Введение к работе
Актуальность темы. Метронидазол является препаратом выбора при лечении трихомониаза, выявляющегося у 12-52% женщин, впервые обратившихся в лечебные учреждения по поводу воспалительных процессов мочеполовой сферы. Заболевание носит затяжной, часто хронический храктер, что связывают с различными факторами экзогенного и эндогенного генеза.
В отечественной практике до настоящего времени применяются в основном импортные пероральные препараты метронидазола. Однако по данным клинических исследований пероральный прием метронидазола не всегда обеспечивает достаточную концентрацию лекарственного вещества в области воспаления и часто вызывает побочные явления со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, органов кроветворения и др.
Эффективность лечения в целом зависит не только от вида лекарственной формы, но и от чувствительности возбудителей заболевания к метронидазолу: в 15.4-40.2Х случаев отмечается развитие резистентности Trichomonas vaginalis к лекарственному средству.
В этой связи представляется актуальной разработка и исследование лекарственных форм метронидазола в виде вагинальных таблеток, суппозиториев и мазей с субстанцией отечественного производства (разрешенной к медицинскому применению в 1993 г.), а также исследование свойств и изучение возможности создания лекарственных форм с координационным соединением метронидазола с кобальта сульфатом, синтезированным на кафедре аналитической химии ММА им. И.М. Сеченова и обладающим, по данным проведенных ранее исследований, значительной.антимикробной активностью.
Цель и задачи исследования. Основной целью исследования явилось созданио вагинальных таблеток, суппозиториев и мази с метро-нидазолом и изучение возможности получения данных лекарственных форм с комплексным соединением метронидазола с кобальта сульфа-
2 том.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить ел дущие задачи:
разработать составы и технологию лекарственных форм метронидазолом - вагинальных таблеток, суппозиториев и мазей;
- оценить качество разработанных лекарственных форм в сое ветствии с требованиями ГФ XI и Британской Фармакопеи 1993 г., также изучить влияние вспомогатлеьных веществ на скорость и не ноту высвобождения метронидазола из лекарственных форм;
апробировать и при необходимости модифицировать имеющиесг методики качественного и количественного определения метронида: ла в разработанных лекарственных формах;
исследовать стабильность разработанных лекарственных фор» процессе хранения;
изучить возможность создания вагинальных лекарственных ф< с координационным соединением метронидазола с кобальта сульфаті
оценить биологическую доступность вагинальных таблеток суппозиториев с метронидазолом;
провести сравнительное изучение антибактериальной и проті вотрихомонадной активности метронидазола и его комплексного і единения, а также разработанных лекарственных форм в эксперим тах in vitro и in vivo;
составить и апробировать лабораторный регламент на лек ственную форму метронидазола.
Научная новизна. Научно и экспериментально обоснованы сое вы и технология вагинальных таблеток, суппозиториев и мази с м ронидазолом, а также основ для суппозиториев и мази гидрофи но-липофильного типа. Изучено влияние вспомогательных веществ скорость и полноту высвобождения метронидазола из лекарствен форм. Модифицированы и апробированы методы контроля лекарствен
препаратов, изучены их стабильность, определено время хранения (18 мес - срок наблюдения).
Проведено сравнительное исследование времени распадаеиости вагинальных таблеток и растворения суппозиториев в соответствии с требованиями ГФ XI и Фармакопеи Великобритании 1993 г.
Установлена возможность создания вагинальных лекарственных форм с комплексным соединением метронидазола с кобальта сульфатом.
В эксперименте in vitro и in vivo изучены антибактериальная и протоцидная активность таблеток с метронидазолом и его комплексным соединением. Установлено, что комплексообразование с кобальта сульфатом увеличивает фагоцитарную активность лейкоцитов в отношении резистентных к метронидазолу штамов Trichomonas vaginalis.
Практическая значимость. Разработаны вагинальные таблетки, суппозитории и мазь с метронидазолом для лечения мочеполового трихомониаза.
Разработан лабораторный регламент на производство вагинальных таблеток метронидазола и апробирован в лаборатории готовых лекарственных форм ВНЦ БАВ (г. Купавна).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (N госрегистрации 01930006975), соответствует проблеме Научного совета РАМН N 48 "Фармация", частной проблеме 48.02 "Технология и биофармация".
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на 2-й научно-практической и научно-методической конференции молодых ученых с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья (Москва, 1993), научных конференциях кафедры технологии готовых
4 лекарственных средств и биотехнологии и межкафедральных конфере? циях ША им. И.Ы. Сеченова (1991-1994 гг.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 работы.
На защиту выносятся результаты физико-химических, биофарм; цевтических, микробиологических исследований по разработке сост; вов и технологии лекарственных форм местного действия - вагиналі ных таблеток, суппозиториев и мазей для лечения мочеполового трі хомониаза - на основе субстанции метронидазола отечественно] производства, а также комплексного соединения метронидазола с к< бальта сульфатом.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа излі жена на \1Ц страницах машинописного текста, иллюстрирована 2-рисунками, 38 таблицами и состоит из введения, обзора литер тура (1 глава), 5-ти глав экспериментальной части, общих выво дов, приложений. Библиографический указатель включает 209 исто ников литературы, из которых 78 на иностранных языках.