Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления o синдроме системной воспалительной реакции при критических состояниях (обзор литературы) 17
1.1. Понятие и основные закономерности формирования синдрома системной воспалительной реакции 18
1.1.1. Развитие эндогенной интоксикации 28
1.1.2. Активация протеолитических реакций 35
1.1.3. Активация свободнорадикальных процессов 41
1.1.4. Влияние веществ нейротропного действия в токсических дозах на функциональное состояние клеток, участвующих в реакциях гемостаза и воспаления 42
1.2. Возможные пути фармакологической коррекции синдрома системной воспалительной реакции и эндогенной интоксикации 58
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 66
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 66
2.1.1.Пациенты с острыми отравлениями нейролептиками 68
2.1.2. Пациенты с острыми отравлениями веществами наркотического действия 69
2.2. Стандартные методы лечения 70
2.3. Методы определения токсикантов в биосредах 73
2.4. Методы оценки тяжести состояния и синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями 73
2.5. Инструментальные методы исследований 76
2.5.1. Рентгенография органов грудной клетки 76
2.5.2. Электрокоагулография 76
2.6. Лабораторные методы исследования 77
2.6.1. Лабораторные методы исследования активности воспалительного процесса 79
2.6.2. Биохимическое исследование крови з
2.6.3. Оценка напряжения О2 и СО2 в артериальной и венозной крови у пациентов с острыми отравлениями 81
2.6.4. Методы оценки степени тяжести эндогенной интоксикации 81
2.6.5. Методы оценки гемостаза 83
2.6.6. Микробиологическая диагностика 84
2.7. Методы статистической обработки результатов исследований 84
ГЛАВА 3. Исследование диагностических показателей синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях нейролептиками (результаты собственных исследований) 86
3.1. Клинические проявления синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 86
3.2. Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 90
3.3. Роль гипоксии и эндотоксикоза в развитии синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях нейролептиками тяжелой степени 105
3.4. Система гемостаза и фибринолиза у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 114
3.5. Прогнозирование развития пневмоний и исхода острых отравлений нейролептиками тяжелой степени на основе оценки уровня воспаления 127
ГЛАВА 4. Исследование клинических и лабораторных показателей синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами наркотического действия (результаты собственных исследований) 139
4.1 Клинические проявления синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия тяжелой степени 145
4.2. Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия тяжелой степени 147
4.3. Роль гипоксии и эндотоксикоза в развитии синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами наркотическогодействия тяжелой степени 163
4.4. Система гемостаза и фибринолиза у пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия тяжелой степени 170
4.5. Прогнозирование развития пневмоний и исхода острых отравлений веществами наркотического действия на основе оценки уровня воспаления 178
ГЛАВА 5. Исследование эффективности синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты в составе комплексной консервативной терапии у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками (результаты собственных исследований) 197
5.1. Влияние синтетического ингибитора протеолиза пара аминометилбензойной кислоты на клиническое течение острых отравлений
нейролептиками 200
5.2. Влияние синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты на биохимические показатели и показатели гемостаза у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 205
5.3. Влияние применения синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты на течение эндогенной интоксикации у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени 208
Заключение 220
Практические рекомендации 244
Список сокращений и условных обозначений 248
Список литературы 2
- Активация свободнорадикальных процессов
- Пациенты с острыми отравлениями веществами наркотического действия
- Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени
- Роль гипоксии и эндотоксикоза в развитии синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами наркотическогодействия тяжелой степени
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В настоящее время острые отравления веществами нейротропного действия в общей структуре экзогенных интоксикаций составляют до 54-75% случаев, из которых до 25% - тяжелые и крайне тяжелые поражения, приводящие к формированию критических состояний и требующие реанимационного лечения (Бонитенко Е.Ю. и соавт., 2010; Лужников Е.А. и соавт., 2012; Bohnert A.S. et al., 2010; D. et al., 2013; F. et al., 2013). К причинам широкого распространения острых отравлений можно отнести бесконтрольное применение различных лекарственных средств в быту, суицидальные попытки, а также употребление наркотических средств с целью наркотического опьянения (Рохлина М.Л., 2010; Nordstrom D. L. et al., 2013; F. et al., 2013).
