Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Общая характеристика биотехнологических лекарственных препаратов 4
1.1. Особенности оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов 12
1.2. Основные требования к оценке качества, эффективности и безопасности биотехнологических лекарственных препаратов 20
ГЛАВА 2. Анализ развития и совершенствования законодательной базы в сфере обращения оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов 32
2.1. Изучение нормативно – правового регулирования обращения оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов в зарубежных странах 32
2.2. Характеристика законодательного регулирования в сфере обращения биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов в России 49
2.3. Определение условий и возможности взаимозаменяемости оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов биоаналогами
ГЛАВА 3. Состояние и перспективы развития фармацевтических рынков оригинальных биопрепаратов и биоаналогов 60
3.1. Современное состояние зарубежных фармацевтических рынков биопрепаратов 60
3.2. Характеристика российского фармацевтического рынка биотехнологических лекарственных препаратов 69
ГЛАВА 4. Обоснование методических и организационных подходов к оптимизации использования биотехнологических лекарственных препаратов в России 111
4.1. Анализ современных тенденций и перспектив развития российского фармацевтического рынка биотехнологических лекарственных препаратов 111
4.2. Оценка современных организационных подходов к обеспечению возможности рационального использования биотехнологических лекарственных препаратов 122
Основные выводы 131
Список литературы
- Основные требования к оценке качества, эффективности и безопасности биотехнологических лекарственных препаратов
- Характеристика законодательного регулирования в сфере обращения биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов в России
- Характеристика российского фармацевтического рынка биотехнологических лекарственных препаратов
- Оценка современных организационных подходов к обеспечению возможности рационального использования биотехнологических лекарственных препаратов
Основные требования к оценке качества, эффективности и безопасности биотехнологических лекарственных препаратов
Качество биотехнологических ЛП напрямую зависит от производственного процесса, каждый шаг которого уникален. Производственный процесс биотехнологического препарата включает в себя более 5000 критических этапов и более 60000 записей данных. Каждый процесс производства биопрепарат начинается с создания главного банка клеток. Это уникальный шаблон для белков, которые образуют биопрепарат [24-26,38,50,83,97,101].
Следующий этап в процессе производства заключается в увеличении числа клеток для обеспечения выработки большого количества белка. Это достигается за счет тщательно контролируемой крупномасштабной ферментации в специально подготовленных биореакторах.
Далее производится очистка – сложный процесс производства, так как каждый белок уникален и требует специфических методов очистки для обеспечения стабильной чистоты биопрепарата.
На завершающей стадии происходит производство готового препарата, включающего изготовление лекарственной формы в виде стерильной жидкости или порошка, которая перед окончательной упаковкой помещается во флакон, шприц или дозирующее устройство. Именно процесс производства биотехнологических ЛП определяет его характеристики. Модификации любой стадии производства может значительно повлиять на состав смеси белков и, таким образом, изменить свойства готового биопрепарата.
В этой связи особенно актуальным становится вопрос о сопоставимости (сравнимости) оригинального биопрепарата и его биоаналога и соответствие качества, эффективности и безопасности биосимиляра таковым параметрам его оригинального предшественника.
По мнению экспертов ЕМА, сложность молекулярной структуры биотехнологических ЛС является основным критерием при определении сравнимости препаратов, так как в зависимости от физико – химических свойств молекулы, точное описание препарата не всегда бывает возможным. Поэтому возникает потребность в применении разных аналитических методов для распознавания физико – химических свойств и биологической активности молекулы [7,11,12,23,53].
Иногда конечный продукт может представлять собой сложную смесь молекул. Такая ситуация требует использования общей стратегии контроля качества, включающей подробное описание препарата, валидацию, мониторинг качества исходного материала и реагентов, данные по стабильности, а также результаты оценки качества, используемых в ходе доклинических и клинических исследований.
В некоторых случаях требуется проведение дополнительных исследований самой белковой структуры. Учитывая комплексность молекулы и свойственную ей разнородность, в некоторых случаях бывает трудно гарантировать, что выбранный производителем набор аналитических методик (даже самых современных) будет достаточным для выявления незначительных изменений свойств биотехнологического препарата.
В связи с этим производители должны гарантировать разработку полноценной программы контроля качества и выбор соответствующего набора аналитических методов оценки сравнимости препарата до и после внесения изменения [79-81].
