Содержание к диссертации
Введение 4
ГЛАВА 1. Литературный обзор 10
1.1. Обзор методов получения селективно фторированных органи ческих соединений 10
1.1.1. Прямое фторирование элементным фтором 10
1.1.2. Электрохимическое фторирование 14
1.1.3. Фторирование трифторметилгипофторитом 16
1.2. Косвенные методы введения атома фтора в ароматическое 22 28 32 34
кольцо 21
1.2.1. Техника эксперимента
1.2.2. Области применения
1.2.3. Аналоги метода Бальца-Шимана
1.2.4. Экспериментальные примеры
1.3. Развитие метода Бальца-Шимана за последнее десятилетие 3 6
1.4. Фтористый нитрозил и его комплексы с фтороводородом 43
1.4.1. Физические свойства фтористого нитрозила 43
1.4.2. Методы получения фтористого нитрозила 46
1.4.3. Химические свойства фтористого нитрозила 47
1.4.4. Система фтористый нитрозил - фтороводород 50
ГЛАВА 2. Синтез комплексов нитрозилфторида с фтороводородом 54
2.1. Разработка метода получения комплексов нитрозилфторида с фтороводородом 54
2.2. Теоретическое исследование строения и термодинамических характеристик комплексов нитрозилфторида с фтористым водородом 62
2.3. Возможное аппаратурно-технологическое оформление процесса получения комплексов нитрозилфторида с фтороводородом 70
ГЛАВА 3. Диазотирование ароматических аминов комплексами нитрозилфторид-фтороводород и термическое разложение арилди- заонийфторидов. Синтез некоторых фторароматических соединений.
3.1. Изучение давления насыщенного пара в системе антраниловая кислота - фтороводород 75
3.1.1. Описание схемы экспериментальной установки
3.1.2. Методика проведения эксперимента
3.1.3 Результаты и их обсуждение
3.2. Изучение кинетики термического разложения о-карбоксибен- золдиазоний фторида во фтороводороде под давлением 92
3.2.1 Описание схемы экспериментальной установки
3.2.2 Методика проведения эксперимента
3.2.3 Результаты и их обсуждение
3.3. Влияние параметров процесса диазотирования и термолиза на выход и чистоту о-фторбензойной кислоты
3.3.1. Описание схемы экспериментальной установки 93
3.3.2. Методика проведения эксперимента 93
3.3.3. Методика определения состава продуктов разложения соли диазония
3.3.4. Диазотирование антраниловой кислоты продуктами реакции нитрита натрия и фтороводорода
3.3.5. Диазотирование антраниловой кислоты NOF-6HF 98
3.4. Возможное аппаратурно-технологическое оформление процесса 104
3.5. Изучение процессов газофазного диазофторирования ароматических аминов 110
3.5.1. Описание схемы экспериментальной установки 110
3.5.2. Методика проведения эксперимента 112
ГЛАВА 4. Введение атома фтора в ароматическое кольцо методом электрохимического фторирования 115
4.1. Описание установки электрохимического фторирования 115
4.2 Прямое электрохимическое фторирование антраниловой кислоты 117
4.3 Некоторые аспекты электрохимического фторирования бензойной кислоты 117
4.4 Получение фторалкилгипофторитов методом электрохимического фторирования 118
4.4.1. Электрохимическое фторирование углекислого газа 119
4.4.2. Электрохимическое фторирование параформа 121
Выводы 124
Список литературы 126
Приложения 135
Введение к работе
Химия фтора и производство фторсодержащих химикатов и материалов являются одной из наиболее быстро развивающихся отраслей науки и промышленности, что привело к созданию и практической реализации новых эффективных и высокоселективных лекарств, пестицидов, антифрикционных материалов, поверхностно-активных веществ и др. Присутствие фтора в химических соединениях позволяет создавать материалы с необычными свойствами, открывает новые качественные уровни в результате модификации известных материалов.
