Введение к работе
Акту«члыюсть темы. Проблема борьбы с местными гнойно-воспалительными заболеваниями приобретает все большую социально-экономическую значимость в масштабах страны. Неудовлетворительные результаты лече-ния, увеличившиеся в 4-6 раз по сравнению с предыдущим десятилетием, свидетельствует о ее нерешенности. В связи с чем создание высокоэффективных лекарственных препаратов для их профилактики и лечения - актуальная задача фармацевтической науки и практики.
Независимо от этиологии и патогенеза гнойно-воспалительные процессы характеризуются наличием болевого синдрома, патогенной микрофлоры, избыточной гидратации, гнойного экссудата и т.д. Поэтому научно-обоснованный подбор в одной лекарственной форме активных субстанций и вспомогательных веществ одновременно и направленно действующих на каждый фактор воспаления, является залогом успешной фармакотерапии.
Рациональной лекарственной формой среди препаратов аппликационного воздействия, в которой можно реализовать указанные требования, являются мази. При их разработке необходимо учитывать роль мазевой основы, в качестве которой перспективно использование полимеров целлюлозы. Они имеют ряд достоинств, придавая мазям необходимые свойства, характеризуются отсутствием токсичности и канцерогенности, слабой антиген-иостыо, способностью стимулировать регенерацию поврежденных тканей и, что немаловажно - доступны, являясь сырьем отечественного производства.
Сочетание и использование местных анестетиков, противомикробных, противовоспалительных и других лекарственных веществ на водорастворимых основах - гелях целлюлозы позволит сократить число болезненных хирургических и терапевтических вмешательств, окажет щадящее действие на психику больного, увеличит эффективность лечения, уменьшит сроки заживления ран, язв, ожогов и т.д. Однако, создание многокомпонентных мазей требует разработки методического подхода в проведении комплекса теоретических обоснований и экспериментальных исследований. Это даст возможность прогнозировать пути их создания и повышения активности при минимуме побочных действий.
Цель и задачи исследования. Разработка теоретических положений и проведение экспериментальных исследований по обоснованию системного подхода в создании стабильных многокомпонентных мазей на полимерных основах - производных целлюлозы, обладающих полифакторным действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:
научно и экспериментально обосновать возможность использования водорастворимых полимеров целлюлозы (МЦ, Na-КМЦ, ОПМЦ) в качестве основ для мазей многофакторного воздействия на очаг воспаления;
теоретически обосновать и экспериментально подтвердить выбор
лекарственных веществ, их сочетании друг с другом и со вспомогательными веществами, обеспечивающих качество и эффективность разрабатываемых лекарственных препаратов;
разработать составы и технологию мазей, содержащих антибактериальные и анестезирующие вещества, предназначенные для лечения гнойно-воспалительного процесса;
разработать состав и технологию мази, содержащей противовоспалительное и месшообезболнвающее вещества, предназначенной для лечения гнойно-воспалительного процесса;
изучить возможность использования эфирных масел в качестве вспомогательных веществ, потенцирующих действие основных компонентов, мази;
апробировать или модифицировать, а при необходимости разработать методики физико-химического, химического, биологического исследований и использовать их при изучении влияния фармацевтических и биологических факторов на доступность лекарственных веществ в опытах in vitro и in vivo, а также при изучении стабильности предлагаемых лекарственных форм;
исследовать основные показатели качества мазей и проследить их стабильность в процессе длительного хранения;
провести биологические исследования по изучению специфической активности разработанных мазей;
составить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты и представить в Фармакопейный и Фармакологический комитеты МЗ и МП РФ с целью получения разрешения на клинические испытания.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. В результате проведенных комплексных исследований установлены закономерности, которые позволили теоретически и экспериментально обосновать и разработать на глицерогелях целлюлозы:
составы, технологию и анализ мазей антибиотиков (левомнцетина, эритромицина) в комбинации с анестетиком пиромеканном и эфирным маатом фенхеля, обладающие многонаправленным терапевтическим действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек;
состав, технологию и анализ мазей этония в сочетании с терминальными анестетиками (пиромеканном или тримекаином) и эфирным маслом фенхеля, обеспечивающих выраженное бактерицидное, обезболивающе, рапозажпвллющее, дегидратирующее действие по сравнению с
официнальиоіі маши эгония;
- состав, технологию и аналіз .мази пиромекаина в сочетании с ме-тилурацплом для обезболивания и лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек;
- состав, технологию и анаїиз мазей для лечения атрофического ри
нита, включающие в качестве активных компонентов рибофлавин, глюкозу.
