Содержание к диссертации
Введение
1 Обобщенные модели пропорциональных интенсивностей 19
1.1 Вероятностные модели выживаемости 19
1.1.1 Модель пропорциональных интенсивностей 19
1.1.2 Модель Ксая 21
1.1.3 SCE-модель
1.2 Цензурированные выборки с объясняющими переменными 26
1.3 Оценивание параметров моделей
1.3.1 Оценивание параметров параметрических моделей 30
1.3.2 Оценивание параметров полупараметрических моделей
1.4 Критерии проверки гипотез о незначимости параметров моделей 33
1.5 Постановка задачи проверки гипотезы о виде модели 35
1.6 Непараметрические критерии согласия на основе выборок остатков... 36
1.7 Критерий типа хи-квадрат для параметрической модели пропорциональных интенсивностей 42
1.8 Критерий Никулина для полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей 44
1.9 Методика исследования статистических закономерностей 46
1.10 Задачи исследования 48
2 Исследование критериев проверки статистических гипотез относительно полупараметрических моделей 50
2.1 Исследование свойств оценок параметров и базовой функции риска полупараметрических моделей 50
2.1.1 Исследование свойств оценок параметров полупараметрических моделей
2.1.2 Исследование свойств оценок базовой функции риска 56
2.2 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия при проверке гипотезы о незначимости параметров 57
2.2.1 Вычисление вторых частных производных логарифма функции правдоподобия по параметрам обобщенных моделей 57
2.2.2 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия в случае полных данных 60
2.2.3 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия в случае цензурированных данных 65
2.3 Исследование распределений статистик критериев проверки предположения пропорциональности рисков 66
2.3.1 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия при проверке предположения пропорциональности рисков 66
2.3.2 Исследование распределений статистики критерия Никулина 69
2.3.3 Исследование мощности критериев проверки предположения о пропорциональности рисков 72
2.4 Выводы 75
3 Исследование критериев проверки гипотез о виде параметрических моделей 77
3.1 Критерий типа хи-квадрат для модели пропорциональных интенсивностей 77
3.1.1 Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае полных данных 77
3.1.2 Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае цензурированных данных 79
3.2 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия на основе выборок остатков 85
3.2.1 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия в случае полных данных 86
3.2.2 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия в случае цензурированных данных 89
3.2.3 Алгоритм моделирования распределений статистик 94
3.2.4 Алгоритм моделирования случайно цензурированных выборок 95
3.3 Использование классических непараметрических критериев согласия по псевдополным выборкам 97
3.3.1. Преобразование цензурированной выборки в псевдополную 97
3.3.2. Исследование распределений статистик классических непараметрических критериев согласия 98
3.4 Исследование мощности критериев проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей 101
3.4.1 Исследование мощности критериев в случае конкурирующей гипотезы о базовом распределении 101
3.4.2 Исследование мощности критериев в случае конкурирующей гипотезы об обобщенной модели 106
3.5 Выводы 109
4 Описание разработанного программного обеспечения и его применения для анализа данных о пациентах с множественной миеломой 111
4.1 Описание разработанного программного обеспечения 111
4.1.1 Основные части рабочего окна 114
4.1.2 Панель инструментов 116
4.1.3 Инструменты моделирования 120
4.1.4 Мастер анализа 124
4.2 Анализ данных о пациентах с множественной миеломой 126
4.2.1 Предварительный анализ 126
4.2.2 Построение модели 129
4.2.3 Интерпретация результатов 132
4.3 Выводы 134
Заключение 136
Список использованных источников 139
- Модель пропорциональных интенсивностей
- Исследование свойств оценок базовой функции риска
- Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае полных данных
- Инструменты моделирования
Модель пропорциональных интенсивностей
Построение вероятностной модели выживаемости по данным результатов эксперимента в случае параметризованной базовой функции выживаемости, как и в случае неизвестной базовой функции, можно разделить на следующие основные этапы: оценивание параметров, проверка значимости параметров модели, проверка гипотезы о виде построенной модели. Остановимся на каждом этапе подробнее.
