Введение к работе
" 7ЭТТуальность темы. Важнейшие показатели наружных лекарственных форм: структурно-механические характеристики, стабильность, высвобождающая способность и, следовательно, терапевтическая активность - определяются свойствами носителей. В этой связи во избежание эмпиризма при разработке новых гормональных мазей на основе редкосшитых акриловых полимеров (РАП), создание которых необходимо в целях расширения ассортимента дерматопрепаратов, требуется предварительное всестороннее исследование вспомогательных веществ. Поскольку своеобразие указанных полимеров заключается в наличие поперечных сшивок, важным является вопрос оценки взаимосвязи степени сшивки с физико-химическими и технологическими свойствами РАП и установления для них оптимальных показателей с целью использования в технологии мягких лекарственных форм.
Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований являлось изучение нового вспомогательного вещества - акмида (из группы РАП) и разработка на его основе стабильных и эффективных лекарственных форм дексаметазона для наружного применения с целью лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, а также лекарственной формы кломифенцитрата местного назначения, предназначенной для лечения мелазмы.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
изучить физико-химические и технологические свойства нового вспомогательного вещества - акмида, провести стандартизацию и научно обосновать его использование в фармацевтической технологии;
обосновать составы и рациональную технологию гидрофильных гелевых и эмульсионных основ с использованием акмида;
разработать.и изучить лекарственные формы дексаметазона и кломифенцитрата: обосновать составы и технологию, выявить факторы, влияюїдае на стабильность лекарственных форм;
изучить специфическую активность и биологическую безвредность лекарственных- форм дексаметазона и кломифенцитрата;
разработать нормативно-техническую документацию на лекарственные формы дексаметазона и кломифенцитрата и передать материалы в Фармакологический комитет КЗ РФ с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний.
Научная новизна. В ходе определения объемным методом степени набухания образцов нового вспомогательного вещества - акмида, имеющих различную степень сшивки, максимальная набухающая способность обнаружена у образца, содержащего 0,6% сшивающего агента.
В процессе реологического исследования гидрогелей акмида, приготовленных из образцов, отличающихся долей сшивающего агента, установлена прямая зависимость структурообразующих свойств полимера от его степени сшивки.
Методом отрыва кольца доказано наличие у акмида поверхностно-активных свойств, возрастающих с увеличением степени сшивки, которые наряду со структурообразующими свойствами обеспечивают стабилизацию полимером эмульсий типа "масло/вода" без дополнительного введения поверхностно-активных веществ. Анализ эмульгирующей способности образцов акмида позволил установить, что максимальное количество заэмульгированного масла находится в прямой зависимости от концентрации полимера в дисперсионной среде.
В результате исследования гелевых и эмульсионных основ акмида реологическими методами выявлены закономерности влияния на их структурно-механические показатели следующих факторов: типа и степени нейтрализации, концентрации растворителей, полимера, масла и неионогенного эмульгатора, механической обработки, - позво-
ляюіцие регулировать реологические характеристики основ.
Методами ЯМР оценен характер молекулярной диффузии в. гелевых и эмульсионных системах акмида, в результате чего обнаружено замедление вращательной и трансляционной диффузии молекул растворителя под воздействием полимера, нейтрализующего агента, масла и твина 80.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
параметры стандартизации нового вспомогательного вещества -.акмида (ТУ 301-02-140-90, регламентирующие применение акмида в фармацевтической промышленности); _
технология получения геля и мази дексаметазона 0,1% (Лабораторные регламенты на производство геля и мази дексаметазона 0,1%, апробированные на Таллиннском ХФЗ; акты наработки опытных партий от 19.12. 91);
технология получения геля кломифенцитрата 0,5% (заключение о положительном решении на выдачу авторского свидетельства по заявке N 4845193/14 "Способ получения депигментирующего средства" с приоритетом, от 08. 05. 90);
методики количественного определения дексаметазона в гелевых и эмульсионных лекарственных формах на основе РАП (Удостоверения на рационализаторские предложения N 7, N 8 от 29. Об. 90);
методика количественного определения кломифенцитрата в лекарственных формах на основе геля РАП (Удостоверение на рационализаторское предложение N 9 от 10.09.90);
параметры контроля качества геля и мази дексаметазона 0,1% (проекты МС на rej;^ и мазь дексаметазона 0,1%, препараты разрешены для клинических испытаний Фармакологическим комитетом МЗ РФ; ПИСЬМО N 211-402-8-902 ОТ 23.04.92).
Апробация работы. Результаты исследований доложены на конфе-
ренции молодых ученых Всесоюзного научно-исследовательского института фармации (Москва, 1988 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых (Куйбышев, 1988 г.), на XI Конференции молодых ученых и специалистов Всесоюзного научно-исследовательского института синтетических и натуральных душистых веществ (Москва, 1988 г.), на Всесоюзной научно-технической конференции "Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов" (Харьков, 1990 г.).
Публикация материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИФ (N гос. регистрации темы 0189. 0004246) и частной проблемой 48.02 Научного совета N 48 Российской АМН.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 экспериментальных глав, общих выводов, ' библиографии и приложения. Библиография включает 160 источников, на иностранных языках - 80.