Установлено потенцирующее влияние основы, эфирных масел, димекси-да, фурацнлппа на обезболивающее действие местных анестетиков в мазях
на гелях - производных целлюлозы. Анестетики, эфирные масла, основа сохраняют антимикробное действие левомицетіїна и'эритромицина в мазях и увеличивают его в случаях сочетания с этонием. Показана возможность разработки на основе гелей - полимеров целлюлозы осмотически активных мазей с регулируемыми свойствами. Результаты исследований позволяют прогнозировать пути создания и повышения эффективности мазей, сочетающих в качестве основных компонентов антибактериальные и обезболивающие лекарственные средства.
Новизна результатов исследования подтверждена положительными решениями о выдаче двух патентов на изобретения "Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной
этиологии" N 94027254/14/026662 и N94027255/14/026663.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
- ВФС .N'42-1599-86 на мазь пиромеканновую 5% и ВФС N42-1600-86
на мазь пиромеканновую 5% с метплурацилом;
- проекты ВФС на мази левомицетин-пиромекаиновую и пиромекаин-
этониевуто (материалы представлены в Фармакопейный комитет МЗ и МП
РФ);
Методические рекомендации по приготовлению, контролю качества и использованию левомицетин-пиромекаиновой мази (утверждены Курским областным отделом здравоохранения 19.03.95);
Методические рекомендации по приготовлению, анализу и использованию пиромекаин-этониевой мази (утверждены Курским областным отделом здравоохранения 19.03.95);
Методические рекомендации "Лечение ринитов лекарствами на полимерной основе" (утверждены МЗ РСФСР 12.03.84 г.)
"Информационный лист по использованию в дерматологии многокомпонентной мази";
Получены свидетельства на рационализаторские предложения:
- "Способ лечения атрофического ринита и озены" (удостоверение
отраслевого значения N 0-2286 от 11.05.84);
- "Многокомпонентная мазь для лечения ран" (удостоверение КГМУ за № 1134-94 от 01.12.94);
- "Лекарственный препарат для лечения гнойно-воспалительных заболеваний" (удостоверение КГМУ за N 1134-94 ).
Материалы диссертации используются в учебных курсах и научно-исследовательской работе ММА им.И.М. Сеченова, Курского государственного медицинского университета.
Положения, выдвигаемые на защиту:
- результаты теоретических и экспериментальных исследований по
обоснованию применения водорастворимых полимеров целлюлозы (МЦ,
Na-КМЦ, ОІІМЦ) в качестве основы для многокомпонентных мазей',' предназ
наченных для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых
оболочек;
.-результаты физико-химических, технологических, биофармацевтических, микробиологических и биологических исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, анализа стабильных и эффективных мазей полнфакторіїого действия (антимикробного, анестезирующего, противовоспалительного, дегидратирующего).
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на: Всесоюзном симпозиуме "Пиромеканн и трнмекаин в эксперименте и клинике (Смоленск, 1977 г.); I съезде фармацевтов Грузни (Тбилиси, 1978 г.); IV Всесоюзном съезде фармацевтов (Казань, 1986 г.); Научной конференции, посвященной 50-летию НИИ фармации (Москва, 1994 г.); 1-й международной научной конференции студентов и молодых ученых (Бишкек, 1994), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995 г.); научно-практических конференциях: "Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики" (Курск,1991г.), "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" (Курск, 1994г.), "Актуальные вопросы медицины" (Владивосток, 1994 г.); итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета (1992-1995 г.г.); межкафедральных научных конференциях фармацевтического факультета Курского государственного медицинского университета и ММА им. И.М.Сеченова (1995 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 работ. Основная часть экспериментальных исследований выполнена лично автором, часть -в комплексе с аспирантами О.А.Медведевой, Л.В.Суриной под научным руководством автора.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований КГМУ (N государственной регистрации 01.9.40004604), соответствует проблеме научного Совета РАМН N 48 "Фармация", частной проблеме 48.02 "Технология и биофармация".
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 311 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7-ми глав экспериментальных исследований, обсуждения результатов, общих выводов, библиографического указателя и приложений. Работа иллюстрирована 72 таблицами, 26 рисунками. Библиографический указатель включает 464 источника литературы, из них 112 на иностранных языках.