Содержание к диссертации
Введение
1 Обобщенные модели пропорциональных интенсивностей 19
1.1 Вероятностные модели выживаемости 19
1.1.1 Модель пропорциональных интенсивностей 19
1.1.2 Модель Ксая 21
1.1.3 SCE-модель 23
1.2 Цензурированные выборки с объясняющими переменными 26
1.3 Оценивание параметров моделей 29
1.3.1 Оценивание параметров параметрических моделей 30
1.3.2 Оценивание параметров полупараметрических моделей 31
1.4 Критерии проверки гипотез о незначимости параметров моделей 33
1.5 Постановка задачи проверки гипотезы о виде модели 35
1.6 Непараметрические критерии согласия на основе выборок остатков... 36
1.7 Критерий типа хи-квадрат для параметрической модели пропорциональных интенсивностей 42
1.8 Критерий Никулина для полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей 44
1.9 Методика исследования статистических закономерностей 46
1.10 Задачи исследования 48
2 Исследование критериев проверки статистических гипотез относительно полупараметрических моделей 50
2.1 Исследование свойств оценок параметров и базовой функции риска полупараметрических моделей 50
2.1.1 Исследование свойств оценок параметров полупараметрических моделей
2.1.2 Исследование свойств оценок базовой функции риска 56
2.2 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия при проверке гипотезы о незначимости параметров 57
2.2.1 Вычисление вторых частных производных логарифма функции правдоподобия по параметрам обобщенных моделей 57
2.2.2 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия в случае полных данных 60
2.2.3 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия в случае цензурированных данных 65
2.3 Исследование распределений статистик критериев проверки предположения пропорциональности рисков 66
2.3.1 Исследование распределений статистик критериев Вальда и отношения правдоподобия при проверке предположения пропорциональности рисков 66
2.3.2 Исследование распределений статистики критерия Никулина 69
2.3.3 Исследование мощности критериев проверки предположения о пропорциональности рисков 72
2.4 Выводы 75
3 Исследование критериев проверки гипотез о виде параметрических моделей 77
3.1 Критерий типа хи-квадрат для модели пропорциональных интенсивностей 77
3.1.1 Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае полных данных 77
3.1.2 Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае цензурированных данных 79
3.2 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия на основе выборок остатков 85
3.2.1 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия в случае полных данных 86
3.2.2 Исследование распределений статистик модифицированных непараметрических критериев согласия в случае цензурированных данных 89
3.2.3 Алгоритм моделирования распределений статистик 94
3.2.4 Алгоритм моделирования случайно цензурированных выборок 95
3.3 Использование классических непараметрических критериев согласия по псевдополным выборкам 97
3.3.1. Преобразование цензурированной выборки в псевдополную 97
3.3.2. Исследование распределений статистик классических непараметрических критериев согласия 98
3.4 Исследование мощности критериев проверки гипотезы о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей 101
3.4.1 Исследование мощности критериев в случае конкурирующей гипотезы о базовом распределении 101
3.4.2 Исследование мощности критериев в случае конкурирующей гипотезы об обобщенной модели 106
3.5 Выводы 109
4 Описание разработанного программного обеспечения и его применения для анализа данных о пациентах с множественной миеломой 111
4.1 Описание разработанного программного обеспечения 111
4.1.1 Основные части рабочего окна 114
4.1.2 Панель инструментов 116
4.1.3 Инструменты моделирования 120
4.1.4 Мастер анализа 124
4.2 Анализ данных о пациентах с множественной миеломой 126
4.2.1 Предварительный анализ 126
4.2.2 Построение модели 129
4.2.3 Интерпретация результатов 132
4.3 Выводы 134
Заключение 136
Список использованных источников
- Модель пропорциональных интенсивностей
- Исследование свойств оценок параметров полупараметрических моделей
- Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае полных данных
- Инструменты моделирования
Модель пропорциональных интенсивностей
Построение вероятностной модели выживаемости по данным результатов эксперимента в случае параметризованной базовой функции выживаемости, как и в случае неизвестной базовой функции, можно разделить на следующие основные этапы: оценивание параметров, проверка значимости параметров модели, проверка гипотезы о виде построенной модели. Остановимся на каждом этапе подробнее.