Тяжесть состояния пациентов с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными средствами обусловлена выраженными нарушениями функций различных органов и систем организма вследствие специфического действия ксенобиотиков (Лужников Е.А. и соавт., 2012), а так же развивающейся гипоксией (Ливанов Г.А. и соавт., 2010; Hashemian М. et al., 2016), приводящей к развитию опасных для жизни осложнений, что зачастую определяет исход химической травмы. Ряд авторов отмечает, что гипоксия при критических состояниях обуславливает формирование системной воспалительной реакции, состоящей в усилении продукции провоспалительных медиаторов, активации цитокинов и кининов, повышении сосудистой проницаемости, увеличении вязкости крови и микротромбообразования (Черешнев В.А. и соавт., 2012; Cavaillon J.M. et al., 2006; S. et al., 2014). Системная воспалительная реакция и гипоксия всегда ассоциированы с активацией протеолитических процессов, свертывающей и фибринолитической систем (Саноцкий В.И., 2003; Алехнович А.В., 2010). Многочисленные отечественные и зарубежные авторы в своих работах показали, что при интенсивном и длительном действии факторов воспаления развиваются многочисленные нарушения как на клеточном, так и на органном уровнях (Гусев Е.Ю. и соавт., 2008; Савельев B.C. и соавт, 2013; Alberti С. et al., 2005).
В литературе имеются сообщения о широко используемых диагностических алгоритмах синдрома системной воспалительной реакции у пациентов реанимационного, терапевтического, хирургического профилей, что позволяет достаточно рано диагностировать инфекционные осложнения и
вовремя начать терапию (Жевлакова Ю.А., 2011; Акимова В.Н. и соавт., 2013; Ratzinger F. et al., 2013; А. К. et al., 2014). Однако, возможность их применения в клинической токсикологии до настоящего времени не рассматривалась и не исследовалась. Обобщающие комплексные исследования по проблеме системного воспаления при острых отравлениях веществами нейротропного действия отсутствуют, недостаточно определены способы коррекции этой составляющей патогенеза острых экзотоксикозов. Не определены механизмы фармакологического воздействия на патологические реакции, которые являются составляющими компонентами синдрома системной воспалительной реакции, в частности такие, как протеолиз и система свертывания крови, что представляется актуальным. Отсутствуют сведения о роли синдрома системной воспалительной реакции в развитии инфекционных осложнений у больных с острыми отравлениями нейротропными средствами, которые являются одной из причин увеличения сроков лечения пациентов и возможных рисков летальных исходов в соматогенной фазе острого отравления.
Немаловажное значение имеют материальные затраты на лечение развившихся инфекционных осложнений. По данным анализа Санкт-Петербургского центра по лечению острых отравлений стоимость лечения одного пациента, имеющего осложнение, в 10-15 раз превышает затраты, необходимые для терапии пациентов без тяжелых инфекционных осложнений.
Таким образом, указанные вопросы требуют детального изучения, так как с их решением связана возможность повышения эффективности лечения указанного контингента больных.
Степень разработанности темы. Анализ имеющихся к настоящему времени литературных данных позволяет определить понятие «системная воспалительная реакция/ответ» (СВР/СВО), как условное, отражающее тотальный (системный) неспецифический воспалительный ответ организма на воздействие различных раздражителей и патологических агентов (травм, ожогов, инфекции и др.), который проявляется активацией всех медиаторных систем и патологических биохимических каскадов, отвечающих за воспаление, где ведущая роль отводится цитокиновой сети и острофазовым белкам. СВР является частью общего адаптационного синдрома, отдельным феноменом системного воспаления (СВ) - «типового мультисиндромного, фазовоспецифичного общепатологического процесса, развивающегося при системном повреждении и характеризующегося тотальной воспалительной
реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях» (Черешнев В.А., 2004). При наличии определенных клинических диагностических критериев (по , 1996) СВР приобретает сугубо клиническое понятие - синдром системной воспалительной реакции/ответа - в английской аббревиатуре -Systemic Inflammatory Response Syndrome (CCBP/CCBO/SIRS). Основная теоретическая цель ССВР - связать показатели общего состояния пациента с воспалением, а его практическая необходимость заключается в формализации диагноза «сепсис», как критической инфекции.
ССВР рассматривается как важное патогенетическое звено критических состояний различной этиологии неинфекционной и инфекционной природы с риском развития синдрома полиорганной недостаточности (Гусев Е.Ю. и соавт., 2007; Левит Д.А. и соавт., 2007; Савельев B.C. и соавт., 2013; et al., 1992).
В развитии ССВР организма на повреждающие факторы различной природы важная роль принадлежит цитокинам, продуктам активации системы гемостаза, свободным радикалам, биогенным аминам, оксиду азота, фактору агрегации тромбоцитов, нейроэндокринным гуморальным факторам и другим медиаторам (Черешнев В.А. и соавт, 2012; Гусев Е.Ю. и соавт., 2014; N. et al., 2011; Neri M. et al., 2013; H.G. et al., 2014; A. K. et al., 2014).
Неконтролируемая активация клеточных и гуморальных факторов неспецифической резистентности при критических состояниях различной этиологии приводит к нарушениям микроциркуляции в органах и усиливает риск развития полиорганной недостаточности, локальных и генерализованных форм гнойной инфекции (Авдеева М.Г., 2003; Игонин А.А, 2004; Гусев Е.Ю. и соавт., 2007, 2009).
В отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют полноценные сведения о комплексной оценке и возможностях диагностики ССВР у пациентов с острыми отравлениями нейротропными средствами. Не рассматривается возможная связь острых отравлений, гнойной инфекции и исходов острых отравлений веществами нейротропного действия.
В связи с этим предметом нашего исследования явилась диагностика ССВР и оценка его роли в патогенезе острых отравлений веществами
нейротропного действия, а также разработка патогенетически обоснованного способа его лечения.
Цель исследования. Определить значение синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе острых отравлений веществами нейротропного действия тяжелой степени и оценить возможность его фармакологической коррекции для повышения эффективности детоксикационной терапии.
Задачи исследования:
-
Исследовать основные клинические проявления синдрома системной воспалительной реакции при острых тяжелых отравлениях нейролептиками и веществами наркотического действия.
-
Изучить динамику изменения лабораторных показателей развития синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия тяжелой степени.
-
Выявить взаимосвязь показателей синдрома системной воспалительной реакции со степенью выраженности эндотоксемии, гипоксии, нарушениями гемостаза у пациентов с острыми тяжелыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия.
-
Определить прогностическую значимость показателей синдрома системной воспалительной реакции для развития инфекционных заболеваний и летального исхода у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия тяжёлой степени.
-
Разработать алгоритмы ранней диагностики инфекционных осложнений у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия тяжелой степени с использованием показателей синдрома системной воспалительной реакции.
-
Изучить эффективность применения синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты в составе комплексной консервативной терапии у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени.
Научная новизна исследования. Получены новые данные о развитии ССВР и его роли в патогенезе тяжелых острых отравлений веществами нейротропного действия. Впервые установлено,
что ССВР при острых отравлениях нейролептиками и веществами наркотического действия опийной природы тяжелой степени имеет место в момент поступления пациентов в стационар. Показано, что интенсивность ССВР увеличивается при развитии инфекционных осложнений, в частности госпитальных пневмоний и сепсиса. Доказано, что при острых тяжелых отравлениях нейролептиками и веществами наркотического действия тяжелой степени интенсивность ССВР имеет тесную связь с нарушениями гемостаза, гипоксией, эндотоксемией. Впервые определены наиболее информативные показатели ССВР в оценке риска развития госпитальных пневмоний и летального исхода заболевания. Установлено, что в первые сутки после острого отравления нейролептиками таковыми являются - высокие уровни IL-6 (interleukin, интерлейкин) и Д-димера в крови, а при острых отравлениях веществами наркотического действия - увеличение содержания в крови IL-10, прокальцитонина (ГОСТ) и Д-димера.
Разработан алгоритм диагностики инфекционных осложнений с использованием маркёров ССВР при острых отравлениях веществами нейротропного действия тяжелой степени, включающий определение содержания в крови IL-6, IL-10, ГОСТ, Д-димера, выявление возбудителей бактериальной инфекции с помощью бактериологического и молекулярно-биологического исследования крови и других сред организма.
Доказана клиническая эффективность применения синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты (ПАМБК) в комплексном лечении указанных острых отравлений, который путем купирования проявлений гиперпротеолиза и эндотоксикоза опосредованно влияет на ССВР и способствует повышению эффективности лечения данного контингента пациентов за счет снижения тяжести течения острого отравления, частоты развития пневмоний, продолжительности лечения пациентов, частоты летальных исходов.
Теоретическая и практическая значимость исследования. В результате проведенных исследований впервые установлен факт развития ССВР и определены закономерности его формирования в ответ на поступление в организм токсической дозы веществ нейротропного действия.
Получены новые данные, расширяющие представление о патогенезе инфекционных осложнений, в том числе госпитальных пневмоний, при острых отравлениях нейролептиками и веществами наркотического действия опийной
природы тяжелой степени, связанные с развитием ССВР, и позволяющие определить новые способы профилактики этих осложнений.
Для практического применения предложен алгоритм диагностики ССВР, который включает оценку уровня сознания, частоту дыхания, частоту сердечных сокращений, температуру тела, исследование клинического и биохимического анализов крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, динамическое определение содержания в крови маркеров воспаления и активации гемостаза.
Алгоритм прогнозирования инфекционных осложнений и прогнозирования вероятности летального исхода после острых отравлений веществами нейротропного действия тяжелой степени, включает в себя определение лабораторных показателей: IL-6, IL-8, IL-10, Д-димера и ГОСТ. Использование этого алгоритма позволяет своевременно начать профилактику и лечение госпитальных пневмоний и других инфекционных осложнений.
