Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Биологическая активность перфторуглеродных соединений и их способность влиять на хемобиокинетику ксенобиотиков (обзор литературы) 11
1.1. Свойства перфторуглеродных соединений и их кинетика в организме млекопитающих 11
1.2. Биологическая активность ПФОС 18
1.3. Некоторые аспекты фармакокинетического взаимодействия физиологически активных веществ 23
1.4. Способность ПФОС и их эмульсий влиять на хемобиокинетику ксенобиотиков 31
1.5. Заключение 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Материалы исследования 40
2.2. Количественные методы определения содержания препаратов в крови 46
2.2.1. Метод определения метилового и этилового спиртов 47
2.2.2. Метод определения ампициллина 47
2.2.3. Метод определения амитриптилина 48
2.2.4. Метод определения сибазона 49
2.2.5. Метод определения перфтордекалина 50
2.3. Расчет фармакокинетических констант и параметров 50
2.4. Статистическая обработка результатов 55
Глава 3. Результаты исследования 56
3.1. Влияние перфторана на токсикокинетику метанола и этанола 57
3.2. Влияние перфторана на фармакокинетику ампициллина 66
3.3. Влияние перфторана на фармакокинетику амитриптилина 70
3.4. Влияние перфторана на фармакокинетику сибазона 75
3.5. Фармакокинетика перфторана на фоне действия сибазона 84
3.6. Заключение 90
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 93
Выводы 106
Практические рекомендации 108
Список использованной.литературы 109
- Некоторые аспекты фармакокинетического взаимодействия физиологически активных веществ
- Способность ПФОС и их эмульсий влиять на хемобиокинетику ксенобиотиков
- Расчет фармакокинетических констант и параметров
- Влияние перфторана на фармакокинетику ампициллина
Введение к работе
Актуальность проблемы. Отечественный плазмозаменитель с газотранспортной функцией перфторан представляет собой 10 об.% субмикронную эмульсию перфторорганических соединений (ПФОС) - перфтор-декалина (ПФД) и перфторметилциклогексилпиперидина (ПФМЦП) в соотношении 2:1. Функцию эмульгатора в рецептуре выполняет проксанол (Ива-ницкий Г.Р., Воробьев СИ., 1997). Перфторан находит все более широкое применение в различных областях клинической медицины, но, прежде всего, при лечении неотложных состояний и, в частности, массивной кровопотери (Софронов Г.А. и соавт., 2002, 2004). Показано, что инфузия перфторана в условиях кровопотери способствует обеспечению тканей кислородом, оказывает положительный эффект на центральную и периферическую гемодинамику, микроциркуляцию, кислотно-основное состояние, иммунную систему, обеспечивает детоксикационное, противовоспалительное, а также мембрано-стабилизирующее действие (Мороз В.В., Крылов Н.Л., 1999). Внедрение перфторана в повседневную лечебную практику одновременно породило новую проблему, имеющую исключительное научно-практическое значение -взаимодействие с другими лекарственными средствами, применяемыми в терапии неотложных состояний совместно либо последовательно с перфтора-ном.
В общем виде взаимодействие любых лекарственных средств может проявляться на трех уровнях: фармакокинетическом, фармакодинамическом и фармакогенетическом (Гуськова Т.А., 2003). Результатом взаимодействия может стать усиление или ослабление специфической активности лекарственного средства, а также появление побочных и даже токсических эффектов.
Имеются серьезные научные предпосылки и отдельные экспериментальные и клинические наблюдения, свидетельствующие о реальности изме-
нения физиологической активности химических веществ, будь то лекарственные препараты или некоторые яды на фоне предварительного введения в организм перфторана. В частности, известно, что ПФОС оказывают существенное влияние на систему естественной детоксикации химических веществ в организме животных (Образцов В.В. и соавт., 1985; Михайлов Г.М. и соавт., 1990; Плужников Н.Н., 1995; Шилов В.В., 1999).
