Введение к работе
Актуальность темы.
Среди антибиотиков цефэлоспоринового ряда особый интерес вызывают производные 2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-2-метоксиимино-уксусной кислоты, такие как цефотаксим (1), цефодизим (2), цефти-зоксим (3), цефтриаксон (4):
\—^-с-со-га-,—/\ (1) r = -cHgOCociij
"3 nr у "R COOH
іосн3 ^-\AR ffe00011
-ONa
(2) (3) (4)
Данные антибиотики обладают широким спектром действия, проявляя высокую активность в отношении как грам-положителышх, так и грам-отрицательных бактерий.
Ключевой стадией синтеза цефалоспоринов является ацилирова-ние 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АВД) активированным производным 2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-г-метоксииминоуксусной кислоты (2-АТМУК). Ацилировашіе 7-АЦК осуществляют с помощью хлор-ангидридов, ангидридов, активированных эфиров и тиоэфиров. Активация кислот образованием их тиоэфиров предпочтительнее других методов активации тем, что не вызывает изомеризации, не требует защиты амино-группы и дает более стабильные промежуточные активированные продукты.
Большой интерес к тиоэфирам проявляют и в других областях тонкой органической химии: в химии макролидных антибиотиков, в химии пептидов. С применешіем тиоэфиров синтезируют полифункциональные котоны и р-лактамы.
В настоящее время тиоэфиры получают в основном реакцией карбонових кислот с дисульфидами и трифенилфосфином. Недостатками
- г -
этого метода синтеза являются высокая стоимость трифенилфосфина и трудности, связанные с выделением и', утилизацией образующегося трифенилфосфиноксида.
Цель работы заключается в разработке нового способа получения тиоэфиров и амидов карОоновых кислот; постадийном изучении количественных закономерностей и механизма реакщш; исследовании использования предложенного метода в тонком органическом синтезе.
Научная новизна. Разработан новый метод получения тиоэфиров и амидов карбонових кислот, заключающийся во взаимодействии карбонових кислот с Б,5'-бис(бензотиазол-2-ил)дитиокарбонатом (ДТК). Впервые изучена 'кинетика реакции карбоновых їсислот с гетероарил-дитиокарбонзтами на примере ДТК, предложен механизм данной реакции. Выявлена неординарная зависимость констант равновесия и скорости реакции от концентрации и природы кислоты. Исследовано влияние концентрации и силы катализатора, а также температуры на кинетические и термодинамические параметры. Предложено объяснение факту образования продуктов различной структуры в зависимости от . природы кислоты.
Впервые исследована динамика процесса получения ДТК, установлено, что реакция протекает в диффузионной области; ДТК является продуктом кинетического контроля, а ы.И'-бис^г.З-дигидро-г--тиоксобензотиазол-3-ил)карбонил (БТМ) - термодинамического.
Практическая значимость. Предложенный метод получения тиоэфиров и амидов карбоновых кислот отличается экономичностью и экологической чистотой. Разработана технология получения бензо-. ти'азол-2-ил-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил )-2-г-метоксйиминозцетата (БАТМА), ключевого интермедиата в синтезе цефалоспориновых антибиотиков третьего поколения- и амида 2-тиенилуксусной кислоты (2-ТУК), полупродукта синтеза цефалотина, цефалоспоринового антибиотика первого поколения. Получены оптически активные тиоэфиры БОК-защищенных аминокислот: фенилаланина, тирозина, о-Оензилсери-на и s-бензилцистеина, используемых в пептидном синтезе. В подтверждение универсальности метода синтезирован ряд тиоэфиров и амидов алифатических и ароматических кислот.
Оптимизированы способы получения ДТК и 2-АТМУК, полупродуктов В.синтезе БАТМА.
Апробация работы. Результаты исследоваїшй были представлены на 9-ом международном симпозиуме по химии пептидов и белков, на
межинститутском коллоквиуме в г. Черноголовке.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 отатьи, получен I патент РФ, I авторское свидетельство/тезисы 3 докладов на конференциях.
Объем и построение работы. Диссертация состоит из' введения, обзора литературы, трех глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения, изложенных на I4S страницах машинописного текста. Работа содержит 14 таблиц в тексте работы и 20 в приложении, 16 рисунков, список литературы включает 193 наименования.
