Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди многих острых проблем п неотложных задач здравоохранения, первоочередная — выпуск лекарств, полное удовлетворение населения важнейшими лекарственными препаратами. При этом необходимо обеспечить рациональное использование природных ресурсов, создать и внедрить безотходные, экологически чистые технологии производства лекарственных препаратов из растительного сырья.
Особое место занимают разработанные отечественными фармакотехнологамн препараты глицирризнновои кислоты, вырабатываемые из солодкового корня. Высокая биологическая активность глицирризнновои кислоты, сравнимая с препаратами кортпкостероидов без присущих им побочных действии, может в значительной степени помочь в лечении воспалительных и аллергических заболеваний. Необходимым условием для этого является увеличение производства препаратов глицирризнновои кислоты, в частности, глицирама и налаживание выпуска глициррената.
Важным фактором увеличения выпуска глицирама, глициррената и основой для разработки других препаратов является совершенствование методов выделения и очистки глицирризнновои кислоты. Многообразие природных соединений, накапливаемых в солодковом корне и многообразие их свойств, создают сложные условия проведения технологических процессов, что влечет за собой значительные потери, снижающие эффективность производства. Технологический процесс получения глицирама и известные способы выделения глицирризнновои кислоты основаны на использовании минеральных и органических кислот, органических растворителей и включает стадии получения неочищенной глицирризнновои кислоты, различные способы ее очистки, получения технического глицирама, выделение готового продукта.
Наиболее часто применяемым в различных вариантах способов получения неочищенной глицирризнновои кислоты является осаждение ее минеральными кислотами. Процесс
осаждения нестабилен и значительны потери целевого продукта. Очистка глицирризиновои кислоты и получение технического глицирама проводится с использованием органических растворителей. Процесс изменчив, качество продукта определяется составом экстрагируемой неочищенной глицирризиновои кислоты, условиями экстракции и последующими приемами очистки. Операции очистки технического глицирама и получения моноаммонийной соли требуют использования ледяной уксусной кислоты, что приводит к потери продукта н ухудшает экологию производства. Выход глицирама не превышает 40%.
Совершенствование производства многих препаратов природных соединений находит свое решение в использовании ионообменных смол, позволяющих уменьшить количество органических растворителей, повысить выход и качество целевых продуктов, автоматизировать технологические процессы.
В аспекте изложенного разработка вопросов современной технологии производства препаратов глицирризиновои кислоты с использованием ионообменных смол является актуальной и отвечающей запросам современной медицины.
Цель исследования. Изучение закономерностей процессов, протекающих при использовании ионообменных смол для выделения и очистки глицирризиновои кислоты, разработка сорбционной технологии производства ее препаратов.
Задачи исследования:
изучение явлений, происходящих при взаимодействии иоиитов с глицирризиновои кислотой и сопутствующими ей веществами солодкового корня;
изучение механизма и закономерностей сорбции глицирризиновои кислоты попитами и статических и динамических условиях;
изучение механизма и закономерностей десорбции глицирризиновои кислоты с иоиитов;
изучение условий предсорбционного выделения неочищенной глицирризиновои кислоты из извлечений солодкового корня и солодковых экстрактов без применения минеральных кислот;
исследование закономерностей сорбции попитами глицирризиновои кислоты в присутствии сопутствующих ей веществ;
-г- изучение условий и закономерностей десорбции глицнрризиновой кислоты, сорбированной из комплекса сопутствующих ей веществ;
исследование условий сорбпионной очистки элюатов, содержащих десорбированную с ионитов глипиррнзиновую кислоту;
изучение возможности применения карбоксильной ка-тпонообменной смолы для получения моноаммонийной соли глицнрризиновой кислоты;
исследование возможности применения катнонообмен-пых смол для катализа гидролиза глицнрризиновой кислоты;
разработка объективных методов анализа содержания глицнрризиновой кислоты в препаратах солодкового корня;
теоретическое и экспериментальное обоснование рационального применения ионообменных смол в производстве препаратов глицнрризиновой кислоты;
разработка способов получения глицнрризиновой кислоты, глипирама, глнцирретиновой кислоты с использованием ионитов;
нормативно-техническая документация на производство глицпрама, глнцирретиновой кислоты.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
В результате исследования концепции применения ионитов в производстве препаратов из лекарственного растительного сырья, собственных экспериментальных данных научно обоснованы возможности использования ионитов в выделении, анализе глицнрризиновой кислоты, получении ее производных. Рассмотрены теоретические представления о взаимодействии ионообменных смол с природным тритерпеновым сапонином глицнрризиновой кислотой. Установлено, что сорбция глицнрризиновой кислоты на анпонитах протекает по типу ионного обмена с карбоксильной группой агликона. Скорость сорбции и массообмена глицнрризиновой кислоты повышается с уменьшением размера зерен анионита, увеличением температуры, концентрации и турбулизацпей режима течения раствора сорбтива. Выведена математическая модель процесса сорбции. В слое анионита формируется фронт сорбции глицирризниовон кислоты с параллельным переносом. Выведены уравнения формирования и переноса фронта сорбции в зависимости от длины слоя и размера зерен анионита, концентрации раствора сорбтива, скорости потока, температуры процесса.