В рамках жизненного цикла препарата производитель иногда вносит изменения в производственный процесс как во время разработки, так и после получения регистрационного удостоверения. Во всех случаях, независимо от стадии, на которой вносится изменение, в обязанность производителя должна входить оценка того, насколько внесенное изменение влияет на степень безопасности и эффективности ЛС. Несмотря на то, что физико – химические свойства и биологическая активность препарата в условиях in vitro/in vivo могут быть подробно описаны при использовании современных методов, этих данных может оказаться недостаточно для выявления значимых изменений клинической эффективности и безопасности.
В соответствии с требованиями экспертов ЕМА в странах ЕС компания по производству биотехнологических ЛС должна доказать отсутствие влияния изменения производственного процесса на эффективность или безопасность препарата [79-81].
Изменения условий производства иногда влияют также на соотношение примесей и вспомогательных веществ в воспроизведенном ЛС. При этом биологическое влияние внесенных изменений должно быть выявлено до назначения препарата человеку.
Для выявления потенциальных терапевтических различий биологических свойств «измененной» версии препарата – биоаналога и «оригинального» («референтного») препарата особенно убедительными являются результаты доклинических исследований, которые должны быть подробно изложены в соответствующих протоколах и позволять при необходимости проводить клинические исследования с более высоким уровнем достоверности. С целью объективной оценки изменений реактивности и определения возможного причинного фактора должны проводиться исследования in vitro, а при наличии сомнений или опасений в отношении безопасности препарата -исследования in vivo на соответствующих доклинических моделях или на животных.
Таким образом, потребность в получении доклинических и клинических данных по эффективности и безопасности определяется как необходимость проведения сравнительных исследований эффективности и безопасности.
Продолжительность исследований должна быть достаточной для обнаружения возможных различий токсичности и/или иммуногенности.
В ходе клинических исследований определение эффективности рекомендуется оценивать по клинической конечной точке [18].
В странах ЕС проведение доклинических и клинических исследований является неотъемлемой составляющей при регистрации и контроле в системе обращения биопрепаратов [7,11,12,79,80,81,99,103].
Характеристика законодательного регулирования в сфере обращения биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов в России
В США законодательной системой разработан определенный порядок, контролирующий обращение лекарственных препаратов. В структуру Департамента здравоохранения и социальных служб США входит Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), компетенцией которого является осуществление регулирования и надзора в области безопасности, эффективности и качества ЛП, в том числе биопрепаратов. Основным Федеральным законом, регулирующим обращение ЛП в США, является «Закон об общественном здравоохранении» («The Public Health Service Act» (PHS Act). В 2009 г. и в 2010 г. вступили в силу Федеральный закон «О ценовой конкуренции и инновациях биологических препаратов» («The Biologicals Price Competition and Innovation Act (BCPI) of 2009») и Федеральный закон «О защите пациентов и доступности оказания медицинской помощи» («The Patient Protection and Affordable Care Act (Affordable Care Act) on March 23, 2010»), в которых был рекомендован сокращенный путь регистрации биоаналогов при получении достаточной доказательной базы соответствия эффективности, безопасности и качества биоподобного ЛП оригинальному (референтному) биопрепарату [56,61,101]. В феврале 2012 года FDA были разработаны и представлены для общественного обсуждения проекты трех руководств:
1. Руководство «Научные рекомендации по демонстрации соответствия биосимиляров референтному (эталонному) препарату» («Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product») дает определение биотехнологическим ЛП, в том числе биоаналогам. Документ рекомендует компаниям-производителям биосимиляров использовать поэтапный подход при регистрации биосимиляров, основанный на доказательствах («totality – of – the – evidence»), в процессе которого будут оценены его структура и молекула, механизм действия, фармакологическое действие, проведены токсикологические тесты, определены иммуногенность, клиническая безопасность и эффективность и др. в сравнении с референтным лекарственным средством. FDA прописывает конкретные механизмы и шаги проведения оценки биосимиляра, предлагает использовать и принимать во внимание данные, полученные при исследованиях уже зарегистрированных эталонных (референтных) белковых лекарственных средств, а также использовать опыт аналогичных биосимиляров, не зарегистрированных в США, но одобренных в других странах. В проекте также представлены предложения по проведению мониторинга и контроля безопасности биосимиляра в пострегистрационном периоде.