Несмотря на десятилетия использования модели пропорциональных интенсивностей и простую процедуру оценивания ее параметров, в большинстве существующих программных систем реализована процедура оценивания параметров модели (1.1) только в случае неизвестной базовой функции выживаемости. В тех же программных системах, где реализована возможность построения параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса, исследователь встречается с рядом ограничений. Например, в стандартной версии программной системы «ALTA» реализовано построение вероятностных моделей надежности с не более чем двумя объясняющими переменными. В случае использования профессиональной версии данной системы разрешено оценивание параметров модели пропорциональных интенсивностей по данным с менее чем восьмью объясняющими переменными, не говоря уже об оценивании параметров обобщенных моделей Ксая и SCE.
Проверка гипотезы о равенстве нулю (незначимости) параметров также отнесена автором к ряду основных этапов построения модели, так как установление наличия зависимого влияния ковариат на вероятность отказов -одна из важнейших задач анализа выживаемости в целом. В опубликованных работах на данную тематику авторы ссылаются на значение статистики и достигнутый уровень значимости критерия Вальда при решении данной задачи. Однако существует более простой в применении критерий отношения правдоподобия. Необходимо исследовать данные критерии как при проверке гипотез о параметрах модели пропорциональных интенсивностей, так и при построении обобщенных моделей.
Наконец, завершающим этапом построения модели является проверка гипотезы о виде модели. Достаточно ли точно модель описывает исходные данные? Выполняются ли предположения, лежащие в основе модели? В анализе выживаемости проверка гипотезы о виде модели основана на сравнении полученных согласно модели оценок выживаемости и реальных показателей, по которым была построена модель [64]. Проблема в том, что существует множество способов проверки гипотезы о виде вероятностных моделей надежности, большинство из которых могут быть использованы только в некотором частном случае. Необходимо сформировать методику проверки гипотез о виде описанных моделей, используя методы математической статистики.
В теории надежности отказом является наступление события, заключающегося в нарушении работоспособности объекта. В медицине исследуемое событие может представлять собой изменение определенных биохимических показателей, смерть тяжелобольного пациента, наступление ремиссии или рецидива заболевания при условии получения некоторого вида лечения. В качестве ковариат или объясняющих переменных, в свою очередь, могут выступать как внутренние свойства объектов исследования (возраст, пол или наличие хронических заболеваний), так и условия проведения эксперимента (вид терапии или наличие вспомогательных видов лечения), которые могут оказывать влияние на время наступления исследуемого события. План эксперимента имеет вид где xyJ - значения ковариат, при которых проводился эксперимент, п- количество объектов, наблюдаемых при значении xyJ ,j = l,2,...,q , q - число групп. При проведении исследований, описанных в настоящей диссертационной работе, количества объектов с разными значениями ковариат задавались равными, то есть n1 = n2=... = nq , поэтому при описании исследований для краткости будем приводить только значения опорных точек плана эксперимента хє ху \ху ,...,Xу1 .
Если отказ произошел в ходе эксперимента, то tt = Tt, данное наблюдение называется полным, и индикатор цензурирования St =\. Если же значение Tt неизвестно по причине окончания наблюдения за объектом в момент времени С і Tt, то tt =Ch Sj =0 , и наблюдение называется цензурированным справа.
Индикатор цензурирования необходим для анализа данных, так как именно эта величина определяет тип наблюдения в конечной выборке: наблюдений цензурированное, если 8І.= О , и стоит рассматривать значение данного наблюдения как момент цензурирования, или же наблюдение полное, и значением является время отказа. В настоящей работе рассматриваются выборки, состоящие из полных и цензурированных справа наблюдений [97]. Для краткости последние будем называть цензурированными.