Разработана балльная оценка риска развития сепсиса, проявлением которого является развитие пневмоний у пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия тяжелой степени. Балльная оценка основана на количественной оценке содержания в сыворотке крови IL-6, IL-8 и ГОСТ.
На основе исследования показателей свертывания крови разработан коагулографический индекс летального исхода (КИЛИ), который в первые 24 часа пребывания пациентов в стационаре позволяет прогнозировать исход острого отравления.
Предложенные прогностические и диагностические алгоритмы дают возможность своевременно принять решение о проведении профилактики развития воспалительных процессов и оптимизировать комплекс лечебных мероприятий.
Обоснован методический подход фармакологической коррекции синдрома системной воспалительной реакции путем ингибирования процесса гиперпротеолиза.
Разработан алгоритм применения синтетического ингибитора протеолиза ПАМБК в сочетании с гепарином в комплексном лечении пациентов с острыми тяжелыми отравлениями веществами нейротропного действия (нейролептиками), что позволило уменьшить частоту развития инфекционных осложнений и снизить летальность.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
При острых отравлениях веществами нейротропного действия тяжелой степени формируется синдром системной воспалительной реакции, лабораторными критериями развития которого являются значительное повышение в сыворотке крови пациентов содержание интерлейкина-6, интерлейкина-10, прокальцитонина и Д-димера.
-
Синдром системной воспалительной реакции при острых тяжелых отравлениях нейролептиками и веществами наркотического действия имеет тесную связь с нарушением гемостаза, интенсивностью эндотоксикоза и формированием инфекционных осложнений.
-
Прогностические критерии риска развития инфекционных осложнений и летальных исходов при острых отравлениях нейролептиками основываются на определении в крови концентрации интерлейкина-6, Д-димера; при острых отравлениях веществами наркотического действия -концентрации интерлейкина-6, интерлейкина-10, прокальцитонина и Д-димера.
-
Пара-аминометилбензойная кислота в сочетании с гепарином в комплексе лечения пациентов с острыми отравлениями веществами нейротропного действия (нейролептиками) тяжелой степени повышает эффективность патогенетической терапии за счет снижения интенсивности эндотоксикоза, выраженности проявлений синдрома системной воспалительной реакции, частоты развития инфекционных осложнений и летальных исходов.
Степень достоверности и апробация результатов исследования. Высокая степень достоверности полученных научных результатов основана на использовании современных методов исследования, адекватных поставленным задачам и математической обработки данных, полученных при анализе значительного по объему клинического материала.
Результаты исследования доложены на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» 29-30 мая 2008 года (Санкт-Петербург); на Всероссийской научно-практической конференции «Скорая медицинская помощь-2010» (Санкт-Петербург, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции «Скорая медицинская помощь-2011» (Санкт-Петербург, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Скорая медицинская помощь-2014» посвященной 115-летию скорой
медицинской помощи в России (Санкт-Петербург, 2014); на 2-м съезде врачей неотложной медицины межрегиональной общественной организацией «Научно-практическое общество врачей неотложной медицины» (Москва, 2013); на III, IV Съездах токсикологов России с международным участием, (Москва, 2008, 2013); на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); на заседаниях проблемной комиссии по токсикологии; на обществе токсикологов (Санкт-Петербург, 2013); на XI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2014, ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ); на юбилейной научно-практической конференции посвященной 40-летию ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2014); на учредительном съезде ассоциации «Сообщество анестезиологов и реаниматологов Северо-запада» (отделение ФАР) (Санкт-Петербург, 2015); на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы наркологической токсикологии: от токсикологической реанимации до наркологической реабилитации» (Санкт-Петербург, 2016); на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе» в 2010, 2011, 2012, 2013, 2016; на заседаниях кафедры токсикологии и экстремальной медицины ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2011 - 2015).
Экспертиза материалов диссертации прошла на научной конференции в рамках заседания проблемно-плановой комиссии № 5 ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе» с участием научных сотрудников, врачей реанимации и интенсивной терапии, отделений острых отравлений, отделения экстракорпоральных методов детоксикации, лаборатории иммунологии, клинико-диагностической лаборатории и бактериологической лаборатории, кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. ИИМечникова» МЗ РФ (Санкт-Петербург).
Возможные области применения и формы внедрения. Результаты проведенных исследований могут быть использованы в клинической практике отделений по лечению острых отравлений, отделений реанимации и интенсивной терапии; в преподавательской работе кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины ФГБОУ ВО «Северо-Западный
государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» МЗ РФ, при обучении специалистов на рабочем месте.
Методология и методы исследования. Для достижения поставленной цели и решения задач использована научная методология, включающая стандартизацию, анализ, сравнение и обобщение полученных результатов. Проведены клинические, лабораторные и инструментальные исследования 413 пациентов с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия тяжелой степени с последующей математической обработкой полученных данных.
