Введение к работе
Актуальность. Острые тяжелые отравления остаются одной из ведущих причин смертности в Российской Федерации (Лужников Е.А., 2007; Головко А.И., 2008). В структуре острых отравлений преобладают интоксикации веществами, вызывающими первичное поражение центральной нервной системы, так называемыми веществами с нейротоксическим действием. Доля таких отравлений составляет до 70-75 %, из них более 32,5 % приходится на тяжелые и крайне тяжелые состояния (Ливанов Г.А., 2007). Тяжесть состояния таких больных обусловлена в первую очередь действием специфических механизмов токсичности, которые вызывают срыв центральной регуляции систем жизнеобеспечения (сердечно-сосудистой, дыхательной). Как следствие этих нарушений развиваются вторичные поражения центральной нервной системы, обусловленные неспецифическими механизмами: гипоксией, эндотоксикозом, нарушением кислотно-основного равновесия (Голиков С.Н., 1983; Лужников Е.А, и др., 2006). Возникающие патогенетические «порочные круги» в конечном итоге определяют формирование глубокой дисфункции центральной нервной системы. Такое состояние в нейрореаниматолопш в последние годы обозначается как «острая церебральная недостаточность» (Полушин Ю.С. и др., 2007; Белкин А.А. и др., 2008).
Глубина и обратимость поражения головного мозга при тяжелом отравлении выступает лимитирующим фактором успешности нейрореанимации (Лужников Е.А., Ливанов Г.А., 2004) Проблема минимизации повреждений мозговых структур при критическом состоянии решается путем использования средств нейрометаболической терапии (Кондратьев А.Н., Кондратьева Е.А., 2008). Как в целом в современной реаниматологии, так и в клинической токсикологии проблема церебропротекции остается не решенной. Это положение обусловлено целым рядом объективных причин. Во-первых, большинство исследований по проблеме токсических поражений головного мозга посвящены частным вопросам патогенеза, тогда как комплексная оценка механизмов поражений головного мозга, их взаимосвязь исследованы недостаточно. О важности системного подхода к интенсивной терапии церебральной недостаточности при острых отравлениях пишут в своих работах ведущие специалисты РФ: Е.А. Лужников (1989, 1994, 2000, 2001), Г.А. Софронов (2004, 2008), Г.А. Ливанов (2002, 2005, 2007). Во-вторых, помимо избирательных механизмов поражения центральной нервной системы, тяжесть состояния больных при острых отравлениях обусловлена и воздействием неспецифических (универсальных) факторов, зачастую определяющих исход химической травмы. Следовательно, интенсивная терапия в этих условиях
2 должна быть направлена как на снижение токсической нагрузки на органы-мишени, так и на своевременную коррекцию расстройств, вызванных неспецифическими механизмами поражения. В-третьих, к настоящему времени накоплен богатый арсенал нейрометаболит ческих средств с различными механизмами действия. Однако в практической реаниматологии и токсикологии отсутствуют систематизированные алгоритмы рационального использования нейропротекторов (Гусев Е.А. и др., 2006; Кондратьев А. Н., Кондратьева Е.А., 2008). В-четвертых, в клинической практике токсиколог-реаниматолог в основном сталкивается с больными, подвергшимися воздействию не одного, а нескольких токсических агентов. Следует отметить, что в последнее десятилетие отмечается значительное увеличение данного контингента больных (Лужников Е.А., 2007; Ливанов Г.А., 2007).
Учитывая высокий уровень острых отравлений в популяции, большое число больных с тяжелыми и крайне тяяселыми токсическими поражениями головного мозга, высокую летальность при тяжелых отравлениях, исследование механизмов формирования поражений головного мозга и разработка на основе полученных данных мер по коррекции расстройств, вызванных дисфункцией центральной нервной системы, является актуальной проблемой.
Цель исследования состояла в разработке патогенетических основ рациональной нсйропротекции для повышения эффективности интенсивной терапии церебральной недостаточности у больных с острыми тяжёлыми отравлениями.
Достижение поставленной цели планировалось путем решения следующих задач исследования:
-
Изучить механизмы развития церебральной недостаточности при острых отравлениях химическими веществами с различными механизмами действия.
-
Разработать диагностические критерии формирования и течения церебральной недостаточности при острых отравлениях.
-
Оценить эффективность применения нейрометаболических лекарственных препаратов в различные периоды течения церебральной недостаточности.
-
Обосновать сроки введения и дозы нейрометаболических средств с различными механизмами действия на экспериментальных моделях острых тяжёлых отравлений.
-
Разработать схему рациональной нейрометаболической терапии и оценить её клиническую эффективность в интенсивной терапии церебральной недостаточности.