Несмотря на десятилетия использования модели пропорциональных интенсивностей и простую процедуру оценивания ее параметров, в большинстве существующих программных систем реализована процедура оценивания параметров модели (1.1) только в случае неизвестной базовой функции выживаемости. В тех же программных системах, где реализована возможность построения параметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса, исследователь встречается с рядом ограничений. Например, в стандартной версии программной системы «ALTA» реализовано построение вероятностных моделей надежности с не более чем двумя объясняющими переменными. В случае использования профессиональной версии данной системы разрешено оценивание параметров модели пропорциональных интенсивностей по данным с менее чем восьмью объясняющими переменными, не говоря уже об оценивании параметров обобщенных моделей Ксая и SCE.
Проверка гипотезы о равенстве нулю (незначимости) параметров также отнесена автором к ряду основных этапов построения модели, так как установление наличия зависимого влияния ковариат на вероятность отказов -одна из важнейших задач анализа выживаемости в целом. В опубликованных работах на данную тематику авторы ссылаются на значение статистики и достигнутый уровень значимости критерия Вальда при решении данной задачи. Однако существует более простой в применении критерий отношения правдоподобия. Необходимо исследовать данные критерии как при проверке гипотез о параметрах модели пропорциональных интенсивностей, так и при построении обобщенных моделей.
Наконец, завершающим этапом построения модели является проверка гипотезы о виде модели. Достаточно ли точно модель описывает исходные данные? Выполняются ли предположения, лежащие в основе модели? В анализе выживаемости проверка гипотезы о виде модели основана на сравнении полученных согласно модели оценок выживаемости и реальных показателей, по которым была построена модель [64]. Проблема в том, что существует множество способов проверки гипотезы о виде вероятностных моделей надежности, большинство из которых могут быть использованы только в некотором частном случае. Необходимо сформировать методику проверки гипотез о виде описанных моделей, используя методы математической статистики. цензурирования, х і і і xl,x2,...,xm переменных (ковариат), оказывающих влияние на время до отказа Tt , / = 1,2,...,«. В теории надежности отказом является наступление события, заключающегося в нарушении работоспособности объекта. В медицине исследуемое событие может представлять собой изменение определенных биохимических показателей, смерть тяжелобольного пациента, наступление ремиссии или рецидива заболевания при условии получения некоторого вида лечения. В качестве ковариат или объясняющих переменных, в свою очередь, могут выступать как внутренние свойства объектов исследования (возраст, пол или наличие хронических заболеваний), так и условия проведения эксперимента (вид терапии или наличие вспомогательных видов лечения), которые могут оказывать влияние на время наступления исследуемого события. План эксперимента имеет вид где xyJ - значения ковариат, при которых проводился эксперимент, п- количество объектов, наблюдаемых при значении xyJ ,j = l,2,...,q , q - число групп. При проведении исследований, описанных в настоящей диссертационной работе, количества объектов с разными значениями ковариат задавались равными, то есть n1 = n2=... = nq , поэтому при описании исследований для краткости будем приводить только значения опорных точек
Если отказ произошел в ходе эксперимента, то tt = Tt, данное наблюдение называется полным, и индикатор цензурирования St =\. Если же значение Tt неизвестно по причине окончания наблюдения за объектом в момент времени С і Tt, то tt =Ch Sj =0 , и наблюдение называется цензурированным справа.
Индикатор цензурирования необходим для анализа данных, так как именно эта величина определяет тип наблюдения в конечной выборке: наблюдений цензурированное, если 8І= О , и стоит рассматривать значение данного наблюдения как момент цензурирования, или же наблюдение полное, и значением является время отказа. В настоящей работе рассматриваются выборки, состоящие из полных и цензурированных справа наблюдений [97]. Для краткости последние будем называть цензурированными.
Цензурированные наблюдения, встречающиеся на практике, можно разделить на три основных типа и их комбинации.
Если время эксперимента ограничено, то есть наблюдение за объектами ведется до заранее определенного момента времени с, тогда У81, = 0: C.= с, и незавершенные до окончания эксперимента наблюдения называются цензурированными первого типа (I типа).
В случае если эксперимент продолжается до наступления определенного количества (г ) отказов, и наблюдение за остальными объектами прекращается в момент г-го отказа, то незавершенные наблюдения называются цензурированными второго типа (II типа), и \/St = 0, Q = , где Г(г) - время последнего отказа.
Возможны ситуации, в которых цензурирование происходит в один момент времени - однократное цензурирование, или в различные моменты времени - многократное цензурирование. В случае многократного цензурирования моменты выбытий Q могут быть зафиксированы, например, если при тестировании некоторых изделий в определенные моменты времени из исследования выводилось по несколько объектов.