Имеются единичные наблюдения изменения фармакокинетики лекарственных средств и токсикокинетики ядов на фоне эмульсий ПФОС. Так, в условиях частичного замещения крови эмульсией Флуозол-ДА (20% смесь ПФД и перфтортрипропиламина в соотношении 7:3, стабилизированная 2,7% плюроником F-86 и 0,4% фосфолипидом) изменялась фармакокинетика сульфаметазина (Kemner J.M. et al., 1984, а), морфина (Kemner J.M. et al., 1984, б) и некоторых других лекарственных препаратов. По данным Плужни-кова Н.Н. и соавт. (1996), перфторан способен на длительный срок изменять кинетику некоторых эндогенных субстратов, в частности, гормонов. Шилов В.В. и соавт. (1997) показали, что перфторан влияет на токсикокинетику дихлорэтана таким образом, что снижается скорость, так называемого, "летального синтеза".
Весьма существенно, что ПФОС, в частности, ПФД взаимодействуют с ключевым ферментом монооксигеназной системы - цитохромом Р-450 в две фазы, первоначально вызывая эффект угнетения, а в последующем - индукции цитохрома Р-450 (Михайлов Г.М. и соавт., 1990; Плужников Н.Н., 1995; Софронов Г.А. и соавт., 1997). Соответственно, на фоне предварительного введения ПФОС в первую фазу метаболизм химических веществ в организме будет замедляться, а в течение второй фазы, напротив, возрастать. Очевидно, что в первую фазу фармакологическая активность липофильных лекарственных средств, а также токсичность ядов будет резко увеличиваться, а во вторую фазу - значительно снижаться.
Несмотря на уже упоминавшуюся теоретическую и практическую значимость обозначившейся проблемы, систематических исследований фарма-
кокинетики лекарственных средств и токсикокинетики ядов на фоне применения перфторана в достаточном объеме не проводилось. В связи с этим целью настоящей работы стало изучение влияния перфторана на токси-ко- и фармакокинетику некоторых физиологически активных препаратов -токсичных химических веществ и лекарственных средств.
Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные научные задачи:
отобрать физиологически активные вещества (ФАВ), отличающиеся по механизмам действия, физико-химическим свойствам, путям детоксика-ции и элиминации, для проведения фармако- и токсикокинетических исследований;
определить параметры токсико- и фармакокинетики выбранных ФАВ при разных путях их введения в организм;
оценить влияние перфторана на кинетические константы и параметры ФАВ в условиях варьирования сроков и путей их введения;
провести анализ возможной модификации токсико- и фармакокинетики исследованных препаратов в присутствии перфторана.
В процессе выполнения настоящего исследования был получен ряд новых научных данных. Так, было установлено, что перфторан оказывает существенное влияние на токсикокинетику спиртов - метанола и этанола, а также фармакокинетику лекарственных препаратов - ампициллина, амитриптилина, сибазона. Характер модифицирующих эффектов перфторана зависит от срока введения эмульсии (до, после, одновременно с каким-либо из изучавшихся веществ) и способов ее введения в организм (внутривенно или внутрижелудочно). Способность перфторана модифицировать кинетику лекарственных препаратов и токсичных веществ следует считать экспериментально доказанным новым научным фактом.
Теоретическая ценность проведенного исследования заключается в разработке адекватных экспериментальных моделей для оценки эффектов перфторана на фармако- и токсикокинетику ФАВ. Установленные в
работе факты изменения кинетики лекарственных и токсичных веществ в организме животных под влиянием перфторана представляют собой дополнительную аргументацию относительно способности ПФОС модифицировать процессы всасывания, распределения и элиминации ксенобиотиков в организме.