Цензурированные наблюдения, встречающиеся на практике, можно разделить на три основных типа и их комбинации.
Если время эксперимента ограничено, то есть наблюдение за объектами ведется до заранее определенного момента времени с, тогда У81, = 0: Ci.= с, и незавершенные до окончания эксперимента наблюдения называются цензурированными первого типа (I типа).
В случае если эксперимент продолжается до наступления определенного количества (г ) отказов, и наблюдение за остальными объектами прекращается в момент г-го отказа, то незавершенные наблюдения называются цензурированными второго типа (II типа), и \/St = 0, Q = , где Г(г) - время последнего отказа. Возможны ситуации, в которых цензурирование происходит в один момент времени - однократное цензурирование, или в различные моменты времени - многократное цензурирование. В случае многократного цензурирования моменты выбытий Q могут быть зафиксированы, например, если при тестировании некоторых изделий в определенные моменты времени из исследования выводилось по несколько объектов.
Исследование свойств оценок базовой функции риска
Стоит отметить, что в случае проверки гипотезы Я0: j3 = y = 0 о параметрах SCE-модели (1.4) использование для статистики критерия Вальда (1.10) предельного Xi -распределения может привести к некорректному результату, так как реальные (эмпирические) распределения статистики в данном случае существенно отличаются от %2 -распределения. Соответствующая картина показана на рисунке 2.8, где при различных объемах выборок п представлены эмпирические функции распределения статистики критерия Вальда (1.10), используемого при проверке гипотезы о параметрах SCE-модели с объясняющей переменной х є {0, 0.3, 0.6,1}.
Распределения статистики критерия Вальда при проверке гипотезы о незначимости параметров SCE-модели, х є {0, 0.3, 0.6,1}
Как следует из показанной картины, при увеличении объема выборок эмпирические распределения статистики критерия Вальда не приближаются
к предельному Хг -распределению. Более того, действительные распределения статистики, полученные в результате моделирования, существенно отличаются по форме. Данный факт можно объяснить тем, что распределения оценок максимального правдоподобия параметров SCE-модели плохо приближается нормальным законом даже при объеме выборок п = 200. 2.2.3 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия в случае цензурированных данных
Исследование распределений статистик критериев Вальда (1.9) и отношения правдоподобия (1.8) проводилось на цензурированных II типа выборках объемом п = 100 , принадлежащих распределению Вейбулла с параметрами 6 =22.0, 0г=\.\ . В таблице 2.6 в зависимости от степени цензурирования и объема выборок п представлены расстояния , полученные при исследовании распределении статистик критериев, используемых при проверке гипотезы о равенстве нулю параметра (3 модели пропорциональных интенсивностей (1.1) с объясняющей переменной х є 0, Ц. Объем выборок статистик, по которым строились эмпирические распределения G[S\H0j, N = 10000.
Из результатов, представленных в таблице, видно, что увеличение числа цензурированных элементов в выборке приводит к отдалению эмпирического распределения статистики от соответствующего предельного распределения, имеющего место при отсутствии цензурирования. Данная зависимость распределений статистик от степени цензурирования и объема выборки или, вообще говоря, от относительного количества цензурированных наблюдений в выборке, объясняется отклонением в этих условиях реальных свойств оценок максимального правдоподобия от их же асимптотических свойств.
Аналогичные результаты исследования влияния степени цензурирования на отклонение распределений статистик критерия отношения правдоподобия от соответствующего предельного распределения были показаны для модели пропорциональных интенсивностей, модели Ксая (1.3) и SCE-модели (1.4) с различными объясняющими переменными.
Распределения статистик критерия Валь да (1.10) в случае проверки гипотезы о незначимости параметров SCE-модели по цензурированным выборкам далеки от соответствующего предельного распределения.
Исследование распределений статистик критериев проверки предположения пропорциональности рисков
В данном разделе приводится исследование свойств статистических критериев, применяемых для проверки гипотезы о выполнении предположения пропорциональности интенсивностей (1.2).
Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия при проверке предположения пропорциональности рисков
Проверка предположения пропорциональности рисков может быть осуществлена с использованием критериев проверки гипотез о параметрах обобщенных моделей. Для этого сформулируем гипотезу о равенстве нулю обобщающего параметра у SCE-модели против конкурирующей гипотезы о не нулевом параметре.
Для исследования распределений статистик критериев проверки гипотезы о нулевом обобщающем параметре SCE-модели (1.4) в соответствии с моделью пропорциональных интенсивностей Кокса (1.1) моделировались цензурированные П-го типа выборки объемом п = 100 . Моделируемые выборки выглядели следующим образом ( , , =0),...,( , 0, = 0),( , =1),...,( 0, 00, =1), значение параметра /? = 0.5 , базовое экспоненциальное распределение. Цензурирование П-го типа моделируемых выборок производилось по группам, с учетом значения ковариаты.
По смоделированным выборкам проверялась гипотеза Н0:у = 0 о незначимости обобщающего параметра модели с пересечением функций выживаемости, объем моделирования N = 10000.
На рисунках 2.9 и 2.10 представлены распределения статистики критерия отношения правдоподобия (1.8) и критерия Валь да (1.9) для разных степеней цензурирования, а также соответствующее предельное Х\ -распределение.
На рисунке 2.9 видно, что в случае полных выборок (без цензурирования) распределение статистики критерия отношения правдоподобия близко к предельному -распределению уЖе при п = 100. Однако с ростом степени цензурирования расстояние от эмпирических распределений статистики данного критерия до предельного закона увеличивается. 1.00- G(S\H0)
Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае полных данных
Добавим, что значения цензурированных наблюдений и их расположение в вариационном ряду выборки остатков определяется типом, схемой и моделью цензурирования. Из результатов проведенных исследований вытекает необходимость разработки алгоритма моделирования распределений статистик модифицированных критериев согласия, применяемых при проверке гипотезы о виде параметрических моделей выживаемости.
Для моделирования требуемых распределений статистик модифицированных критериев Колмогорова (115), Крамера-Мизеса-Смирнова (1.16) и Андерсона-Дарлинга (1.17), необходимых для применения этих критериев к анализу рассматриваемых в работе моделей выживаемости, был разработан алгоритм, описываемый следующей последовательностью действий: 1) задать параметры моделирования: - объем генерируемых выборок п, - количество генерируемых выборок N, - параметрическую модель, соответствующую проверяемой гипотезе Н0 (в качестве значений параметров 0 , J3 и у берутся ОМП, полученные по той выборке, с которой проверяется гипотеза), - если необходимо - параметрическую модель, соответствующую конкурирующей гипотезе Нх; 2) смоделировать полную выборку с ковариатами в соответствии с моделью, соответствующей Н0 (или Нх при вычислении мощности критериев); 3) если необходимо, цензурировать выборку, полученную на предыдущем шаге; 0 ,Р ,у ) параметров модели, соответствующей гипотезе Н0; 5) вычислить остатки (1.11) и значения статистик (1.15), (1.16), (1.17); 6) пункты 2-4 повторить N раз. Для использования описанного алгоритма моделирования распределений статистик для случайно цензурированных выборок необходимо определить, каким образом будет производиться моделирование случайно цензурированных выборок.
Предположим, что распределение моментов цензурирования не зависит от параметров распределения моментов отказов, то есть момент выбытия из эксперимента не зависит от текущего состояния объекта с точки зрения продолжительности жизни.