Личное участие автора. Диссертант лично участвовал в планировании и организации работы, сборе материала, проведении клинических исследований, электрокоагулографическом исследовании, систематизации, обработке, анализе, обобщении и представлении полученных данных. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 научных работ, из них 15 в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов исследования, выполненных на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Получены 3 патента на изобретения.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 289 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертационная работа содержит 81 таблицу, иллюстрирована 14 рисунками. Список использованной литературы включает 378 источников, из которых 151 отечественные, 227 зарубежные публикации.
Активация свободнорадикальных процессов
Термин SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome, в русскоязычной транскрипции – синдром системной воспалительной реакции – ССВР) был предложен в 1991 году американским исследователем R.C.Bone и соавт. [201]. Автор изначально предлагал использовать этот термин при определении клинической картины сепсиса, поэтому в основе формулировки ССВР и его диагностических критериев были положены клинические проявления. Предполагалось, что SIRS может вызывать местная и системная инфекция или асептические воспалительные реакции, такие как неинфицированный некроз [175, 176, 177, 178, 179, 183, 184, 201].
По предложению R.C.Bone [182], наличие ССВР можно диагностировать, основываясь на определении, по крайней мере, двух из четырех используемых клинико-лабораторных критериев: температуры (выше 38 оС или ниже 36 оС); тахикардии (более 90 ударов в минуту); тахипноэ (более 20 дыхательных движений в минуту); количеству лейкоцитов (более 12 109/мл или менее 4 109/мл), или содержание палочкоядерных сегментоядерных лейкоцитов более 10% [176, 182, 201].
Очень скоро стало ясно, что сходные патогенетические механизмы лежат в основе развития критических состояний немикробной этиологии: механическая травма («травматическая болезнь»), ожоги («ожоговая болезнь»), состояние после клинической смерти («постреанимационная болезнь») и т.д. Слово «болезнь» здесь означает комплекс патологических изменений в органах и тканях, реакцию на повреждение, то есть то же самое, что и термин «химическая болезнь» применительно к острым отравлениям, течение которой характеризуется стадийностью клинических проявлений [22].
В 1992 году состоялась согласительная конференция ACCP/SCCM (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference) [201], на которой было признано единство патофизиологических механизмов системной воспалительной реакции неинфекционной и инфекционной этиологии, принята и утверждена терминология, критерии диагностики и классификации сепсиса, получившие широкое мировое распространение и используемые до настоящего времени. На конференции были предложены определения, на основании которых осуществляется диагностика сепсиса [72,126, 201].
Согласно представленным рекомендациям, инфекционный процесс характеризуется воспалительным ответом на наличие микроорганизмов (бактерий, грибов) или их инвазию в асептические ткани. Синдромом системного воспалительного ответа (реакции) (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS) рекомендовано называть тяжелую реакцию организма на очаг повреждения или воспаления, обусловленного инфекцией, тяжелой травмой, ожогами, острым деструктивным панкреатитом и другими сильными повреждающими факторами. Синдром системной воспалительной реакции в сочетании с имеющимся очагом инфекции определен как сепсис. Сочетание сепсиса с присоединившимися признаками полиорганной недостаточности расценивается как тяжелый сепсис. При развитии персистирующей артериальной гипотензии, требующей использования катехоламинов, используется термин «септический шок» [124, 126, 176, 182, 201].
Несмотря на критические замечания в адрес представленной терминологии, повторная Международная согласительная конференция, состоявшаяся в 2001 году по вопросам ССВР, оставила совокупность терминов без изменений и подтвердила необходимость их дальнейшего использования клиническими и теоретическими специалистами [337]. Одним из недостатков терминологических критериев признана их неспособность прогнозировать реакции организма на агрессивные факторы. В связи с этим в качестве дополнения была разработана и представлена концепция PIRO (Predisposition - Предрасположенность / Infection -Инфекция / Response - Реакция / Organ dysfunction – Органная дисфункция). По предложенным критериям этой концепции возможно провести оценку степени ССВР, оценить насколько она предрасположена к инфекционным осложнениям, выявить локализацию первичного очага и наличие органной дисфункции. Во врачебной клинической практике система PIRO пока не нашла своего применения [85, 337].
На IV согласительной конференции Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ) (г.Калуга, 2004) было проведено обсуждение и приняты рекомендации по улучшению диагностики и качества лечения больных с сепсисом (таблица 1).