Практическая значимость работы заключается в доказательстве способности перфторана оказывать существенное воздействие на токсикокинетику этилового и метилового спиртов, а также на фармакокине-тику некоторых лекарственных средств - амитриптилина, сибазона и ампициллина. Полученные в результате проведенного исследования научные данные должны учитываться в клинической практике при включении перфторана в схемы инфузионно-трансфузионной терапии различных патологических состояний. Разработанные экспериментальные модели, а также компьютерная программа математического анализа фармакокинетического процесса могут использоваться при изучении модифицирующих эффектов перфторана на токсикокинетику ядов и фармакокинетику лекарственных веществ.
На защиту выносятся следующие основные научные положения:
Перфторан оказывает существенное влияние на токсикокинетику ядов и фармакокинетику лекарственных средств.
Характер влияния перфторана на токсико- и фармакокинетику ФАВ зависит от свойств ксенобиотика и путей введения в организм как самого ФАВ, так и перфторана.
3. Степень влияния перфторана на кинетику физиологически актив
ных соединений в значительной мере зависит от последовательности и
сроков введения ФАВ и перфторана относительно друг друга.
Апробация и внедрение результатов работы. Основ
ные результаты диссертационного исследования доложены на Всеармейской
и Всероссийской научных конференциях "Физиологически активные вещест
ва на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медици-
не" (Санкт-Петербург, 1999; 2001), Российской научной конференции "Пер-фторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине" (Санкт-Петербург, 2004), на заседании Ученого совета НИЛ и НИЦ Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе одна статья опубликована в журнале «Вестник Российской Военно-медицинской академии», входящем в Перечень изданий, определенных ВАК РФ.
Данные, полученные в настоящем исследовании, используются в научной работе НИЛ перфторуглеродов, научной работе и в учебном процессе кафедр военной токсикологии и медицинской защиты и военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов экспериментальных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и иллюстрирована 8 рисунками. Библиография включает 166 работ отечественных и 51 работу зарубежных авторов.
«
Некоторые аспекты фармакокинетического взаимодействия физиологически активных веществ
Физиологическое действие (лекарственное или токсическое) чужеродных химических веществ - ксенобиотиков, поступивших в организм, проявляется при взаимодействии их с рецепторами, представляющими собой белок- или ДНК-содержащие биомолекулы (Сергеев П.В. и соавт., 1987, 1996). Степень и продолжительность эффекта определяется, прежде всего, структурой, дозой и временем воздействия ксенобиотика. Существенное влияние на действие ФАВ оказывают процессы, в которые оно вовлекается при прохождении через организм - взаимодействие с белками плазмы крови и тканей, проникновение через различные гистогематические барьеры, биотрансформация, выведение экскретирующими органами, часто приводящие к значительному изменению концентрации ксенобиотика в месте его приложении (рис. 1.1.).
Связь между дозой ксенобиотика и его эффектом разделяют на хемо-биокинетический и токсико- фармакодинамический компоненты. Первый отражает зависимость между дозой и концентрацией, второй - между концентрацией и эффектом (Катцунг Б.Г., 1998).
Термин "хемобиокинетика" предложен сравнительно недавно (Филов В.А., 2002); он объединяет исторически сложившиеся термины "фарма-кокинетика" и "токсикокинетика" и характеризует кинетику экзогенного химического вещества в биологическом объекте.
На хемобиокинетику ксенобиотиков оказывают влияние различные факторы (Соловьев В.Н. и соавт., 1980; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., 1988; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997), в том числе и совместно вводимые препараты. Их взаимодействие может происходить на всех этапах — от всасывания до выведения, и приводить к изменению концентрации ФАВ в плазме крови и в месте их действия, что может проявиться как в усилении, так и в ослаблении эффекта, а в ряде случаев и в виде побочного действия.
Взаимодействие ФАВ на этапе всасывания может приводить как к изменению скорости абсорбции одного из параллельно вводимых препаратов, так и к изменению полноты всасывания. Подобные нарушения имеют клиническое значение в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться действия препарата. Механизмы взаимодействия ФАВ на этапе всасывания многогранны, в частности, может иметь место изменение кислотности содержимого желудка и кишечника, взаимное связывание, изменение растворимости препаратов, конкурентные отношения за системы активного транспорта (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2002; Сергиенко В.И. и соавт., 2003).