2. Руководство «Вопросы качества при демонстрации соответствия биосимиляров исходному (эталонному) белковому препарату» («Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product») описывает предложения FDA по проведению аналитических исследований, доказывающих эквивалентность биосимиляра референтному лекарственному средству в соответствии с разделом 351 (а) Public Health Service Act (PHS Act), описаны рекомендации для компаний, подающих регистрационное досье биосимиляра в США, касающиеся научной информации о белковом препарате, анализа химических, производственных характеристик, а также контрольные мероприятия процессов разработки и производства (the information of the chemistry, manufacturing, and controls (CMC). Рекомендуется в заявлении (регистрационном досье) о биосимиляре указывать результаты токсикологических тестов на животных и результаты доклинических и клинических исследований.
3. В Руководстве «Биосимиляры: вопросы и ответы, касающиеся реализации закона о ценовой конкуренции и инновациях биологических лекарств - BPCI Act» («Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009») проанализированы наиболее часто встречающиеся вопросы процессуальных и юридических норм и правил, касающиеся всех заинтересованных сторон в регистрации и продвижении биосимиляра (причем ответы на актуальные вопросы в этом Руководстве смогут найти компании-производители и референтных белковых препаратов). Вопросы структурно разделены на три категории: взаимозаменяемость биосимиляра и референтного белкового лекарственного средства, положения, относящиеся к требованиям заявления о выдаче лицензии на белковый препарат (biologics license application (BLA), эксклюзивность. В руководстве описаны контакты организаций, отвечающих за регистрацию биосимиляра и регулирование обращения белковых препаратов, даны ответы, как инициировать подачу заявления о биосимиляре и какую информацию должен содержать этот документ, может ли биосимиляр отличаться от референтного ЛС по способу доставки препарата, сроки лицензирования, может ли быть выбран для биосимиляра эталонным препарат, не зарегистрированный в США, возможно ли использовать данные о результатах исследований биосимиляра в других странах, где получить «общедоступную информацию» («publicly - available information») в FDA о безопасности, эффективности, качестве оригинального биотехнологического ЛС или референтного белкового препарата, выбранного эталонным для биосимиляра, подробное описание характеристик белковых препаратов, биосимиляров и другие определения [72,101].
Характеристика российского фармацевтического рынка биотехнологических лекарственных препаратов
Как показали результаты анализа, в 2005 году по объёмам продаж лидировали препараты эпоэтина бета, объем потребления по которым составил 386,1 млн. руб., а по продажам препаратов эпоэтина альфа – 267,4 млн. руб. Препарат эпоэтина бета [метоксиполиэтиленгликоль] – появился на рынке только в 2008 году. Объем продаж дарбэпоэтин альфа в 2008 году составил 105,1 млн. руб., а объем потребления эпоэтина бета [метоксиполиэтиленгликоль] за тот же период – 322,4 тыс. руб.
В 2010 году объем продаж препаратов эпоэтина альфа, эпоэтина бета, эпоэтина бета [метоксиполиэтиленгликоль] составили соответственно 2,3 млрд. руб., 1,2 млрд. руб., 106,7 млн. руб.
По итогам 2010 года первое место по объемам продаж по рынку в целом занимали препараты эпоэтина альфа (63% рынка), второе – эпоэтин бета (34% рынка), третье соответственно эпоэтин бета [метоксиполиэтиленгликоль] (3%).
В сегменте ЛЛО в 2005 году большая часть потребления препаратов эритропоэтинов приходилась на МНН эпоэтина альфа и эпоэтина бета. На препараты эпоэтинов бета приходилось 60,4% рынка (296,2 млн. рублей), доля потребления эпоэтинов альфа составила 39,6% (194,4 млн. рублей). В 2010 году лидирующую позицию по объемам потребления заняли препараты из группы эпоэтина альфа 63,9% (1,8 млрд. рублей), эпоэтина бета – 35,9% (987,7 млн. рублей), доля потребления в данном сегменте препарата эпоэтин бета [метоксиполиэтиленгликоль] составила менее 1% (3,3 млн. рублей).