Пациенты с острыми отравлениями веществами наркотического действия
Проводимые лечебные мероприятия у исследуемых пациентов включали в себя комплексную терапию, которая была направлена на поддержание витальных функций путем устранения расстройств дыхания и гемодинамики, детоксикацию организма, коррекцию параметров гемостаза, профилактику и устранение осложнений. Первоочередность мероприятий зависела от состояния пациента и конкретной ситуации. При угрожающих жизни пациента состояниях проводили общепринятые реанимационные мероприятия и интенсивную терапию: туалет полости рта, восстановление проходимости дыхательных путей с использованием интубации трахеи интубационной трубкой с раздувной манжетой, санацию трахеобронхиального дерева при аспирационном синдроме, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) через интубационную трубку, катетеризацию центральной вены.
Методы детоксикации были направлены на ускоренное выведение токсических веществ из организма.
Всем пациентам с острыми тяжелыми пероральными отравлениями нейролептиками в токсикогенной стадии детоксикационная терапия начиналась с методов усиления естественных процессов очищения организма по известным методикам [75, 84]: проводилось зондовое промывание желудка водой комнатной температуры до чистых промывных вод (10–12 литров) с введением энтеросорбента и/или слабительных средств, фармакологической стимуляции пропульсивной функции кишечника и форсированного диуреза как основных методов детоксикации организма. Введение энтеросорбента осуществляли в конце промывания желудка, вводили сорбент с большой удельной поверхностью (полифепан из расчета 1 столовая ложка на 100 – 150 мл воды или активированный уголь из расчета 1 грамм на 1 кг массы тела пациента) в виде водной взвеси в объеме 150 – 200 мл.
Пропульсивную функцию кишечника стимулировали фармакологическими препаратами (сернокислая магнезия, прозерин). Учитывая тяжелую степень отравления и эндотоксикоз, угнетенное сознание, проводили кишечный лаваж с применением солевого энтерального раствора в разных модификациях [83].
С целью элиминации токсиканта из организма проводили форсированный диурез с последующей коррекцией электролитного состава крови. По показаниям проводили гемосорбцию. Для профилактики и лечения пневмоний применяли ультрафиолетовую, лазерную гемотерапию. Коррекцию метаболического ацидоза осуществляли с помощью натрия гидрокарбоната в дозах, соответствующих расчётным на основании общепринятых формул. Всем пациентам проводили многокомпонентную инфузионную терапию. По показаниям вводили глюкокортикоиды в качестве мембраностабилизаторов, а также вазоактивные препараты с целью коррекции нарушений гемодинамики.
Пациентам, находящимся на ИВЛ, с целью профилактики воспалительных процессов в легких или при рентгенологическом подтверждении пневмонии изначально эмпирически назначали антибиотики широкого спектра действия (аминогликозиды, цефалоспорины второго поколения), а после получения результатов бактериологического исследования мокроты и крови посева больных переводили на препараты в зависимости от выявленной чувствительности бактериальной микрофлоры к соответствующим антибиотикам. Использовали как правило два антибиотика.
В комплекс лечебных мероприятий включали также метаболические корректоры на основе янтарной кислоты цитофлавин и мексидол.
У 32 пациентов с острыми отравлениями нейролептиками в качестве патогенетического лечения применяли пара-аминометилбензойную кислоту, которую вводили после гемосорбции в дозе 100 мг внутривенно струйно в течение пяти суток с интервалом 3 – 4 часа в сочетании с подкожным введением гепарина в дозе 2500 ЕД 4 раза в сутки. Для объективизации исследования в группе сравнения (30 человек) вместо пара-аминометилбензойной кислоты вводили физиологический раствор с гепарином.
Базовая терапия в обеих подгруппах пациентов была одинаковой.
Терапия у пациентов с острыми тяжелыми отравлениями веществами наркотического действия начиналась с восстановления витальных функций, направленных, прежде всего, на восстановление функции внешнего дыхания. Комплекс мероприятий включал в себя проведение интубации трахеи и перевод больного на ИВЛ. Основной принцип лечения пациентов с острыми тяжелыми отравлениями наркотическими средствами заключался в комплексном проведении интенсивной терапии, направленной на коррекцию нарушений кислородотранспортных систем, улучшение процессов доставки кислорода к тканям и улучшению утилизации кислорода тканями, уже перенесшими гипоксическое повреждение, в сочетании с методами выведения яда из организма на фоне непрерывных интенсивных реанимационных мероприятий. В токсикогенной стадии острых отравлений веществами наркотического действия применяли форсированный диурез, проводимый по тем же правилам, как при острых отравлениях нейролептиками. Раствор налоксона вводили только на догоспитальном этапе. Пациентам с предполагаемым отрицательным водным балансом дополнительно внутривенно вводили до 2 л изотонического раствора гидрокарбоната натрия для покрытия дефицита жидкости и ощелачивания мочи.
Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени
Как видно из представленной таблицы 8, к 5 суткам количество признаков ССВР снижалось с 2,0 (1,0; 2,5) до 0,5(0,5;1,5) только у выживших пациентов, не имеющих осложнений (р 0,05), в то время как у выживших с осложнениями и умерших больных количество признаков системного воспаления оставалось на высоком уровне (от 2,0 до 3,5) на протяжении всего периода наблюдения. Высокий уровень признаков органной дисфункции сохранялся в группе умерших.