Исследование свойств оценок параметров полупараметрических моделей
Сравним мощность критерия проверки предположения о пропорциональности рисков (1.22) с мощностью критериев проверки гипотез о параметрах. Действительно, гипотеза о незначимости обобщающих параметров Но:у = 0 SCE-модели (1.4) является гипотезой о выполнении предположения пропорциональности рисков (1.2), так как в случае у = 0 модель (1.4) является моделью пропорциональных интенсивностей (1.1). В качестве конкурирующих гипотез рассмотрим следующие гипотезы: 1) Я лДґ;Дr) = (l + exp(( + r)Гx)л0(ґ))eXpl"rx)-l, Г = 0.5; 2) Я лДґ;Д7) = (l + exp(( + 7fx)лo(0)eXPl"rx)-l, / = -0.5. Функции выживаемости, соответствующие гипотезам Н0 :Лх(ґ;/Л = ехр(/?гх]Л0(ґ), /? = 0.5 , н\ и Н для разных значений ковариаты хє0,1 в случае базового экспоненциального распределения представлены на рисунках 2.12-2.14, соответственно.
На рисунке 2.13 видно, что при разных значениях ковариаты функции выживаемости, соответствующие SCE-модели (1.4) с обобщающим параметром 7 = 0.5 пересекаются. Расстояние между функциями выживаемости на рисунке при справедливости гипотезы Нх больше аналогичного расстояния на рисунке 2.12 при справедливости нулевой гипотезы о модели пропорциональных интенсивностей (1.1). В таблице 2.9 представлены полученные оценки мощности рассматриваемых критериев для объемов выборок п = 100,200 при заданном уровне значимости а = 0.1, объем моделирования N = 10000.
Относительно конкурирующей гипотезы Нх о модели с пересекающимися функциями выживаемости наиболее мощным из рассмотренных критериев оказался критерий отношения правдоподобия. При объеме моделируемых выборок п = 100 мощность критерия Вальда оказалась меньше заданного уровня значимости, при увеличенном объеме выборок п = 200 критерий Вальда показал наименьшую мощность по сравнению с критерием отношения правдоподобия и критерием Никулина. Относительно конкурирующей гипотезы Н1 с расходящимися функциями выживаемости критерии отношения правдоподобия и Никулина уступают по мощности критерию со статистикой W на всех рассмотренных объемах выборок. При этом мощность критерия Никулина больше мощности критерия отношения правдоподобия. Однако, учитывая смещённость критерия Вальда на паре конкурирующих гипотез Н0 и Hl , а также существенное отличие реальных распределений статистик G(S\H0) от соответствующего предельного Xі -распределения, для проверки предположения пропорциональности рисков (1.2) более предпочтительно применять критерий отношения правдоподобия и критерий Никулина. 2.4 Выводы В результате исследования методами статистического моделирования распределений ОМП параметров модели пропорциональных интенсивностей и ее обобщений в условиях неизвестной базовой функции выживаемости показано следующее.
1. На свойства ОМП параметров (3 моделей пропорциональных интенсивностей (1.1) существенное влияние оказывает наличие цензурированных наблюдений в выборке. При ограниченных объемах выборок с ростом степени цензурирования увеличивается смещение оценок, а распределение ОМП становится все более асимметричным.
2. При ограниченных объемах выборок наблюдений распределения ОМП параметров (3 и у обобщенных моделей пропорциональных интенсивностей Ксая (1.3) и SCE (1.4) оказываются далекими от нормального распределения даже в случае полных выборок (без цензурирования). При этом в наибольшей степени отклонение от нормального закона наблюдается для ОМП параметров SCE-модели;
3. Отклонение непараметрической оценки неизвестной базовой функции выживаемости от теоретической функции выживаемости уменьшается с ростом объема выборок и не зависит от вида модели.
При исследовании методами статистического моделирования распределений статистик и мощности критериев Вальда (1.9), отношения правдоподобия (1.8) и критерия (1.22), предложенного Никулиным, применяемых для проверки гипотез о равенстве нулю параметров рассматриваемых моделей, получены следующие результаты.
1. Показано, что с ростом объема выборок уменьшается отклонение распределений статистики критерия отношения правдоподобия и статистики критерия Никулина от соответствующих предельных х -распределений при справедливости нулевой гипотезы. Показано, что с ростом степени цензурирования распределения статистики отношения правдоподобия отклоняются от соответствующего предельного распределения, причем на большее расстояние, чем распределения статистики критерия Никулина.