Основными белками плазмы крови, связывающими ФАВ, являются СА, на долю которого приходится до 60% всех плазменных белков, и кислый cti-гликопротеид (Шимановский Н.А., 1984; Бендер К.И., Луцевич А.Н., 1987). С А связывает, главным образом, гидрофобные ФАВ кислого характера, аггликопротеид - основного и нейтрального. Высокая связывающая способность С А определяется его структурными особенностями - значительным числом заряженных групп и полярных остатков (Шимановский Л.А., 1984; Миллер Ю.И., 1993; Peters T.J., 1985).
Несмотря на многообразие транспортируемых веществ, на молекуле СА существует ограниченное число типов мест связывания, с которыми разные лиганды взаимодействуют специфично с определенными константами связывания (Kragh-Hansen U., 1981; Луйк А.И., Лукьянчук В.Д., 1984; Миллер Ю.И., 1993). Молекуле СА присуща значительная конформационная гибкость. Перестройка пространственной структуры макромолекулы может происходить под воздействием различных факторов (изменение рН, концентраций ионов К+, Na+, С1 , эндогенных метаболитов); нередко модулирующее влияние на конформационные изменения молекулы СА могут оказывать и ксенобиотики (Kragh-Hansen U., 1981; Peters T.J., 1985; Бендер К.И. и соавт., 1989, 1990; Луйк А.И., Лукьянчук В.Д., 1984; Лопухин Ю.М. и соавт., 2000). Изменение пространственной структуры молекулы СА может привести к облегчению или затруднению доступа лигандов к участкам связывания, что, в свою очередь, повлечет за собой уменьшение или повышение свободной концентрации ФАВ в плазме.
Способность ПФОС и их эмульсий влиять на хемобиокинетику ксенобиотиков
В нашей стране проводились единичные исследования токсикокине-тики токсичных веществ на фоне перфторана. Так, Михайловым Г.М. и соавт. (1993) обнаружено, что введение перфторана вызывает значительные изменения в распределении высокотоксичного фосфоорганического яда дии-зопропилфторфосфата в организме крыс в сторону его накопления в органах, активно участвующих в процессах биотрансформации.
В экспериментальных условиях показано, что перфторан изменяет токсикокинетику дихлорэтана, способствуя снижению скорости «летального синтеза» (Шилов В.В. и соавт., 1997; Шилов В.В., 1999). Совместное введение перфторана и традиционных антидотов приводило к значительному снижению токсичности дихлорэтана.
Шиловым В.В. (1999) установлено существенное модифицирующее влияние перфторана на токсикокинетику карбофоса (при введении эмульсии в ранние сроки после интоксикации). Было отмечено замедление распределения яда и ускорение его элиминации из крови. Уменьшение поступления карбофоса в органы и ткани отражалось в снижении токсического действия яда. Пшенкиной Н.Н. и соавт. (1997) отмечено уменьшение ингибирующего действия яда на активность холинэстеразы в мозге отравленных животных.
Исследования, проведенные в последние годы в нашей стране, показали, что введение ПФОС повышает устойчивость организма к действию ксенобиотиков и способствует изменению токсичности ядов различных групп. Поскольку ПФОС и эмульсии на их основе химически инертны и не обладают фармакологической активностью, очевидно, что изменение токси-кодинамики ядов происходит в результате модификации их токсикокинети-ческих процессов.
В исследованиях Головко А.И. и соавт. (1995), Иванова М.Б. и соавт. (1997), посвященных изучению влияния ПФОС на токсичность ГАМК-литиков (пикротоксина и бикукуллина), показано, что предварительное введение ПФОС модулирует сорбционную емкость СА, повышает эффективность традиционных противоядий, изменяя функциональное состояние специфических рецепторов.