В процессе изучения механизма десорбций глицирризииовои кислоты с анионита установлено, что обратимость сорбции достигается подавлением диссоциации ионогенных групп сорбента. Скорость и полнота десорбции возрастает с увеличением кислотно-основных свойств и ионной силы де-сорбируюпдего раствора, уменьшением размера зерен ионнта. С повышением температуры увеличивается скорость внешней диффузии, снижается скорость внутренней диффузии. Влияние турбулизации потока десорбирующего раствора ограничено. В слое аппопита формируется фронт десорбции глицирризииовои кислоты с параллельным переносом. Формирование и перенос фронта зависит от размера зерен попита, скорости потока элюснта, температуры процесса.
В процессе изучения механизма взаимодействия карбоксильного катнонита с триаммонийной солью глицирризииовои кислоты установлено, что происходит обмен катионов водорода на катионы аммония, связанные с карбоксилами глюку-роновых кислот, образуется моноаммонпйная соль глицирризииовои кислоты.
В процессе изучения механизма катализа гидролиза глицирризииовои кислоты катионитом установлено преимущественное влияние внутрпдиффузионного сопротивления, выведено уравнение скорости гидролиза как функции времени.
Практическая ценность и внедрение результатов исследований.
Разработано и внедрено:
— сорбцпонной способ получения глпцирама из густого экстракта солодки (авторское свидетельство «Способ получения глпцирама» А. С. № 1223911 по заявке № 3390226 от 28.01.1932, авторское свидетельство «Способ получения глпцирама из густого экстракта солодки» А. С. №1189453 по заявке № 3711337 от 11.03.1984, лабораторный технологический регламент на производство глпцирама, протокол технического совещания Чимкентского химико-фармацевтического завода по вопросу наработки партии глпцирама для клинических испытаний от 29.03.1985, акт испытания на Чимкентском химико-фармацевтическом заводе технологического регламента получения глпцирама по сорбцпонной технологии от 14.03.1989, акт внедрения в НИР Иркутского мединститута от 10.06.1988);
способ получения спиртоочищенного сухого экстракта солодки (авторское свидетельство «Способ получения экстракта солодки» А. С. № 1127593 по заявке № 3356431 от 16.11.1981, лабораторный технологический регламент на производство спиртоочищенного сухого экстракта солодки, акт внедрения научно-производственного предприятия «Фнто» при БЫЦ СО РАН от 03.12.1992);
способ получения сухого экстракта солодки (авторское свидетельство «Способ получения сухого экстракта солодки» А. С. № 1102604 по заявке № 3383971 от 19.01.1984);
способ получения глинирретнновой кислоты с катализом гидролиза глшшрризиновой кислоты катионнтом (лабораторный технологический регламент на производство гли-ниррстиновой кислоты, акты внедрения в НИР Иркутского мединститута от 10.06.1988, Иркутского института усовершенствования врачей от 30.06.1988);
методы анализа солодкового корня, сухого и густого экстрактов солодки на содержание глшшрризиновой кислоты с использованием катпонита для повышения объективности опенки качества продуктов (акты внедрения в НИР института ботаники АН Каз. ССР от 30.12.1988, Бурятского института биологии СО РАН от25.10.1992, Иркутского ГИДУВа от 15.06.1993).
Положения, выдвигаемые на защиту.
Па защиту выносятся:
результаты экспериментальных исследований возможностей использования ионообменных смол в производстве и анализе препаратов солодкового корня;
результаты исследования механизмов и закономерностей сорбции глинирризнновой кислоты попитами, взаимодействия ионнтов с другими соединениями солодкового корня;
результаты исследования механизма и закономерностей десорбции глинирризнновой кислоты с ионнта;
способ получения и технология сухого спиртоочищенного концентрата глинирризнновой кислоты;
способ получения и сорбционная технология глинирризнновой кислоты;
способ получения и технология глицирама;
способ получения и технология глицирретиновой кислоты;
унифицированная технологическая схема производства препаратов солодкового корня с применением ионообменных смол;
методы количественного анализа глицирризиновой кислоты в солодковом корне и его препаратах.
Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа соответствует проблеме межведомственного совета по фармации № 47 АМН РФ, выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Иркутского медицинского института (номер государственной j регистрации 78039203).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию Иркутского фармацевтического факультета (Иркутск, 1971), на I Всесоюзном симпозиуме по биофармации (Минск, 1976), на симпозиуме по хроматографии в фармации (Тбилиси, 1977), на III Всесоюзном съезде фармацевтов (Кишинев, 1980), на конференции фармацевтов, посвященной 40-летию Иркутского фармацевтического факультета (Иркутск, 1981), на научной конференции координационного Совета Северо-Кавказского научного центра Высшей школы (Пятигорск, 1982), На Всесоюзной конференции «Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока» (Новосибирск, 1983), на II Съезде фармацевтов Туркмении (Ашхабад, 1983), на II Съезде фармацевтов Азербайджана (Баку, 1983), итоговых научных конференциях Иркутского медицинского института (1971 —1983), годовой научной сессии Иркутского медицинского института (1984), на V Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), на III Симпозиуме по изучению и использованию солодки в народном хозяйстве СССР (Чарджоу, 1988), на центральной проблемной комиссии «Фармация» (Москва, 1992).
Публикации. По материалам диссертации получено 5 авторских свидетельств на изобретения, опубликовано 33 статьи.
Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 364 страницах, состоит из введения, обзора
литературы, восьми глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и 3 приложений — лабораторные технологические регламенты (сброшюрованы отдельно).
В работе представлены 71 таблица и 75 рисунков. Библиография включает 316 наименований, в том числе 107 иностранных авторов.