2. Показано, что распределения статистики Вальда при справедливости нулевой гипотезы о параметрах модели пропорциональных интенсивностей и модели Ксая сходятся к соответствующему предельному х -распределению. Однако в случае SCE-модели распределения статистики критерия Вальда существенно отличаются от предельного распределения при всех рассмотренных объемах выборок.
На основании результатов исследования распределений статистик и мощности критериев отношения правдоподобия, Вальда и Никулина для проверки гипотезы о выполнении предположения пропорциональности интенсивностей при построении полупараметрической модели пропорциональных интенсивностей Кокса целесообразно рекомендовать использование критериев отношения правдоподобия и Никулина. Стоит отметить, что для построения полупараметрических моделей выживаемости необходимо программное обеспечение, позволяющее интерактивное моделирование распределений статистик рассматриваемых в данном разделе критериев.
Исследование распределений статистики критерия типа хи-квадрат в случае полных данных
Исследование мощности модифицированных критериев согласия типа Колмогорова, Крамера-Мизеса-Смирнова и Андерсона-Дарлинга, критерия типа хи-квадрат и классических критериев, применяемых к псевдополным выборкам, проводилось для полных и цензурированных П-го типа выборок относительно двух видов конкурирующих гипотез: конкурирующая гипотеза о модели пропорциональных интенсивностей с иным базовым распределением и конкурирующая гипотеза об обобщенной модели для полных и цензурированных П-го типа выборок.
Исследование мощности критериев в случае конкурирующей гипотезы о базовом распределении В случае выборок без цензурированных наблюдений исследование мощности рассматриваемых непараметрических критериев типа Колмогорова (1.12), Крамера-Мизеса-Смирнова (1.13) и Андерсона-Дарлинга (1.14) и критерия типа хи-квадрат (1.19) проводилось относительно моделей пропорциональных интенсивностей (1.1). Выборки объемом я = 100 моделировались со скалярной объясняющей переменной х є {0,1, 2, 3} и равными количествами наблюдений для различных значений ковариаты. Заданный при моделировании параметр /? = 0.2. В качестве базовых распределений использовались достаточно близкие распределения, описывающие различные формы функции интенсивности: распределение Вейбулла с параметрами 6 =22.0,6 =1.1, гамма-распределение вх = 22.0, 6 2 = 0.7, логнормальное распределение в1 = 20.0, в2 = 1.15 и обобщенное распределение Вейбулла 0Х = 21.0, в2 = 1.3, в3 = 1.3.
Оценки мощности были получены по смоделированным выборкам статистик объемом # = 10000 при справедливости нулевой и конкурирующей гипотез, заданный уровень значимости а = 0.05. В таблице 3.6 представлены оценки мощности критериев типа Колмогорова (1.12), Крамера-Мизеса-Смирнова (1.13), Андерсона-Дарлинга (1.14) и хи-квадрат (1.19) при к = 3, полученные для следующих пар конкурирующих гипотез вида Н0 : модель пропорциональных с базовым распределением F0 (ґ) против Hl: модель пропорциональных с базовым распределением F0 (ґ):
Из таблицы видно, что в случае первой пары конкурирующих гипотез все рассмотренные критерии имеют малую мощность, наибольшая из которых (0.09) получена в случае применения критерия типа Андерсона-Дарлинга (1.14). В обратной ситуации, для второй пары гипотез, полученные оценки мощности равны заданному уровню значимости, то есть рассмотренные критерии не способны различить модели пропорциональных интенсивностей Кокса (1.1) с базовым распределением Вейбулла и гамма-распределением (с представленными параметрами).
При проверке гипотезы о виде модели пропорциональных интенсивностей (1.1) с логнормальным базовым распределением, критерии имеют большие мощности, чем при проверке гипотезы относительно моделей с другими базовыми распределениями. Это можно объяснить тем, что логнормальное распределение значительно отличается от других рассмотренных. Тем не менее, ни один критерий не смог отличить проверяемую гипотезу о модели с базовым обобщенным распределением Вейбулла, от конкурирующей гипотезы с логнормальным распределением (пятая пара гипотез). Данный факт можно объяснить возможностью обобщенного распределения Вейбулла оказаться достаточно близким к логнормальному закону при варьировании значений параметров.
Стоит также отметить, что в большинстве случаев критерий типа Колмогорова (1.12) и критерий типа хи-квадрат (1.19) с числом интервалов к = 3 являются наименее мощными среди рассмотренных критериев. Наиболее мощным является критерий типа Андерсона-Дарлинга (1.14). Увеличение объема выборки позволяет повысить мощность любого из рассматриваемых критериев.