Инфузия перфторана животным, отравленным метафосом, приводила к существенному улучшению состояния животных, нормализации геморео-логических и гемоциркуляторных показателей, улучшению состояния клеточных мембран, что приводило к снижению летальности с 93 до 20% (Голубев A.M. и соавт., 1997; Волжина Н.Г. и соавт., 1999).
Выраженное положительное действие перфторана отмечено при введении эмульсии на фоне отравления четыреххлористым углеродом и сероводородом (Журавлев В.А. и соавт., 1997; Круглова Т.С. и соавт., 1997; Васильев А.Э. и соавт., 1997; Иноятов Ф.Ш., 2000).
Ингаляционное введение ПФД животным, отравленным нитритом натрия, также снижало тяжесть интоксикации (Петров В.В., Губанов А.И., 1997).
Установлено, что введение перфторана может оказывать модифицирующее влияние и на кинетику эндогенных субстратов. Так, данные Плуж-никова Н.Н. и соавт. (1996) свидетельствуют о фазном изменении динамики содержания некоторых гормонов в крови интактных крыс после введения перфторана. Пшенкиной Н.Н. и соавт. (1999) отмечено значительное повышение содержания эндогенных нитратов в крови крыс в течение суток после внутрибрюшинного введения перфторана.
Отмечено, что инфузия перфторана способствует снижению тяжести эндотоксикозов, развивающихся при отравлениях ксенобиотиками (Лива нов Г.А. и соавт., 2001; Полозова Е.В. и соавт., 2001), что связывают со способностью ПФУ изменять метаболизм эндогенных веществ, участвующих в развитии эндотоксемии.
Имеются отдельные наблюдения изменений фармакологического действия лекарственных препаратов на фоне эмульсий ПФОС. Так, у пациентов, получавших перфторан, отмечено снижение восприимчивости к наркотическим средствам и транквилизаторам (Мороз В.В., Крылов Н.Л., 1999). Шумаковым В.И. и соавт. (1994) показано, что одновременное использование пер-фторана с другими медикаментозными средствами при проведении инфузи-онно-трансфузионной терапии в ходе подготовки донора к пересадке почки может ускорить возникновение остановки сердца, так как на фоне возросшего диуреза используемые препараты (допамин, пентамин, компламин и др.) резко снижают артериальное давление. Изменение схемы введения препаратов позволяло предотвратить возникновение побочных эффектов, лечебное действие перфторана при этом сохранялось.
В исследованиях, проведенных за рубежом, показано, что в присутствии ПФУ-эмульсии может значительно повышаться растворимость лекарственных препаратов. Так, в опытах in vitro установлено, что растворимость наркотических анестетиков галотана и изофлурана в чистом ПФД в 22-35 раз выше, чем в крови (Tremper К.К. et al., 1984). При смешении эмульсии Оху-gent (90% эмульсия перфтороктилбромида) с кровью в различных соотношениях растворимость газообразных анестетиков изофлурана, севофлурана и десфлурана также повышалась в зависимости от содержания эмульсии в крови (Cuignet O.Y. et al., 2002). На основании полученных результатов авторы высказали предостережение, что использование эмульсий ПФУ в качестве кровезаменителей при проведении оперативных вмешательств может влиять на качество наркоза.
В 80-х годах прошлого столетия за рубежом были проведены исследования, посвященные изучению фармакокинетики ряда лекарственных препаратов на фоне эмульсий ПФОС — Флуозола-ДА (20% смесь ПФД и пер фтортрипропиламина в соотношении 7:3, стабилизированная 2,7% плюрони-ком F-86 и 0,4% фосфолипидом) или Флуозола-43 (20% эмульсия перфторбу-тиламина).
Так, Matsumoto-Kikuchi J.R. и соавт. (1983) исследовали распределение фенитоина у крыс спустя 24 часа после 90% замещения крови Флуозо-лом-43. Было отмечено значительное уменьшение клиренса фенитоина без заметного изменения его кажущегося объема распределения.