В госпитальном сегменте рынка в 2005 г. на рынке применялись препараты эпоэтина альфа и бета. На долю эпоэтина альфа приходилось 55,3% (56,4 млн. рублей), более половины объема потребления, а на долю эпоэтина бета более 44,6% сегмента (45,5 млн. рублей). Появление в госпитальном сегменте препарата эпоэтина бета [метоксиполиэтиленгликоль] в 2008 г. привело к изменению структуры потребления препаратов эритропоэтинов. Большую долю потребления (74,4%) в денежном выражении в госпитальном сегменте заняли препараты эритропоэтина альфа (123,9 млн. рублей), на втором месте по объемам потребления (25,3%) оказался препарат эпоэтин бета (42,1 млн. рублей), на долю препаратов эпоэтина бета [метоксиполиэтиленгликоль] в 2008 г. в госпитальном сегменте пришлось менее 1% рынка (322,4 тыс. рублей). В 2010 году в госпитальном сегменте доля препаратов эпоэтина альфа составила 60,4% (около 507,9 млн. рублей), эпоэтина бета – 27,3% (229,1 млн. рублей), эпоэтина бета [метоксиполиэтиленгликоль] – 12,3% (103,1 млн. рублей).
В розничном коммерческом сегменте в 2005 – 2006 гг. в потреблении преобладали препараты эпоэтина бета (соответственно 72,7% и 54,3% рынка), доля препаратов эпоэтина альфа в первые два наблюдаемых года в потреблении розничного коммерческого сегмента составила соответственно 27,3% и 45,7%.
В 2010 г. в розничном коммерческом секторе появился препарат эпоэтина бета эпоэтина бета [метоксиполиэтиленгликоля] с совокупной долей рынка в этом сегменте – менее 1% (217, 1 тыс. рублей), а доля препаратов эпоэтине альфа оказалась 57,3% (21,6 млн. рублей), эпоэтина бета – 42,1% (15,9 млн. рублей).
В структуре потребления на фармацевтическом рынке за изучаемый период были зарегистрированы 4 биосимиляра эпоэтина альфа и 2 биосимиляра эпоэтина бета; дарбэпоэтин альфа и эпоэтин бета [метоксиполиэтиленгликоль] были представлены только оригинальными препаратами. Максимальная доля потребления в течение всего анализируемого периода в целом по рынку в денежном выражении приходилась на оригинальные препараты эритропоэтинов. С 2007 г. наблюдалась тенденция к росту биосимиляров в структуре потребления препаратов эритропоэтинов: если в 2005 г. доля биосимиляров составляла менее 10% в объеме рынка (60,3 млн. рублей), то к 2010 г. их доля в целом по рынку достигла 29% (1,1 млрд. рублей).
Аналогичная тенденция наблюдалась и в сегменте ЛЛО, в котором доля биосимиляров выросла с 0,05% в 2005 г. до 27,5% в 2010 г. Внутри отдельных МНН соотношение потребления оригинальных препаратов эритропоэтинов и биосимиляров выглядело следующим образом. В потреблении препаратов как эпоэтина альфа, так и эпоэтина бета отмечалось постепенное увеличение объемов потребления биосимиляров. При потреблени препаратов эпоэтина альфа доля биоаналогов в 2005 году не превышавшая 7%, которая постепенно возросла до 40% в 2010 году. В случае препаратов эпоэтина бета динамика потребления оригинальных препаратов и биосимиляров имела разнонаправленный характер. Доля биосимиляров эпоэтина бета снизилась с 10,9% в 2005 году до 0,4% в 2007 году и постепенно возросла до 9,8% в 2010 году. Отмеченная тенденция к росту доли биосимиляров в объемах потребления препаратов эпоэтина альфа и бета сопровождалась увеличением числа биоаналогов указанных МНН, присутствующих на рынке.
Оценка современных организационных подходов к обеспечению возможности рационального использования биотехнологических лекарственных препаратов
Однако высокая стоимость данной генерации препаратов является сдерживающим фактором при принятии управленческих решений о включении биопрепаратов в государственные перечни.
Актуальной задачей современного здравоохранения является улучшение качества оказания медицинской помощи с улучшением показателей выживаемости и качества жизни пациентов и оптимизация алгоритма лечения с точки зрения фармакоэкономической эффективности терапии.
