличия поликистозной болезни в анамнезе, длительности проведения гемодиализа, социального статуса, количества несовпадений по HLA, длительности антибиотикопрофилактики, целевой концентрации иммуносупрессивной терапии, дозы препаратов микофеноловой кислоты, санации трансплантата раствором октенидина.
Сообщенные уровни смертности повторно госпитализированных реципиентов почек, как правило, различаются по первичные причины поступления; в то время как они остаются низкими в случаях лимфоцеле (0 %), простатита, нефролитиаза, стеноза мочеточника, и локализованного рака простаты, они имеют тенденцию к увеличению в таких случаях, как цитомегаловирус, саркома Капоши, туберкулез.
Наконец, внедрение разработанной схемы позволило достичь значимого снижения стоимости лечения до 16 %, сокращения койко-дня до 20 %, достижения значимых медико-социальных результатов.
Анализируя полученные результаты необходимо подчеркнуть, что клиническая трансплантация всегда находится в борьбе двух тенденций. Поддержание тонкого баланса между недостаточным и избыточным иммунитетом, гипо- и гипериммуносупрессией является критической задачей при трансплантации. Необходимость поиска эффективных стратегий, позволяющих избежать чрезмерной иммуносупрессия обосновано высокой частотой потенциальных летальных исходов эпизодов инфекции в первый год после трансплантации. Более прецизионный подход, связанный с использованием современных схем иммуносупрессивной терапии, который позволяет избегать высокой частоты острых отторжений трансплантата и необходимости проведения реверсивной их терапии, а также с проведением антимикробной профилактики позволяет снизить число инфекционных осложнений, существенно улучшить клинический результат и выживаемость пациентов. Первый шаг к персонифицированному после трансплантации – составить карту индивидуального риска, профилировать эффекты недостаточного и избыточного иммуносупрессивных статусов. Предпринятая в работе попытка выполнить многофакторный анализ, объединяющий стратификацию риска отторжения и/или инфекции (связанной с гипериммуносупрессией) показывает его эффективность. Потенциальная польза этой стратегии велика и варьируется из определения персонализированных целевых уровней иммунитета, доз иммунодепрессантов, продолжительности приема антибиотиков и противовирусных препаратов. В зависимости от предпочтительного применения, следует учитывать разные конечные точки. Мы решили ограничить наш анализ тяжелыми инфекциями и подтвержденными биопсией острыми отторжениями для увеличения степени достоверности различий. Очевидно, расширение числа конечных точек с учетом новых клинических, этических или экономических факторов приведет к созданию другой модели, но не изменит принцип исследования.
Анализ показывает, что сложность представляет группа пациентов с высоким риском отторжения и инфекцией. Это как правило пациенты с первично развившимся или имеющимся высоким риском отторжения, на фоне которого ужесточается иммуносупрессивная терапия и на этом фоне возникает вторичная инфекция. Очевидно, в данной группе должна осуществляться как должная профилактика, так и должен реализовываться дифференцированный подход к назначению иммуносупрессивной терапии.