Kemner J.M. и соавт. (1984, б) в опытах на крысах исследовали фарма-кокинетику морфина, введенного сразу после 60%-ной обменной трансфузии Флуозола-ДА. Авторы отмечали значительное повышение продолжительности периода полувыведения препарата и величины площади под фармакоки-нетической кривой при понижении общего клиренса препарата.
При проведении опытов в тех же условиях отмечено изменение фар-макокинетики сульфаметазина (Kemner J.M. et al., 1984, а), заключающееся в повышении периода полувыведения и величины объема распределения препарата.
Расчет фармакокинетических констант и параметров
Анализ процессов, происходящих с исследуемыми веществами в организме животных, проводили методом формального (камерного) математического моделирования с использованием оригинальной компьютерной программы, разработанной в НИЛ перфторуглеродов ВМедА (Щирица Н.Н., Андреева Н.Б., 1997). Метод формального моделирования рассматривает фар-макокинетические процессы как перераспределение лекарственного или токсического вещества между совокупностью гомогенных камер, приводящее к количественным изменениям концентрации препарата в организме. Для описания кинетических процессов используются системы дифференциальных уравнений (Фирсов А.А., Геодакян СВ., 1984; Пиотровский В.К., Вайс М., 1988; Сергиенко В.И. и соавт., 2003). Задача описания фармакокинетических данных соответствующим уравнением сводится к определению его констант и параметров, значения которых минимизируют различия между расчетными и фактическими уровнями ксенобиотиков в биологической жидкости или ткани, отобранных для анализа.
Фармакокинетическая камера может не иметь никаких пространственных ограничений в анатомическом смысле и представлять собой часть организма, в которой равномерно распределяется препарат. Для целей фармако-кинетического моделирования выделяется такое число камер, которое необходимо в этом случае для адекватного модельного описания имеющихся опытных данных. Наиболее часто используемыми моделями фармакокинети-ки являются двухкамерные, в которых организм условно подразделяют на 2 камеры, различающиеся по степени доступности для проникновения препарата - центральную и периферическую. За центральную камеру принимают плазму крови, составляющие ее элементы, внеклеточную жидкость и сильно васкуляризованные ткани сердца, печени, легких, почек, эндокринных желез; за периферическую — плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа, жир). Процессы выведения препарата предположительно происходят из центральной камеры, поскольку экскреторные органы относятся к интенсивно снабжаемым кровью. Периферическая часть служит своего рода обменным резервуаром.
Несмотря на то, что ни камеры, ни параметры формальной модели не имеют физического смысла, они позволяют достаточно точно охарактеризовать наблюдаемую зависимость концентрации лекарственного (токсичного) вещества в тест-ткани от времени. Для характеристики кинетических процессов, происходящих с исследованными веществами в организме животных, рассчитывали следующие фармакокинетические константы и параметры (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Фирсов А.А. и соавт., 2000; Сергиенко В.И. и соавт., 2003): латентный период (обозначение То, размерность - ч, мин) - промежуток времени от введения препарата до его появления в крови при внесосудистых способах введения; константу скорости абсорбции (всасывания) препарата (обозначение К0], размерность - ч"1, мин"1) - параметр, характеризующий скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистых способах введения; период полуабсорбции (полувсасывания) препарата (обозначение Ті/2абс размерность — ч, мин) — время, необходимое для абсорбции (всасывания) половины введенной дозы из места введения в системный кровоток (при внесосудистых способах введения). Значение параметра зависит от величины константы скорости всасывания препарата: максимальную концентрацию препарата в крови (обозначение Стах, размерность - ммоль, мкг, нг); время достижения максимальной концентрации в крови (обозначение Ттах, размерность - ч, мин); константу скорости перехода препарата между частями (камерами) в многочастевых (многокамерных) моделях (обозначение KtJ, размерность — ч"1, мин 1) - параметр, характеризующий скорость выхода препарата из і-ой камеры в j-ую. Например, в двухчастевои модели существуют две константы перехода — К]2, характеризующая скорость перехода препарата из центральной камеры в периферическую, и К21, характеризующая скорость обратного процесса. Отношение этих констант определяет равновесное распределение препарата. Суммарно кинетика процесса