Для исследования мощности критериев в случае цензурированных выборок в качестве гипотезы Я0 положим модель пропорциональных интенсивностей (1.1) с экспоненциальным базовым распределением с параметром масштаба =21.6147, в качестве Нх - модель пропорциональных интенсивностей (1.1) с базовым гамма-распределением ( 9Х = 22.0, в2 = 0.7 ). Моделируемые выборки случайных величин объемом /7 = 100 содержат одну объясняющую переменную, которая принимает значения 0, 1, 2 или 3. Цензурирование П-го типа моделируемых выборок производилось в данном случае с учетом значения ковариаты. То есть, в соответствии с заданной степенью цензурирования для каждой группы наблюдений определялось количество полных наблюдений. Полученные оценки мощности при уровне значимости а = 0.\ по выборкам статистик объемом # = 16600 представлены в таблице 3.7.
Как видно из таблицы 3.7, мощность всех рассматриваемых критериев зависит от степени цензурирования выборок, по которым проверяется гипотеза о виде параметрической модели пропорциональных интенсивностей (1.1). Критерий типа хи-квадрат (1.19) обладает наименьшей мощностью. Можно считать, что потери мощности классических критериев, применяемых к преобразованным выборкам, по сравнению с модифицированными критериями несущественны, так как разница в оценках мощности модифицированного критерия и соответствующего классического критерия не превышает 0.1 даже в случае степени цензурирования 30%.
В таблице 3.8 представлены оценки мощности, полученные по выборкам статистик объемом # = 16600, цензурирование П-го типа моделируемых выборок производилось без учета значения ковариаты, то есть число полных наблюдений определялось для всей выборки независимо от значения ковариаты.
Из таблиц 3.7 и 3.8 видно, что для данной пары конкурирующих гипотез схема цензурирования (зависимость моментов цензурирования от плана эксперимента) при малых степенях цензурирования не влияет на мощность рассматриваемых критериев. Как и в случае цензурирования с учетом значений ковариаты, модифицированный критерий Андерсона-Дарлинга (1.17) обладает большей мощностью по сравнению с критерием типа хи-квадрат (1.19) и модифицированными критериями Колмогорова (1.15) и Крамера-Мизеса-Смирнова (1.16), аналогичная ситуация наблюдается для классических критериев со статистиками (1.12), (1.13) и (1.14), применяемых к преобразованным выборкам (1.18).
Инструменты моделирования
Построение оценок Каплана-Мейера позволяет сделать предварительные выводы о зависимости времени достижения ответа на лечения. Например, из рисунка 4.14 видно, что вероятность получения общего ответа на лечение, который заключает в себе и ремиссию, и частичный ответ (улучшение некоторых показателей), и стабилизацию, выше вероятности прогрессирования заболевания в любой момент времени.
При этом говорить о зависимости времени достижения ответа на лечение от пола пациента не представляется возможным на основе рисунка 4.15. Вследствие этого необходимо построение модели и проверка статистической значимости влияния рассматриваемых факторов на вероятность наступления ответа на лечение.
Следующим этапом анализа была идентификация вида параметрической модели и базового распределения, для чего применялся информационный критерий Акаике со статистикой AIC = 2k — 2\nl , где к - количество оцениваемых параметров модели и / - максимум логарифма функции правдоподобия по параметрам. Полученные значения максимум логарифма функции правдоподобия и статистики критерия Акаике для модели пропорциональных интенсивностей, модели Ксая и SCE-модели с разными базовыми распределениями представлены в таблице 4.2.
Из таблицы видно, что минимальное из полученных значений статистики информационного критерия Акакике (478.19) соответствует SCE-модели с базовым логнормальным распределением. Вследствие этого, для оценки эффективности применения препарата велкейд в зависимости от схемы химиотерапии рекомендовано использование параметрической SCE-модели с базовым логнормальным распределением, оценки параметров которого 4=90.81 и 4 = 1-21.
Значения оценок параметров Д,/?2,/?3 /?4 и Уъ7ъУъ?У \ полученной модели и соответствующие им уровни значимости критерия отношения правдоподобия проверки гипотезы о параметрах приведены в таблице 4.3. Представленные достигнутые уровни значимости р были получены по смоделированным распределениям статистик объемом N = 10000 при справедливости нулевой гипотезы о незначимости той или иной пары параметров /? и ;к.
