Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ.. Среди широкого ассортимента лекарственных средств офтальмологические лекарственные формы занимают особое место, так как они предназначены для наиболее чувствительного ' и физиологически своеобразного органа чувств - глаза. В экс-темпоральной рецептуро их удельный вес составляет для различных регионов страны 12-15 %. Наиболее распространённой лекарственной формой являются глазные капли. По предъявляемым к ним требованиям глазные капли имеют много общего с инъекционными растворами.
Вопросам совершенствования технологии глазных капель, поиску вспомогательных веществ и рациональной упаковки достаточно большоо внимание уделялось в исследованиях Кондрата -ввой Т.С., Зеликсона Ю.К., Бессоновой Н.И., Карчевскол В.В., , Бесединой И.В., Артемьева А.И. п др. Однако приготовление . глазных капель в аптечных условиях остаётся длительным и трудоёмким процессом, а медицинская промышленность не удовлетворяет потребности населения. Основным недостатком глазных ка -пель является их нестойкость при хранении и использовании.. В офтальмологической практике широкое распространение получили растворн, содержащие водорастворимые витамины - рибофлавин и кислоту аскорбиновую. Они'в комплексе с глюкозой и калия йодидом назначаются для лечения ряда заболеваний, свя -занных с нарушением обменных процессов в тканях глаза (гемз-релапия, ксерофтальмля, катаракта,'кератиты и др.). Водорастворимые витшяшы отличаются термолабильностью и химической нестойкостью, срок годности их водных растворов, в зависимости
от,состава , составляет 2-30 оуток, что создаёт неудобства, как для аптечных работников, ^ак и для Сольных.
В связи с изложенным, проблема совершенствования технологии витаишіншс глазных капель и создания стабильных препаратов является актуальной. Решением этой проблемы следует счи -тать переход на промышленное производство глазных капель в рациональной упаковке, позволявшей сохранять их в неизменном состоянии в течение длительного времени.
ЦЕЛЬ И ЗАДШ ИССЛЕДОВАНИЙ, Целью исследования является разработка научно обоснованного состава и технологии лиофили-зированных глазных капель, содеркащих водорастворимые витамины в комплексе с лекарственными и вспомогательными веществами, обладающих стабильностью и пролонгированным действием.
ля достижения поставленной цели выделены следующие задачи :
изучить совместимость лекарственных и вспомогательных веществ ;
разработать и модифицировать методики качественного и количзстБбнцого анализа лекарственных веществ в предлагаемых* составах ;
исследовать влияние низких температур на физико-хими -ческие свойства и доброкачественность исходных веществ ; '
разработать технологические параметры и режим лиофиль-ной суики глазных капель ;
изучить стабильность лиофилизкрованных глазных капель в зависимости от температуры и сроков'хранения ;
провести фармакологические и биофапмацевтичоские иссле-
2 "
дозания лиофялизированных препаратов ;
- разработать нормативно-техническую документацию и представить её в Фармакологический комитет.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Объектами исследования ' явились глазные капли с рибофлавином и кислотой аскорбиновой. В процессе исследования ислользованн физические! (]д:зикс—химические и химические методы анализа, в том числе, спектрооютс— метрия, тонкослойная хроматография, титриметркя. Проводились микробиологические, фармакологические, биогТариацовтичоскив исследования.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.'С использованием спектройотометрпческих, хроматографических и тетраметрических методов анализа, на основании физико-химических показателей и количественного содержания компонентов установлена сошестЕюстъ рибофлавина и кислоты аскорбиновой со вспомогательными веществами: трилоном Б, натрия тетраборатом, галагином, катагошом АБ, полія1 лгакином.
На основе метода тонкослойной хроматографии с использованием систем растворителе"! гексан-этацол-кпслота уксусная (1:1:1) и бутанол-кислота уксусная-вода (4:1:5} получено разделение компонентов ш глазных капель на пластинках "Силуйол''. На основании бнофармаиевтических исследований в опытах "ин витро" - методом равновесного диализа и "ив виво" - дина-кика накопления рибофлавина в тканях глаз кроликов, установлена пролопгирущая способность лолигляклна в концентрации 2-5 %. С использованием экспериментальной установки для изучо- ния эвтектических температур, выявлена обратная зависимость сопротивления растворов от температуры, что позволило одреде -лить эвтектические температурные зоны глазных капель.
,. С учётом эвтектических температур, продолжительности за -мораниваыия, толщины слоя растгоров разработан режим, лиофиль -ной сушей глазных капель (температуры нагревательных полок и конденсатора, время высушивания, остаточная влага ).
На основании проведенных доклинических испытаний в комплексе с кафедрами глазных болезней, гистологии, фармакологии Курского медицинского института установлено отсутствие в терапевтических дозах острой и хронической токсичности, а также раздрахащего и аллергизирукщего действия лиофилизированных глазных препаратов.
