Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из основных направлений развития современной фармацевтической науки является поиск новых более эффективных лекарств, а также расширение ассортимента за счет оптимизации составов, создание новых препаратов на основе известных веществ и, наконец, создание и внедрение высокоэффективных препаратов пролонгированного действия.
Проблема пролонгирования действия лекарственных веществ является исключительно важной для медицины. Чтобы длительно поддерживать нужную концентрацию препарата в крови больного, необходимо либо часто вводить это лекарство энтерально, или парэнте-рально, либо найти способ удлинения времени пребывания его в организме.
Одним из возможных путей создания и поддержания в пределах биофазы действующих концентраций активного начала являются различные способы пролонгирования специфического действия биологически активных лигандов и депонированные лекарственные формы. Данные препараты снижают вероятность возникновения и развития побочных эффектов, за счет уменьшения частоты приема более удобны для больных и медицинского персонала, удешевляют лечение. Вспомогательные вещества, вводимые в состав препаратов пролонгированного действия, могут существенно изменять динамику высвобождения препарата из его лекарственной формы от значительного замедления - от нескольких часов до всего периода их прохождения по кишечнику.
В качестве объектов пролонгирования наибольший интерес представляют лекарственные вещества со слишком коротким (менее 8 часов) периодом полувыведения, малой величиной их терапевтического индекса (ТИ), необходимостью использования очень больших доз, с плохой растворимостью и малым всасыванием, а также несоответстви-
4
ем между длительностью циркуляции лекарственных
веществ в организме и его фармакологическим объектом.
Такими препаратами являются аминостигмин и нифедипин.
Аминостигмин является новым отечественным анитихолинэсте-разным препаратом, по структуре и действию близок к физостигмину, применяется у взрослых для лечения отравлений м - холннолнтиче-скими средствами, в том числе и фосфорорганическими соединениями (ФОС), обладает кратковременным действием и имеет небольшой ТИ. Для продления его действия необходимо многократное применение препарата в течение суток и дней, в этом случае может создаваться чрезмерно высокая концентрация вещества в начальный период введения, что может привести к тяжелым нежелательным эффектам.
Нифедипин - широко известный в мировой медицинской практике антиангннальный и антигипертензивный препарат. Основным его недостатком является малый период полувыведения из организма Т 1/2 не более 3 часов, что требует 3-4 кратного приема в течение суток и сопровождается возникновением сильных головных болей и других побочных эффектов. Применение нифедипина с контролируемым высвобождением позволяет исключить данные явления. В настоящее время в мире производится большое количество нифедипинов длительного действия - Адалат, Корннфар-ретард, корднпин-ретард и др.
Таким образом, создание отечественных лекарственных форм пролонгированного действия аминостигмина и нифедипина является актуальной задачей.
Целью и задачи исследований. Целью нашей работы являлась научно-обоснованная разработка составов и технологии твердых, дозированных лекарственных форм пролонгированного действия аминостигмина и нифедипина, обладающих высокой биологической доступностью и стабильных при длительном хранении. Для реализации поставленных целей было необходимо решить следующие задачи:
5
S научно — экспериментально обосновать составы и
рациональную технологию таблетированных лекарственных форм пролонгированного действия нифедипина и амнностигмина; S определить физико-химические и технологические свойства
субстанций; S разработать методики идентификации, количественного определения, растворения, однородности дозирования и др. исследуемых лекарственных форм; S сделать заключение о биологической доступности полученных
препаратов; V разработать и представить в Фармакопейный комитет проекты ВФС нифедипина пролонгированного действия 0.02 г, покрытые оболочкой и таблетки П-10М, покрытые оболочкой; / разработать лабораторные регламенты на производство таблеток оптимальных составов. аучная новизна исследований. В результате комплекса проведенных горетических и экспериментальных исследований изучены и предло-ены научно обоснованные составы и рациональная технология табле-фопанных лекарственных форм нифедипина и амнностигмина с про-энгированным действием.
становлено влияние вспомогательных веществ и технологии на био-эгическую доступность таблетированных лекарственных форм нифе-ипнна.
иофармацевтическими и фармакологическими исследованиями дока-шв эффективность, высокая биологическая доступность и пролонги-эванный эффект полученных препаратов. рактическая значимость.
Разработаны новые лекарственные формы таблеток П-10М и таблеток нифедипина пролонгированного действия.
Разработаны методики качественного и количественного определения лекарственных веществ в таблетках.
Проведены исследования и установлены сроки годности таблеток П-10М (3 года) и таблеток нифедипина пролонгированного действия (2 года).
Разработана и утверждена НД на таблетки нифедипина 0,02 г пролонгированного действия, покрытые оболочкой. (ВФС 42-3351-99)
> Разработана и утверждена НД на таблетки П-10М, покрытые оболочкой. (ВФС 42-3468-99)
В условиях опытно-промышленного производства апробирован лабораторный регламент на таблетки нифедипина пролонгированного действия
Разработан, утвержден и апробирован опытно-промышленный регламент 01IP 42-682055-42-99 на производство таблеток П-10М. Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на Всероссийских научно - практических конференциях ПГФА в 1997 - 1999 гг. Представлены на V Международной научно - практической конференции «Человек и лекарство» (г. Москва 1998); Юбилейной практической конференции, посвященной 10-летию кафедры клинической фармакологии Государственного медицинского университета (г. Саратов 1998)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 работ
Связь задач исследования с проблемным планом
Фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии по проблеме "Фармацевтическая технология и биофармация" (№ государственной регистрации 01.91001873).
Положения, выдвигаемые иа защиту:
Разработка методик качественного и количественного определения фармакологически активных компонентов таблеток разрабатываемых составов.
Технология таблеток нифедипина покрытых
оболочкой, обладающих пролонгированным действием.
Технология таблеток П-10М покрытых оболочкой, с контролируемым высвобождением аминостигмина.
Результаты изучения фнзико-химическнх и технологических свойств компонентов таблеток П-10М.
Оптимальный состав вспомогательных веществ и режим таблети-рованяя таблеток нифедипина пролонгированного высвобождения и таблеток П-10М.
Экспериментальные данные по изучению стабильности разработанных таблеток.
Результаты фармакологических и биофармацевтических исследований таблеток нифедипина пролонгированного действия и таблеток комплексного антидота П-10М.
Объем и структура диссертации.