Как видно из таблицы 4.3, статистически значимыми (достигнутый уровень значимости проверки гипотезы о равенстве нулю параметров меньше 0.05) оказались следующие объясняющие переменные: хх - схема лечения и х2 - тип ответа. Следовательно, схема лечения оказывает существенное влияние на вероятность достижения ответа в тот или иной момента времени, в отличие от переменных х3 и х4. При этом, время получения общего ответа меньше времени наступления прогрессирования заболевания, так как оба параметра положительны и, следовательно, вероятность достижения общего ответа выше вероятности прогрессирования в любой момент времени.
Проверка гипотезы о виде построенной модели осуществлялась с использованием модифицированных непараметрических критериев согласия по выборке остатков. Полученные значения статистик и достигнутые уровни значимости p = l-G(S\H0}, вычисленные по смоделированным (в соответствии с предложенным в работе алгоритмом) распределениям статистик, представлены в таблице 4.4.
В качестве примера, в таблице 4.5 представлены полученные согласно построенной SCE-модели вероятности получения общего ответа F(t х2 = 1) с начала терапии в зависимости от схемы лечения и пола пациентов.
Значения вероятности достижения общего ответа на лечение в условиях среднего возраста также могут быть проиллюстрированы рисунком 4.16, на котором отражены соответствующие функции надежности построенной SCE-модели и, оценки Каплана-Мейера по выборкам элементов с заданными значениями ковариат х2 = 1 и хх без учета пола и возраста (20 наблюдений для хх = 1 и 12 наблюдений для хх =0).
Из рисунка, как и из таблицы, видно, что время получения общего ответа на лечение в группе пациентов, получавших велкейд, меньше, чем аналогичное время в контрольной группе пациентов, при терапии которых велкейд не использовался.
Аналогичный относительно эффективности применения велкейда результат был получен для случая прогрессирования заболевания. Однако было показано, что в случае общего ответа разница во времени получения ответа в группах с разными схемами лечения значительно больше, чем в случае прогрессирования заболевания.
Кроме того, с использованием различных методов и дополнительных данных в ходе проведенного анализа было установлено, что тип ответа зависит от иммунохимического варианта заболевания, возраст пациентов оказывает влияние на получение того или иного типа ответа, также установлена зависимость типа ответа от длительности лечения и переменной, указывающей на группу пациентов относительно велкейда. Таким образом, при одинаковой вероятности получения того или иного ответа в обеих группах, в группе пациентов, получающих химиотерапию с велкейдом ответ наступит быстрее. Тем не менее, использование данного препарата независимо от дозы связано с распространённостью и выраженностью полинейропатии в виде чувствительных расстройств.
На основе результатов исследований, изложенных в разделах 2 и 3, разработаны модули программной системы статистического анализа данных типа времени жизни «LiTiS». Данные модули обеспечивают решение задач построения обобщенных моделей пропорциональных интенсивностей по цензурированным выборкам и исследования статистических закономерностей при проверке гипотез относительно рассматриваемых моделей. Каждая версия программной системы имеет пользовательский интерфейс и зарегистрирована как программа для ЭВМ (номера государственной регистрации 2012618138, 2012618143 и 2014661905).
Разработанное программное обеспечение построения обобщенных моделей пропорциональных интенсивностей и алгоритм моделирования распределений статистик модифицированных критериев проверки гипотезы о виде модели были использованы при исследовании эффективности лечения больных с множественной миеломой схемами химиотерапии, включающими препарат велкейд (бортезомиб), проведенном в Гематологическом центре ФГКУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко» Минобороны Российской Федерации. В ходе исследования показано, что время получения ответа на лечение в группе пациентов, получавших химиотерапию с велкейдом, меньше, чем аналогичное время в контрольной группе пациентов. Однако использование данного препарата независимо от дозы связано с распространённостью и выраженностью полинейропатии в виде чувствительных расстройств.
Программная система статистического анализа данных типа времени жизни «LiTiS» используется в учебном процессе на факультете прикладной математики и информатики ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный технический университет», а также применяется для построения вероятностных моделей надежности режущего инструмента на кафедре проектирования технологических машин механико-технологического факультета ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный технический университет», что подтверждается соответствующими справками о внедрении (см. Приложение А). На основе построенной с использованием программной системы «LiTiS» вероятностной модели надежности режущего инструмента решается задача нахождения оптимальных режимов обработки металла на примере сверления.