распределения препарата между двумя камерами характеризуется комплексным параметром, который зависит от констант скоростей всех процессов, учитываемых моделью, обозначение а, размерность - ч"1, мин 1; период полураспределения препарата (обозначение Тща, размерность -ч, мин) - условный параметр, характеризующий в рамках двухчастевои мо дели распределение между центральной камерой и периферической. Величина Ту2а соответствует времени, необходимому для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при установлении равновесия между кровью и тканями, и вычисляется по формуле площадь под кривой «концентрация-время» (синоним — площадь под фармакокинетической кривой; обозначение AUC, размерность — ммоль-ч-л"1, ммоль-мин-л"1, мкгч-л"1, мкг-мин-л"1, нг-ч-л"1, нг-мин-л"1) - площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осью абсцисс. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. При внутривенном введении в рамках одночастевой модели A UC = Co/Kej. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают A UCh например, площадь под кривой от 0 до 24ч - A UC2/, кажущийся объем распределения препарата (обозначение Vd, размерность - л, мл) - условный параметр, отражающий степень захвата препарата тканями из плазмы крови и представляющий собой коэффициент пропорциональности между количеством введенного препарата и его концентрацией. Величина Vj в рамках одночастевой модели равна такому условному объему жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата, чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации (С0). Кажущаяся начальная концентрация - концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при его внутривенном введении и мгновенном распределении по органам и тканям (при анализе одночастевой модели) или в объеме центральной камеры (при анализе двух-и многочастевых моделей). В многочастевых моделях вводят понятие объем распределения в і-той камере (обозначение Vh размерность - л, мл). Например, при анализе двухчастевой модели рассчитывают объем первой, центральной камеры (Vj), в которую входит и плазма крови.
Влияние перфторана на фармакокинетику ампициллина
Так, значение констант перехода препарата между камерами Kj2 и К21 после инфузии перфторана (III группа) достоверно увеличилось, соответственно, в 4,8 и 2,3 раза, а их соотношение K1JK21 — возросло в 2,1 раза. Таким образом, одновременное в/в введение перфторана привело к большему проникновению сибазона в периферическую камеру. Вместе с тем отмечалось замедление процесса элиминации сибазона. Величина общего клиренса сибазона снизилась в 2,4 раза (с 0,96 до 0,40 мл/ч/кг). Продолжительность периода полуэлиминации Ту2 возросла в 3 раза (с 6,9 до 20,7 ч), константа скорости элиминации /? уменьшилась с 0,10 до 0,05 ч"1 (хотя данное различие не было статистически значимым).
При введении перфторана в желудок вслед за сибазоном (V группа) динамика содержания транквилизатора в крови животных изменялась как по сравнению с контрольной группой, так и по отношению к группе животных, получивших в/в перфторан вслед за сибазоном. Из данных рис. 3.6. и табл. 3.6. видно, что сдвиги в фармакокинетике сибазона при его введении в сочетании с одновременным в/ж введением перфторана (V группа) по отношению к контрольной группе были той же направленности, что и при одновременном в/в введении перфторана (IV группа). Было отмечено ускорение процесса всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта в кровоток, однако, с меньшей скоростью, чем в IV группе. Продолжительность периода полуабсорбции Ту2абс составила 0,20 ч, что было достоверно выше в 2,2 раза по сравнению с IV группой и в 4,8 раза ниже, чем в контрольной группе. Максимальный уровень сибазона в крови в V группе достигался в течение 0,53 ч после введения, т.е. почти за тот же промежуток времени, что и при в/в введении перфторана, и в 4,4 раза быстрее, чем в III группе. Величина максимальной концентрации Стах сибазона в крови (3,26±0,88 мкг/мл) не отличалась от значения данного параметра в контроле, но была достоверно в 3,4 раза ниже, чем после одновременной инфузии перфторана. Общее содержание сибазона в крови за 24 часа при введении перфторана в желудок также не отличалось от контрольной группы и достоверно понижалось по сравнению с IV группой (величина параметра A UC24 уменьшилась с 50,0 до 20,24 мг-ч/мл). Таким образом, при пероральном введении перфторана вслед за сибазоном по сравнению с контрольной группой отмечали ускорение процесса всасывания сибазона в кровь, а по сравнению группой, получившей перфторан в/в -уменьшение полноты всасывания лекарственного вещества.