Всплеск работ в области биологически активных фторсодержащих соединений был связан в свое время с синтезом фторстероидов [1-3]. Мощным стимулом в прогрессе этой области химии является создание эффективных лекарств с широким спектром применения. Цо некоторым оценкам, на нынешнем рынке лекарств на долю фторсодержащих соединений приходится 20%.
Фторорганические лекарственные препараты обладают специфическими, зачастую уникальными свойствами и функциями, что диктует необходимость разработки новых доступных методов их синтеза и создания приемлемых технологических процессов производства.
Выбор метода при решении этой задачи определяется числом и положением атомов фтора, которые необходимо ввести во фторируемую молекулу. Для получения биологически активных соединений необходимо вводить, как правило, один-два атома фтора, что осуществить намного сложнее, нежели получить полностью фторированное соединение. Поэтому в данной работе пойдет речь о наиболее приемлемых методах и реагентах, пригодных для селективного фторирования ароматических соединений.
В целом пути решения такой задачи, конечно, известны. Так, введение одного или двух атомов фтора в бензольное кольцо базируется на прямом фторировании фтором или переносчиками фтора и электрохимическом фто рировании. Хотя применение высших фторидов переходных металлов и фто-роводорода в ряде случаев дало определенную возможность введения атомов фтора в органические молекулы, известные экспериментальные трудности и сложность процесса, а также множественность направлений фторирования не позволили широко использовать этот процесс в тонком органическом синтезе. Поэтому основное внимание будет уделено модификациям косвенного метода введения атома фтора в ароматическое или гетероциклическое кольцо - разновидностям метода Бальца-Шимана. Особый акцент сделан на применение комплексных соединений нитрозилфторида с фтороводородом как перспективных и доступных диазофторирующих агентов.
Актуальность темы. Фторароматические соединения обладают специфическими, зачастую уникальными свойствами и функциями. Важное место занимает opmo-фторбензойная кислота (о-ФБК). Данное соединение является распространенным полупродуктом органического синтеза и ключевым сырьевым источником в производстве перспективного противосудорож-ного препарата «галонал». Недостатки известного метода синтеза о-ФБК затрудняют промышленный выпуск указанного препарата. Последнее обстоятельство диктует необходимость разработки новых доступных методов синтеза и создания приемлемых технологических процессов производства.
К наиболее прогрессивным методам получения фторароматических соединений относятся варианты метода Бальца-Шимана, осуществляемые в среде фтороводорода. При этом хотя и известным, но малоисследованным для этих целей представляется использование в качестве диазотирующих агентов комплексов нитрозилфторида с HF. Успешная реализация такого подхода, помимо решения основной задачи - разработки прогрессивных методов фторирования, даст новый импульс к разработке методов и технологий получения нитрозилфторида как потенциально ценного товарного продукта фторидных производств.
Другой актуальной проблемой химии и технологии фтора и фторорга-нических соединений является поиск новых вариантов электрохимического генерирования трифторметилгипофторита как перспективного селективного фторирующего агента.
Одной из актуальных задач для Сибирского химического комбината (СХК) является поиск новых путей использования фтора, фтороводорода и других фтористых соединений, в том числе в качестве фторирующих агентов в производствах малотоннажных фторорганических соединений, к которым относятся производства полупродуктов лекарственных препаратов.
Основными целями настоящей диссертации являются:
Разработка новых подходов к получению фторароматических соединений путем диазофторирования аминов нитрозилфторидом в среде HF на примере антраниловой кислоты (АК), что включает в себя:
- Изучение влияния параметров процессов диазотирования АК нитрозилфторидом и термического разложения диазониевой соли (ДС) в среде HF под давлением на выход и чистоту о-фторбензойной кислоты.
- Экспериментальное изучение давления насыщенного пара в системе AK-HF и кинетики термического разложения ДС (фторида о-карбоксибензолдиазо-ния) во фтороводороде под давлением;
- Теоретическое изучение строения, термодинамических характеристик и реакционной способности комплексов нитрозилфторида с HF;
Другая цель - изучение электрохимического генерирования трифторметилгипофторита и электрохимических превращений антраниловой и бензойной кислот как альтернативных подходов к получению оФБК.