Кроме того, распределение времен выбытий может зависеть от значений ковариат. Чтобы учесть это, для моделирования моментов цензурирования Q,...,C„ необходимо подбирать параметрическую модель, описывающую распределение моментов цензурирования Fx ytj в зависимости от значений ковариат. Однако подбор некоторой параметрической модели для моментов цензурирования не представляется разумным, поскольку эта задача вновь сопряжена с проблемой проверки гипотезы о виде модели по случайно цензурированной выборке. Поэтому был разработан непараметрический способ моделирования случайно цензурированных данных на основе оценки базовой функции риска по цензурированным наблюдениям.
Пусть вид зависимости моментов цензурирования от ковариат соответствует модели пропорциональных интенсивностей. То есть при проверке гипотезы о виде параметрической модели выживаемости для моделирования случайно цензурированных данных мы строим полупараметрическую модель Кокса (1.1) по исходным данным, в которых цензурированные наблюдения рассматриваются как полные и наоборот. Таким образом, непараметрическая оценка функции риска для моментов цензурирования имеет вид с где P - оценки максимального правдоподобия параметров модели, полученные по исходным данным, в которых цензурированные наблюдения рассматриваются как полные и наоборот.
Предложенный алгоритм моделирования случайно цензурированной выборки, соответствующей модели пропорциональных интенсивностей Кокса (1.1), имеет следующий вид: 1) моделируются значения Ti =F x{ ,i\if), где yRav[0,\], / = 1,...,п; 2) вычисляется значение Л 0 = -ln(i9i)/exp [fi\xl , где /3 - ОМП, полученные по исходным данным, в которых цензурированные наблюдения рассматриваются как полные и наоборот, a St yRav\Q,\\, і = 4) вычисляются значения ; = min(7],C;), ; = 1{7] С;}, / = 1,...,/7. Применение предложенного алгоритма моделирования случайно цензурированных выборок делает возможным получение корректного результата проверки гипотез о виде параметрических моделей выживаемости путем вычисления достигнутого уровня значимости по смоделированному распределению статистики модифицированного критерия. Свойства распределений статистик модифицированных критериев типа Колмогорова (1.15), Крамера-Мизеса-Смирнова (1.16) и Андерсона-Дарлинга (1.17), построенных с использованием предложенного алгоритма моделирования случайно цензурированных выборок исследованы в [109]. При проверке гипотезы о виде модели по случайно цензурированной выборке замена пунктов 2 и 3 алгоритма моделирования распределений статистик на алгоритм моделирования случайно цензурированных выборок приведет к получению корректного результата проверки гипотезы.
В данном разделе предлагается и исследуется методика, основанная на преобразовании исходной цензурированной выборки в псевдополную перед проверкой гипотезы о виде модели, что позволяет использовать классические непараметрические критерии и соответствующие им аппроксимации предельных распределений при проверке гипотез по цензурированным выборкам.
Сравним распределения статистик непараметрических критериев согласия типа Колмогорова (1.12), Крамера-Мизеса-Смирнова (1.13) и Андерсона-Дарлинга (114), применяемых к преобразованным выборкам, с соответствующими им аппроксимациями предельных распределений. Исследование проводилось на цензурированных П-го типа выборках объемом w = 100 с одной объясняющей переменной, которая принимает значения 0, 1, 2 или 3, количество наблюдений с одинаковым значением ковариаты 25. Значение параметра (5 = 0.2 , базовое распределение времен отказов - Вейбулла с параметрами 6 = 22.0, в2=\Л.
Инструменты моделирования
Из рисунка 4.10 видно, что для моделирования распределений статистик выбираются критерии, выборки статистик которых будут моделироваться, модель, соответствующая верной проверяемой гипотезе, и объем выборок статистик. Результатом моделирования распределений статистик являются выборки статистик отмеченных критериев, которые можно сохранить в проект. По смоделированной выборке можно построить, например, эмпирическую функцию распределения для графического сравнения с теоретической функцией или другими эмпирическими распределениями, полученными при отличных условиях моделирования.
Кроме этого, аналогичным образом в программной системе реализовано моделирование распределений статистик критериев однородности распределений двух выборок без объясняющих переменных при справедливости нулевой гипотезы.