Таким образом, изучение проявлений ССВР у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени показало, что признаки системной воспалительной реакции имеются у абсолютного большинства больных. У умерших пациентов формируется полиорганная недостаточность, которая нарастала за все время наблюдения на фоне сохраняющегося количества признаков системного воспаления.
Хотя данные классические критерии ССВР (Bone R.C. и соавт., 1992) [182] не обладают высокой чувствительностью и специфичностью, но их применение в клинической практике позволяет прогнозировать развитие полиорганных дисфункций, являющихся финалом некоррегируемого прогрессирования системного воспаления [23, 260] и своевременно проводить их адекватную профилактику [266]. Учитывая то обстоятельство, что некоторые клинические признаки (тахикардия), характеризующие ССВР сходны с симптомами острого отравления клозапином, определение и выявление более чувствительных диагностических критериев, позволяющих верифицировать наличие у пациентов ССВР будет логичным продолжением дальнейшего исследования.
Исследование количества лейкоцитов в крови и соотношения их популяций сохраняет актуальность для оценки активности воспаления любой этиологии [60, 118], а так же является одним из критериев определения ССВР по R.C. Bone (1992) [182].
Проведенный анализ динамики содержания лейкоцитов в крови больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени показал, что уже через 24 часа после поступления у всех исследуемых пациентов наблюдался лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в единице объема крови (таблица 9).
Содержание лейкоцитов и их популяций у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени через 24 часа после поступления
Группы пациентов Количество лейкоцитов Количествонезрелых НГ(юных,палочкоядерных) КоличествосегментоядерныхНГ Количество лимфоцитов Количество моноцитов
У выживших пациентов с осложнениями и у умерших больных количество лейкоцитов в крови достоверно выше по сравнению с пациентами 1А группы без осложнений, превышало их количество в 1,8 раза и сочеталось с выраженным палочкоядерным сдвигом. Одновременно у пациентов 1А и 1Б групп наблюдался умеренный моноцитоз.
К 3 суткам (через 72 часа) после острого отравления нейролептиками у выживших больных с осложнениями и у умерших пациентов лейкоцитоз, гранулоцитоз и палочкоядерный сдвиг сохранялись на том же уровне или возрастали (таблица 10).
Наряду с общепринятыми клиническими критериями воспалительной реакции в зарубежной и отечественной литературе признаны такие лабораторные показатели, как содержание в крови воспалительных цитокинов, являющихся важными патогенетическими факторами системного воспаления [29; 251, 257, 356, 365]. В многочисленных исследованиях отечественных и зарубежных авторов показана достаточно высокая информативность изменения содержания в крови TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-8, IL-18 для определения уровня активности воспалительного процесса [29, 209, 264, 268, 334, 363].
Важную роль в развитии воспалительного процесса играют провоспалительные цитокины – IL-1, TNF, которые секретируются активированными моноцитами и тканевыми макрофагами [57, 127, 371]. Эти цитокины участвуют в активации Т- и В- лимфоцитов, гранулоцитов, эндотелиальных клеток, тромбоцитов, моноцитов [57, 207, 208]. IL-1 одновременно является ранним гемопоэтическим фактором [127] и участником цепи нейроэндокринных взаимодействий при стрессе [13]. Наши исследования показали, что содержание IL-1 в течение всего периода исследований с момента поступления до пятых суток находилось в диапазоне от 0,2 до 0,5 пг/мл в обеих группах выживших и в группе умерших пациентов и не отличалось от значений группы здоровых взрослых людей (таблица 11).
Роль гипоксии и эндотоксикоза в развитии синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами наркотическогодействия тяжелой степени
Диагноз острого отравления наркотическим веществом устанавливали на основании характерных клинических симптомов, свойственных острым отравлениям наркотическими веществами опийной природы: угнетение сознания до уровня комы различной степени, угнетение дыхания с урежением дыхательных движений вплоть до апноэ, миоз с отсутствием реакции зрачков на световые раздражители и данных химико-токсикологического исследования.
Уже при поступлении у 56 пациентов (24,8%) диагностировали двухстороннюю сливную пневмонию, подтвержденную рентгенологическим исследованием. Развитие осложнений у больных с острыми отравлениями наркотическими веществами опийной природы наблюдали у 50,2% (113 человек). У 31,8% (36 человек) отмечалось развитие отека легких, у 53,1% (60 человек) отека-набухания головного мозга, аспирационного синдрома у 11,6% (13 человек), синдрома позиционного сдавления у 3,5% (4 человека). Летальный исход констатировали у 39 человек (17,3%) на фоне развития тяжелой двусторонней сливной пневмонии, в отдельных случаях сочетающихся с развитием полиорганной недостаточности.
