Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. К препаратам метаболической терапии относится пуриновый нуклеозид-инозин, который в странах СНГ известен под названием рибоксин, а за рубежом инозие-F . Он повышает активность ферментов цикла Кребса и тем самым активизирует процессы жизнедеятельности в организме.
Рибоксин применяется главным образом для лечения врожденных и приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний,при различных патологиях печени.
Встранах СНГ выпускаются таблетки рибоксина по 0,2 г покрытые оболочкой и 2Ж раствор для инъекций по 5 мл.
Указанные лекарственные формы предназначены для взрослых
Запросы детских клиник России, в том числе Института педиатрии РАМН, Института педиатрии МЗ Грузии, НИИ фармакохимии АН Грузии свидетельствуют о широком применении рибоксина и в детской практике. Однако; основной трудностью применения его в педиатрии в связи с отсутствием детских лекарственных форм,является болезненность инъекции,что вызывает чувство страха у детей.Кроме того, деление таблетки,предназначенной для взрослых на части связано с неточностью дозирования,нарушение целостности оболочки может привести к изменению биофармацевтических и клинических характеристик препарата.
В связи с этим у педиатров возникла необходимость в создании детских лекарственных форм с рибоксином (инозие-F)',- ректальных суппозиториев, которые обладая рядом положительных свойств, могут применяться как в педиатрии,так в гериатрии,а также пероральных. - таблеток, предназначенных для детей до 12 лет.
ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ является обоснование состава и разработка технологии лекарственных форм рибоксина для детей и взрослых:суппозиториев и таблеток эффективных и стабильных в условиях длительного хранения на основе комплексных технологических, биофармацевтических и фармакологических исследований.
Для этого необходимо было решить следующие задачи:
экспериментально обосновать выбор суппозиторных основ, обеспечивающих оптимальную технологию ректальных суппозиториев для детей и взрослых;
изучить физико-химические и технологичские характеристики субстанции рибоксина и инозие-F;
апробировать имеющиеся методики оценки основных показателей качества лекарственных форм рибоксина и при необходимости разработать новые или модифицировать существующие;
определить взаимосвязь физико-химических и технологических свойств субстанций рибоксина и инозие-F с составом и технологией суппозиториев;
исследовать физико-химические и структурно-механические показатели и стабильность разработанных суппозиториев с рибоксином и инозие-F в процессе хранения при различных температурных режимах;
определить влияние суппозиторных основ на процессы высвобождения и всасывания рибоксина и инозиє-F в опытах in vitro и в эксперименте на животных;
изучить токсическое и местно-раздраздраающее действие суппозиториев с рибоксином;
оценить качество и биодоступность таблеток рибоксина, выпускаемых промышленностью, экспериментально подобрать рациональный состав -таблоток . рибоксине tijUU іШпЛііу'
- определить влияние вида лекарственной формы на фармако-кинетику и терапевтическую эффективность рибоксина;
-разработать НТД на суппозитории и детские таблетки рибоксина, и представить их в Фармакологический комитет Микздрав-медпрома РФ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ.На основании комплексных технологических, Сиофармацевтических и фармакологических исследований разработаны научные основы создания рецептуры и технологии изготовления суппозиториев с рибоксином для детей и взрослых и таблетки для детей без оболочки, заключающиеся в изучении физико-химических и структурно-механических показателей суппозиториев с рибоксином 0,02 г и 0,2 г и определении влияния рибоксина на основные характеристики качества суппозиториях основ; выявлении зависимости состава и технологии суппозиториев от физико-технологических свойств двух модификаций субстанции рибоксина и инозие-F; обосновании влияния размера частиц, обеспечивающих максимальное высвобождение действующего вещества из основы /20 мкм/.
На основе изучения хроматографическнх свойств рибоксина и его метаболита гипоксантина методом ВЭЖХ с применением сорбента сепарок-С-18 выявлены оптимальные условия их разделения /скорость потока 50 мкл/мин; элюент-ацетонитрил и 0,03% раствор фосфорной кислоты /1:1/,которая положена в основу высокочувствительной методики количественного определения в плазме крови животных,с применением которой в опытах in vivo определена сравнительная биодоступность из различных лекарственных форм.Установлено, что степень биодоступности рибоксина в таблетках без оболочки на 88%, в суппозиториях на 62% выше
.-4-по сравнению с таблетками с оболочкой. Методом цитохимического анализа определена терапевтическая эффективность таблеток рибоксина и суппозиториев.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. По результатам проведенных исследований разработаны и внедрены:
-стабильные и эффективные суппозитории с рибоксином на липофильных основах по 0,02 г для детей и 0,2 г для взрослых , соответствующие требованиям ГФ XI (проекты ВФС на суппозитории, письмо N18 ОТ 29.03.95 г);
- состав, технология, методы анализа, технологическая
схема производства (лабораторный регламент "На производство
суппозиториев с рибоксином 0,02 г для детей", апробированный в
АОЗТ "Биофармас"; акты наработки опытных партий суппозиториев
с рибоксином 0,02 г и 0,2 г от 17.02.1994 г) .
-состав таблеток рибоксина 0,1 г без облочки для детей, (проект ВФС на таблетки рибоксина 0,1 г без оболочки согласовано с АО "Октябрь", акт наработки опытных партий таблеток рибоксина 0,1 г без оболочки от 5.03.1993 г). НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ:
состав и технология лекарственных форм с рибоксином (инозие-F) : суппозиториев и таблеток без оболочки;
результаты исследования свойств двух модификаций субстанций рибоксина и инозие-F.
-методики количественного анализа рибоксина в лекарственных формах и бжжидкостиях.
результаты изучения влияния рибоксина (инозие-F) на физико-химические, структурно-механические показатели суппози-торных основ и кинетику высвобождения из суппозиториев;
показатели оценки стабильности предлагаемых лекарствен-
- 5 -ныл форм рибоксина (иноэие-F);
- показатели бисдоступносги и эффективности суппозиториев и таблеток с рибоксином (инсзие-F) для детей и взрослых.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 1 тезисы.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертационной работы доложены ка Всероссийском симпозиуме:" Человек и еитэми-ны" (Москва.1993 г),и II Всероссийском национальном конгрессе: "Человек и лекарство" (Москва, 1'3S5 г).
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Диссертационная работа выполнена в научно-исследовательском институте фармации МЗМП РФ б соответствии с планом научно-исследовательских работ (номер гос. регистрации 0192.0 017265) и Межведомственным советом по Фармации N 47 АМН РФ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ . Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследований, выводов, списка использованной литературы вкдючаадей 15 источников, из которых G4 иностранных авторов.Работа содержит 22 таблиц и Я рисунков.В приложении приведены материалы по внедрению.