Научная новизна. Показано, что ведущим синдромом острых тяжёлых отравлений веществами с нсйротоксическим действием является острая церебральная недостаточность. Дана клиническая характеристика этого состояния: церебральная недостаточность проявляется синдромами выключения или помрачения сознания, острой дыхательной и сердечнососудистой недостаточностью, метаболическими расстройствами.
Установлен ведущий механизм развития церебральной недостаточности: ее развитие обусловлено острой дисфуикцией центральной нервной системы, возникающей в результате воздействия как специфических, так и неспецифических (универсальных) механизмов поражения головного мозга. К специфическим механизмам относится избирательное действие веществ на рецепторные структуры, доза и экспозиция токсиканта. Неспецифические механизмы включают в себя расстройства биоэлектрической активности, нарушения мозгового кровотока, метаболические расстройства, нарушения процессов свободнорадикалыюго окисления, эндогенную интоксикащао и иммуносупрессию на фоне гипоксии.
Разработана концепция нейрометаболической терапии критических состояний при тяжелых отравлениях. Показано, что первоначальным неотложным мероприятием нейрометаболической терапии является восстановление адекватной доставки кислорода тканям. Введение комбинированных антигипоксантов на фоне декомпенсации тканевого дыхания и нарушения доставки кислорода тканям практически неэффективно.
Последовательность введения средств нейрометаболической терапии должна соотноситься с периодом течения церебральной недостаточности. При лечении больных в критическом состоянии с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными токсикантами наибольший эффект нейрометаболической терапии достигается при использовании антигипоксантов, ноотронных и вазоактивных лекарственных препаратов при их введении в максимально разрешённых дозах.
Практическая значимость. Показано, что комплексная диагностика церебральной недостаточности при острых тяжёлых отравлениях наряду с клиническими методами должна включать использование методов нейрофизиологического мониторинга (регистрация биоэлектрической активности и параметров мозгового кровотока) и оценку тяжести метаболических нарушений. .
Использование нейрометаболических средств должно строиться на принципах адекватности доз, своевременности применения препаратов различных механизмов действия
4 с учетом периода течения токсической энцефалопатии. При воостановлении адекватной доставки кислорода препаратами первого ряда выступают нейропротекторы - комбинированные ангагипоксанты. Ноотропные препараты должны назначаться при наличии признаков пробуждения. При восстановлении ауторегуляции мозгового кровотока назначаются вазоактивные препараты.
Критериями назначения ноотропных препаратов при вегетативном состоянии являются нейрофизиологические корреляты реактивности коры головного мозга. Ноотропные и вазоактивные препараты при вегетативном состоянии должны использоваться в максимально разрешённых дозах.
Положения, выносимые на защиту:
-
Ведущим синдромом острых тяжёлых отравлений веществами с нейротоксиче-ским действием является острая церебральная недостаточность. Срыв центральных регуляторных механизмов приводит к метаболическим расстройствам, которые ещё более усугубляют поражение головного мозга и требуют коррекции. Клиническое течение церебральной недостаточности может быть разделено на следующие периоды: острый, по-дострый и остаточных расстройств.
-
Нейрометаболическая терапия является самостоятельным разделом патогенетической терапии церебральной недостаточности, направленным на предотвращение структурных и функциональных повреждений в центральной нервной системе при острых отравлениях. Эффективность нейрометаболической терапии определяется последовательным применением аитигипокеантов, ноотропных и вазоактивных средств в максимально разрешённых дозах на фоне обеспечения адекватной доставки кислорода тканям.
-
Критериями эффективности нейрометаболической терапии являются клинико-лабораторные и нейрофизиологические признаки восстановления регуляторных функций центральной нервной системы и нормализация показателей метаболизма.
Апробация и реализация результатов исследования. Результаты исследования доложены на Втором съезде токсикологов (Москва, 2003), на Российской конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004), на IX съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004), на Всероссийской конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004), на III Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада (Санкт-Петербург, 2005), на Всероссийской конферсн-
2*
5 ции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской конференции, посвященной 30-летию МУЗ ГК БСМП имени В.В. Ангалова (Улан-Удэ, 2008), на Всероссийской конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкг-Петсрбург, 2008), на заседаниях проблемной комиссии по токсикологии и на заседании Ученого совета СПб НИИ скорой помощи имени И.И. Джанелидзе в 2005 - 2008 г.г.
Разработанная концепция нейрометаболической терапии используется в клинической практике СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.
Результаты проведенных исследований внедрены в учебную и научную работу кафедры общей и клинической токсикологии СПб МАЛО.
Работа выполнялась в рамках тем НИР ГУ СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе и ГОУ ДПО СПб Медицинской академии последипломного образования.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 34 научных работы, из них 14 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 48 таблиц и иллюстрирована 7 рисунками. Список использованной литературы включает 228 источников, из них 150 отечественных, 78 - зарубежных.