На этапе распределения сибазона в V группе по отношению к контролю наблюдались те же сдвиги, что и в IV группе: значительное снижение продолжительности периода полураспределения Ту2а (в 5,4 раза) и повышение в 3,7 раз соотношения констант перехода между камерами K12IK21 (с 2.4 до 9,0). В данной группе отмечалось достоверное повышение величины кажущегося объема распределения Vd сибазона в 1,4 раза по сравнению с IV группой и в 1,7 раза по сравнению с контрольной, что свидетельствовало о большем проникновении транквилизатора в периферическую камеру.
Таким образом, происходящие под влиянием перфторана изменения фармакокинетики сибазона зависели от срока и способа введения эмульсии. Если при инфузии эмульсии через 1 час после сибазона наблюдали увеличение массопереноса препарата кровью и уменьшение его перехода в «ткани и органы» при неизменных значениях общего клиренса и скорости элиминации, то при одновременном введении эмульсии в/в и сибазона в желудок было отмечено значительное ускорение всасывания и распределения транквилизатора.
При проведении опытов по исследованию фармакокинетического взаимодействия перфторана и сибазона параллельно отбирали пробы крови для определения количественного содержания в крови ПФД в следующие временные точки - 0,5, 1, 1,5, 3, 5, 24 и 48 часов. Фармакокинетику ПФД изучали при введении перфторана (5 мл/кг, в/в) через 1 час после сибазона (20 мг/кг, в/ж) - II группа; инфузии перфторана (5 мл/кг, в/в) сразу после введения сибазона - IV группа; введении перфторана в желудок вслед за си-базоном - V группа.
Усредненные фармакокинетические кривые ПФД в крови кроликов при однократном его введении в сочетании с сибазоном в разных условиях проведения опытов представлены на рис. 3.7. Фармакокинетические константы и параметры ПФД на фоне действия сибазона, рассчитанные в рамках двухкамерной модели, представлены в табл. 3.7.
Из рис. 3.7. видно, что кривые «концентрация - время», отражающие содержание ПФД в крови кроликов при в/в введении перфторана через 1 час (II группа) или сразу после введения сибазона (IV группа), имели сходный профиль, однако концентрация ПФД в крови при одновременном введении с сибазоном в первые 2 часа и через сутки после введения было ниже. Через 48 часов в обеих группах ПФД определялся в следовых количествах.
При введении эмульсии вслед за сибазоном в желудок очевидно, что эмульсия способна всасываться из желудочно-кишечного тракта в кровь, однако скорость и интенсивность этого процесса незначительна. Максимальное значение концентрации в крови составило 0,1 ±0,01 мкг/мл и было отмечено через 2 ч после введения, при этом продолжительность латентного периода То составила 0,46 ч, а периода полуабсорбции Ттабс — в среднем 4 ч. Уже через 1 сутки после введения фторуглерод почти полностью выводился из крови.
Сравнительный анализ констант и параметров фармакокинетики ПФД (табл. 3.7.) показывает, что при инфузии перфторана в разные сроки после введения сибазона (II и IV группы) происходила незначительная модификация фармакокинетики ПФД.