Описанные в данном разделе этапы статистического анализа данных типа времени жизни, в частности построения вероятностных моделей надежности и выживаемости по цензурированным данным, зависят от множества факторов: от типа и степени цензурирования выборки, плана эксперимента, вида модели, с которой проверяется согласие, и других. Поэтому, для корректного анализа данных типа времени жизни в программной системе реализован «Мастер анализа». Для того чтобы воспользоваться разработанными в данной диссертационной работе рекомендациями по построению параметрических моделей надежности и выживаемости, необходимо выбрать данные из проекта или создать новую выборку данных, как показано на рисунке 4.11.
После выбора данных пользователь приступает к пошаговому анализу, начиная с непараметрических методов и, заканчивая, построением прогноза по полученным моделям. На рисунке 4.12 изображен этап проверки гипотезу о виде полупараметрической модели пропорциональных интенсивностеи с параметром
Из рисунка 4.12 видно, что в отличие от проверки данной гипотезы стандартными средствами программной системы, мастер анализа предоставляет информацию о параметрах проверки и возможность управления данными параметрами.
Таким образом, разработанная программная система обеспечивает решение задач построения и проверки гипотез относительно обобщенных моделей пропорциональных интенсивностей по цензурированным выборкам. Кроме этого, реализованные модули моделирования выборок оценок и распределений статистик непараметрических критериев при проверке гипотез о виде моделей надежности и выживаемости предоставляют возможность исследования методов построения соответствующих моделей в зависимости от множества факторов, оказывающих влияние на свойства оценок и критериев проверки согласия. Данная программная система может использоваться в научных и образовательных учреждениях, а также на производственных предприятиях.
Целью исследования выживаемости пациентов с множественной миеломой гематологического центра ФГКУ «Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко» являлось сравнение времени ответа на лечение в двух группах пациентов. Терапия первой группы заключалась в химиотерапии с велкейдом (бортезомибом), тогда как вторая группа подвергалась обычной химиотерапии.
Данные, представленные в таблице 4.1, содержат информацию о 60 наблюдениях, 4 из которых цензурированные. Случайным образом пациенты были распределены по группам пациентов, получавших разные терапии: с использованием препарата велкейд ( = 1) и без него (х1 = 0). В таблице указаны время ответа на лечение t в месяцах и индикатор цензурирования 8.
Кроме того, в таблице приведены значения типа ответа ( х2 = 1 для пациентов с наблюдаемым, так называемым, общим ответом на лечение, х2 = О для пациентов с прогрессированием заболевания), пола пациентов ( х3 = 1 соответствует мужчинам и х3 = 0 - женщинам) и возраста в годах на момент начала терапии х4.
Исходя из данных таблицы 4.1, 38 пациентов получали терапию с велкейдом (х-[ = 1), при этом для 22 наблюдений в выборке хх = 0. На рисунке 4.13 представлены оценки Каплана-Мейера функции выживаемости для групп наблюдений с разными значениями объясняющей переменной х1 без учета значений других переменных.
Из рисунка видно, что оценки Каплана-Мейера для разных значений объясняющей переменной хх пересекаются один раз на интервале (0,20), на этом же интервале вероятности получения ответа при разных терапиях достаточно близки. Однако, начиная с некоторого момента времени, заметна значительная разница в полученных оценках функции выживаемости: при добавлении препарата бортезомиб вероятность получения ответа на терапию выше, чем в случае стандартной химиотерапии.
Непараметрические оценки Каплана-Мейера функции надежности были построены также для переменных «Тип ответа» и «Пол» без учета значений других факторов. Полученные оценки для переменных х2 (28 наблюдений со значением 0 и 32 наблюдения со значением 1) и х3 (х3 =1 для 40 наблюдений, х3 = 0 для 20 наблюдений) представлены на рисунках 4.14 и 4.15, соответственно.