Паталогоанатомические исследования, проведенные у 35 пациентов умерших на 2 – 3 сутки, подтвердили наличие у них системной воспалительной реакции. С целью подтверждения развития ССВР проведен ретроспективный анализ секционных и микроскопических исследований умерших пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия тканей легких, почек, миокарда, головного мозга в разные сроки. По данным гистологического исследования уже на 2 – 3 сутки после острого отравления наркотиками были выявлены изменения, характерные для системной воспалительной реакции: нарушения микроциркуляции во всех исследуемых органах разной степени выраженности. Наличие сладж-феномена, фибриновых и смешанных тромбов в мелких сосудах, краевое стояние лимфоцитов и лейкоцитов, перивазальное их расположение, повреждение эндотелиоцитов, отслойка их от базальной мембраны, пикнотические изменения в ядрах эндотелиальных клеток. Эти явления сопровождались повышением проницаемости сосудистой стенки и выходом эритроцитов в периваскулярное пространство. Наблюдалась гиперплазия макрофагов.
Одновременно при гистологическом исследовании легких отмечался гнойный бронхит, очаговая пневмония. В просвете расширенных альвеол большое количество гемосидерофагов, немногочисленные клетки слущенного бронхиального эпителия. В отдельных полях зрения в альвеолах обнаруживались гиалиновые мембраны. Наблюдалось резкое полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, единичные смешанные тромбы в их просвете, мелкие очаговые кровоизлияния.
При гистологическом исследовании головного мозга определялся умеренно выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек, резкое полнокровие сосудов микроциркуляторного русла с наличием сладж-феномена и единичных фибриновых и смешанных тромбов в мелких сосудах. В отдельных полях зрения наблюдалась лимфо-лейкоцитарная инфильтрация сосудистой стенки с перивазальным расположением эритроцитов и немногочисленных лейкоцитов; мелкие очаги кровоизлияния в ткани головного мозга. Дистрофия отдельных нейронов. Отек и полнокровие сосудов продолговатого мозга.
При гистологическом исследовании почек отмечено резко выраженное полнокровие мозгового и коркового слоев. Клубочки с умеренно выраженным полнокровием капиллярных петель. Проксимальные и дистальные канальцы с зернистой дистрофией выстилающего их эпителия. Сосуды микроциркуляторного русла с набухшим эндотелием, стазами и сладжами.
При гистологическом исследовании миокарда – резкое полнокровие сосудов (эритростазы, сладжи), краевое стояние лимфоцитов и единичных лейкоцитов с перивазальным их расположением, хронический диффузный, преимущественно лимфоцитарный миокардит.
У пациентов, умерших на 5 – 6 сутки после поступления, отмечали более выраженные воспалительные изменения. В легких пневмония носила сливной характер, в просвете большого количества альвеол содержалось большое количество сегментоядерных лейкоцитов и фибрина. Межальвеолярные перегородки резко полнокровны, диффузно инфильтрированы лейкоцитами. В отдельных полях зрения наблюдалось формирование микроабсцессов. Выявлялись признаки распространенного васкулита, преимущественно в почках, головном мозге, миокарде. При гистологическом исследовании почек – периваскулярное скопление лейкоцитов, резко выраженная дистрофия эпителия канальцев, полнокровие внутренних органов. В головном мозге в ряде случаев отмечался серозно-гнойный менингит, очаги энцефалита в виде инфильтрации сосудистой стенки лейкоцитами с обильным их выходом в периваскулярное пространство. В миокарде – резко выраженная дистрофия кардиомиоцитов, отек и полнокровие стромы, интерстициальный миокардит. В ряде случаев в миокарде формировались абсцессы.
В зависимости от исхода острого отравления все исследуемые пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа – выжившие без осложнений (n=54), 2 группа – выжившие с пневмонией (n=132), 3 группа – умершие пациенты с пневмонией, ПОН (n=39).
Уровень угнетения сознания при поступлении достоверно не различался у больных всех трех групп и составлял у выживших без осложнений 6 (4;7), у выживших с пневмониями 6 (4;7), у умерших – 5 (4;7) баллов. Динамика уровня сознания в исследуемых группах пациентов представлена в таблице 39, из которой следует, что при благоприятном исходе заболевания оно соответствовало 6 баллам шкалы Глазго, а у умерших пациентов – 5 баллам шкалы Глазго.
В дальнейшем восстановление сознания наблюдалось уже на первые сутки у выживших больных без осложнений и у выживших с осложнениями; у умерших больных угнетение сознания сохранялось на протяжении всего периода наблюдения на уровне комы II степени (таблица 41).