Научная новизна. Достижение поставленных целей потребовало комплексного подхода в решении ряда научных проблем, являющихся вкладом в развитие химии как органических, так и неорганических соединений фтора:
- установлено, что прямое электрохимическое фторирование (ЭХФ) антрани-ловой кислоты не дает целевой о-ФБК, при ЭХФ бензойной кислоты образуется смесь о-, м-, и- замещенных бензолов с одним и несколькими атомами фтора, выход целевого продукта низкий. Основным продуктом ЭХФ углекислого газа является трифторметан. Впервые доказано образование моно-, ди-и трифторметилгипофторитов при ЭХФ параформа;
- предложен и апробирован новый подход к синтезу о-ФБК по реакциям диа-зотирования АК нитрозилфторидом и термического разложения ДС в среде HF под давлением. Изучено влияние соотношения исходных реагентов AK:HF, температуры диазотирования, температуры разложения ДС на выход и состав конечного продукта;
- статическим методом изучено давление насыщенного пара в системе АК-HF, определены мольные теплоты испарения и моляльное повышение температуры кипения раствора;
- впервые изучена кинетика термического разложения фторида о- карбоксибензолдиазония. Выведена эмпирическая зависимость константы скорости реакции от температуры, определены значения активационных параметров и порядок реакции;
- впервые полуэмпирическим квантово-химическим методом изучено строение, термодинамические характеристики и реакционная способность комплексов нитрозилфторида с HF.
Практическое значение. Основное практическое значение работы состоит в разработке приемлемого для промышленного освоения метода получения о-ФБК как важного полупродукта органического синтеза и сырья для производства лекарственного препарата «галонал». Найдены параметры процессов диазофторирования антраниловой кислоты и разложения ДС, позволяющие получать о-ФБК с выходом до 83 % с содержанием основного вещества не менее 99 % мае. и салициловой кислоты как побочного продукта менее 0,01 % мас. Предложенный метод отличается высокой эффективностью в сочетании с технической и экологической безопасностью.
Сформированы научные основы технологий производства комплексов NOF«nHF и производства фторароматических и фторгетероциклических соединений с использованием данных комплексов. Предложены соответствующие технологические схемы.
Основные научные положения, выносимые на защиту;
- Метод синтеза о-ФБК по реакциям диазофторирования антраниловой кислоты комплексом NOF-6HF и термолиза диазониевой соли в среде фторово-дорода под давлением.
- Температурные зависимости давления насыщенного пара и мольные теплоты испарения в системе антраниловая кислота - HF от состава раствора.
- Кинетические закономерности и механизм реакции термолиза фторида о-карбоксибензолдиазония.
- Электронное и пространственное строение, термодинамические свойства и относительная реакционная способность комплексов NOF-nHF по данным полуэмпирических квантово-химических расчетов.
- Научные основы технологии получения комплексов нитрозилфторида с HF и фтораррматических соединений путем диазотирования ароматических аминов комплексным соединением NOF-6HF с последующим термическим разложением диазониевых солей в среде фтороводорода.
Апробация работы. Основные результаты докладывались на следующих конференциях и симпозиумах: V Международный симпозиум KORUS (Ульсан, 2000 г.); VI и VII научно-технические конференции СХК (Северск, 2000, 2002 гг.); Международная конференция «Химия, технология и применение фторсоединений» CTAFF (Санкт-Петербург, 2001); научно-практическая конференция «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов» (Новокузнецк, 2002).
Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 2-х статьях, 3-х докладах и 3-х тезисах докладов на российских и международных конференциях и симпозиумах, в девяти научных отчетах о НИР.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения и библиографического списка использованной литературы. Работа изложена на 133 страницах, включает 28 таблиц, 29 рисунков и 8 приложений. Библиографический материал насчитывает 147 наименований.