Обоснованным становится проведение фармакоэкономических исследований (ФЭИ) биопрепаратов различных нозологических единиц для определения приоритетов относительно включения того или иного ЛП в Государственные Перечни в том числе:
Перечень ЖНВЛП для медицинского применения; Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций; Перечень дорогостоящих лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей;
Нами был разработан алгоритм исследования, позволяющий оценить биотехнологические ЛП не только с клинической, но и экономической составляющей для получения результатов ФЭИ для обоснования включения ЛП в Государственные Перечни.
Данный алгоритм проведения ФЭИ биопрепаратов состоит из последовательных действий, включающих изучение ассортимента биопрепаратов, оценку объектов их потребления и ценового диапазона, определение клинико – экономической эффективности (рисунок 27).
Проведение фармакоэкономических исследований биопрепаратов методами «затраты-эффективность», «влияние на бюджет» Выбор схем лечения в качестве технологии сравнения при планировании фармакоэкономических исследований биопрепаратов
В этой связи научными сотрудниками лаборатории фармакоэкономических исследований НИИ фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова были проведены ФЭИ лечения высоко затратных заболеваний препаратами групп моноклональных антител, эритропоэтинов, интерферонов, ГКС – Ф и инсулинов, полученные результаты использовались специалистами здравоохранения при принятии управленческих решений. Так, в перечень ЖНВЛП на 2016 год включены МНН препаратов, по которым проведены ФЭИ лабораторией фармакоэкономических исследований НИИФ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова: МАТ – трастузумаб, пертузумаб – трастузумаб, бевацизумаб, абатацепт, адалимумаб, этанерцепт; интерферонов – интерферон бета – 1а, интерферон бета – 1b, ГКС – Ф – филграстим; ЭПО – эпоэтин альфа, эпоэтин бета, дарэпоэтин альфа, эпоэтин бета [метоксиполиэтилен гликоль], инсулины – инсулин деглудек, инсулин аспарт, инсулин детемир + аспарт, инсулин гларгин.
Таким образом нами разработан и предложен к внедрению алгоритм к анализу и определению различных схем лечения серьезных заболеваний оригинальными биотехнологическим ЛП и биоаналогами, а также сравнения оригинальных ЛП и биоаналогов между собой с позиции фармакоэкономики.
Оценка современных организационных подходок к обеспечению возможности рационального использования биотехнологических лекарственных препаратов Как уже отмечалось, с началом 2015 года вступил в силу новый Федеральный закон РФ №429 – ФЗ от 22 декабря 2014 года «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». К этому времени на российском фармацевтическом рынке по числу торговых наименований был зарегистрирован 291 биотехнологический препарат, из которых 110 (или 37,8%) являются оригинальными биопрепаратами, остальные – 181 (или 62,2% - биосимилярами (таблица 18).
Как видно из данных, представленных в таблице 18, максимальная доля биоаналогов – 35,9% зарегистрирована в группе гепаринов и 24,9% препаратов в группе интерферонов; минимальная доля биоаналогов – только 1,6% - зарегистрирована по препаратам группы МАТ и всего 2,8% - по препаратам группы соматропинов. При этом отношение числа зарегистрированных по торговым наименованиям оригинальных биопрепаратов к числу биосимиляров оказалось равным 1:1,7.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что перспектива для дальнейшей регистрации как оригинальных препаратов, так и биоаналогов с целью повышения доступности лекарственной помощи для эффективного лечения серьезных заболеваний с помощью биотехнологических ЛП в условиях России весьма значительна.
Определенным тормозом для этого является достаточно высокая стоимость биопрепаратов. В связи с этим нами проанализированы нормативно – правовые документы, реализация которых направлена на обеспечение государственных социальных гарантий на использование соответствующих организационных подходов, позволяющих преодолевать негативное влияние ценовых барьеров.
Результаты анализа показали, что в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 15 сентября 2015 г. №979 утвержден порядок государственного контроля за предельно отпускными ценами, в том числе на оригинальные и воспроизведенные биопрепараты, включенные в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2015 год.
При этом установлено, что перечень ЖНВЛП в 2015 году по сравнению с 2014 годом увеличился с 550 до 608 препаратов (на 58 препаратов (или на 10,5%). В данный Перечень было включено 40 биопрепаратов (таблица 19).