Приоритет проведенных исследований подтверждён двумя заявками на изобретение "Офтальмологическое средство и способ его получения ". Получено положительное решение на выдачу двух патентов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ. На основании проведенных экспериментальных исследований разработаны и внедрены в фармацевтическую практику и учебный процесс :
состав и технология лиофилизированных глазных капель » под условным названием "Рибаскорбин" ( проект ВФС представляя в Фармакологический коїлитет МЗ Российской федерации, получено разрешение на проведение клинических испытаний, протокол &' 13 от 8.07.1993 г.) ;
состав и технология лиофилизированных глазных капель под условным названием "Рибоглюкин" ( проект ВФС представлен в Фармакологический комитет МЗ Российской Федерации," протокол токсикологической экспертизы К 100 от 15.03.93 г. ) ;
- составы, технология и анализ лиофилизированных глазных
капель, содержащих водорастворимые витамины ( акт о внедрении
отделом контроля качества ГПП "Курскфармация" от 16.10.1992 г..);
технологическая схема производства, гараштрн лщйяль-* > ной суики, методики качественного и количественного анализа лиофилизировашых глазных капель ( лабораторный регламент "Производство лиофидизнрованных глазных капель Тибаскорбин"" апробирован в лаборатории лиояпльной сушки ігри Курском меди -пинском институте , акт .%4 от 23.ІІ.І99І г. ) ;
технологическая схема производства, параметры лиофиль -вой сушки, методики качественного и количественного анализа лио$илизироваяных глазных капель ( лабораторный регламент
" Производство лиофализированннг глазных капель "Рибоглюкин"" апробирован в лаборатории лиофильной сушки при Курском медицинском институте, акт 61 от І4.ІІ.І99І г. ) ;
- методика и установка для определения эвтектических тем-,
ператур растворов, высушиваемых сублимацией ( рационализатор
ское предложение * 880-89 от 13.12.89 г., акт о внедрении' от
10.12.89 г. Курского медицинского института, акт о внедрении
Я 3 от 27.12.1990 г. Курского медицинского института );
методика я установка для исследования теплопередачи при замораживании растворов ( рационализаторское предложение Я 879- 89 от 13,12.89 г., акт о внедрения от 10.12.89 г. Курского медицинского института, акт о внедрении Я 3 от 27.12.1990 г. Курского медицинского института ) ;
способ качественного анализа глазных капель с рибофлавином ( рационализаторское предложение JS 876-89 от 13.12,89 г.,
акт о,внедреюш от 5.12.89. г. Курского медицинского института, акт о внедрения отделом контроля качества ГПП " Курскфарыация " от 16.10.92 г. ) ;
- особенности технологии глазных капель с витаминами, при--ыенание ЛИО&ІШ.НОЙ сушш в фармации использованы в лекционном курсе и на практических занятиях студентов ( акт о внедрении J5 3 от 27.12.90 г. Курского медицинского института, акт о внедрении от 20.12.90 г. Курского Еармацевтического училища ; "Методические указания по заводской технологии лекарственных форм для студентов фармацевтического факультета по самостоя -тельнол работе при подготовке к лабораторным занятиям ", часть I, Курск, 1986 .-73 с, часть 2, Курск, IS86 .- 77 с, акты о внедрении Ші 118, 119 от 28 октября 1992 г. ). АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основній положения диссертационной работы доложены п обсуадены на научных сессиях и конференциях молодых учёных Курского- медицинского института ( 1986 - 1993 гг. ) j на Всесоюзной научной конференции "Результаты и перспективы Научных 'исследований по биотехнологии и фармации " ( Ленинград, 1989 г.) , Всесоюзной научной конференции "Актуальные пробле- ч мы создания лекарственных средств с заданными биофарыацеоти -ческши свойствами " ( Харьков, 1989 г. ), III съезде фарма -цовтов Туркменистана ( Ашхабад, 1989 г. ), Российской научно-'практической конференции Курского медицинского института, по -священной 25-летию фармацевтического факультета, 1992 г.
связь исследования с проешнш шАкоіі шшштичюш: НАУК.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом на -учных исследований Курского ьйдицинското института ( номер
госрегистрации OI86II9257 >, а также в соответствии с проблемой Межведомственного Совета по фармации й 47 AJ.E РФ. ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 15 работ. П0Л02ЕНШ, ВЬЩВИГАКЩЕ НА ЗАЩИТУ. На защиту выносятся :
результаты исследований по разработке оптимальних составов, технологии и методик анализа лиоаялизированшпс глазных капель, содержащих водорастворимые витамины - рибофлавин и кислоту аскорбиновую ;
результаты разработки технологических параметров лио-фильной сушен глазных капель ;
результаты изучения стабильности лиофнлизированннх препаратов в процессах хранения, "ускоренного старения" и ис т-пользования ; -> .
результаты фармакологических и бнофарглацевкгчеейкх ис-следовашгіГразработащшх лекарствеїших форм.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦМ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 -х глав экспериментальных исследований, обоих'выводов, слиска литературы, приложении, изложена на/? страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу, 21 рисунок. Библиографический указатель включает 193 источника, из которых 43 на иностранном языке.
Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены его основная цель и задачи.
Порвал глава ( обзор литературы ) посвящена анализу со -временного состояния глазных капель, как лекарственной формы, использованию лиофильноп сушки для создалтія стабильных лекарст-венных форм, дана характеристика объектов исследования.
Зо второй главе изягаенц разработка рациональных составов
и моходик анализа глазных капельі
Третья глава содораит экспериментальные сведения по нзу -чению технологических параметров лиофильной сушки для разработанных составов глазных капель.
Четвёртая глава посвящена изучению стабильности лисфиизи-роваиных препаратов в процессе хранения, "ускоренного старения", использования.
В пятой главе приведены результаты фармакологических, био— фаршцсвтическях и микробиологических исследовании разработанных лекарственных фары.