Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Системы управления и поддержки принятия решений для персонализированной инсулинотерапии 10
1.1 Проблемы реализации системы управления концентрацией глюкозы в крови 11
1.2 Методы поддержания концентрации глюкозы в крови 16
1.3 Замкнутые системы управления уровнем глюкозы в крови 21
1.4 Анализ эффективности и безопасности замкнутых систем 47
1.5 Основные результаты и выводы 56
Глава 2. Управление с обратной связью в системе персонализированной инсулинотерапии 58
2.1 Структура системы персонализированной инсулинотерапии 58
2.2 Структурный синтез замкнутой системы управления концентрацией глюкозы в крови 61
2.3 Комбинированный принцип управления концентрацией глюкозы в крови 68
2.4 Математическая модель системы управления 75
2.5 Первичный анализ эффективности алгоритма управления 84
2.6 Оптимизация параметров системы управления 88
2.7 Основные результаты и выводы 105
Глава 3. Поддержка принятия решений в системе персонализированной инсулинотерапии 107
3.1 Определение метода поддержки принятия решений 107
3.2 Сравнительный анализ профилей при неизменяющемся прогнозе 123
3.3 Сравнительный анализ профилей для противоположных трендов 136
3.4 Сравнительный анализ профилей для одинаковых трендов 141
3.5 Сравнительный анализ профилей с границами целевого диапазона 147
3.6 Основные результаты и выводы 154
Глава 4. Экспериментальная оценка эффективности системы персонализированной инсулинотерапии 155
4.1 Программная модель системы персонализированной инсулинотерапии 155
4.2 Методы экспериментальной оценки эффективности алгоритмов 164
4.3 Экспериментальная оценка эффективности алгоритма управления 174
4.4 Экспериментальная оценка эффективности алгоритма принятия решений 183
4.5 Анализ полученных результатов 189
4.6 Основные результаты и выводы 193
Заключение 195
Список сокращений и условных обозначений 197
Список литературы 199
Приложение А 215
- Проблемы реализации системы управления концентрацией глюкозы в крови
- Комбинированный принцип управления концентрацией глюкозы в крови
- Сравнительный анализ профилей для противоположных трендов
- Экспериментальная оценка эффективности алгоритма принятия решений
Проблемы реализации системы управления концентрацией глюкозы в крови
В организме человека глюкоза является основным и наиболее универсальным источником энергии для обеспечения метаболических процессов. Для поддержания стабильного уровня глюкозы в крови, человек обладает сложной системой гормональной регуляции параметров углеводного обмена. Схема регуляции концентрации глюкозы в крови и инсулина в организме человека представлена на рисунке 1 [3].
Физиологические процессы регуляции глюкозы в крови можно разделить на два типа: процессы усвоения глюкозы в клетках в виде пировиноградной кислоты или пирувата (гликолиз) и процесс преобразования глюкозы в гликоген (гликогеногенез) в мышцах и печени, приводящие к уменьшению КГК, а также обратные процессы деполимеризации глюкозы (гликогенолиз) из печени и преобразования неуглеводных соединений в глюкозу (глюконеогенез), приводящие к возрастанию КГК. В результате цикла Кребса (расщепление пирувата) выделяется энергия, потребляемая мышцами и другими клетками организма. Помимо процессов гликогенолиза и глюконеогенеза источником глюкозы в организме является приём пищи.
Данные процессы сложным образом регулируются гормонами поджелудочной железы и надпочечников. В ответ на снижение КГК (гипогликемия) -клетки поджелудочной железы вырабатывают глюкагон, который ускоряет процессы выработки глюкозы и замедляет её усвоение, способствуя возрастанию КГК. Гормон адреналин, вырабатываемый надпочечниками, влияет на регуляцию аналогичным образом, поэтому часто при физических нагрузках или других типах стресса может наблюдаться повышенный уровень глюкозы. Аналогичным образом, при гипергликемии активируются -клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин и амилин, ускоряющие процессы усвоения глюкозы и замедляющие её образование, способствуя снижению КГК. Гормоны также взаимно замедляют секрецию друг друга поджелудочной железой.
При сахарном диабете 1-го типа возникает разрыв в этой сложной системе гормональной регуляции, связанный с тем, что -клетки перестают вырабатывать достаточное количество инсулина и амилина, что приводит к устойчивой гипергликемии и необходимости применения внешних источников инсулина с целью компенсации последствий разрыва и снижения КГК.
Задача системы ИПЖ при сахарном диабете первого типа компенсировать разрыв в секреции инсулина и амилина. Идеальная система ИПЖ должна в режиме реального времени анализировать КГК и своевременно доставлять инсулин и амилин в кровь в ответ на её изменение так, как это бы осуществлялось в организме задорого человека. То есть, такая система должна быть замкнутой системой с обратной связью по КГК и глюкагону. Более того, при приёме пищи в организме пациента срабатывает система прогнозирования, основанная на пропорционально-дифференциальном регулировании [4], вследствие чего секреция инсулина и амилина осуществляется заранее, что позволяет организму поддерживать нормальную КГК у здорового человека. В ответ на большую концентрацию инсулина в крови и в случае гипогликемии -клетки поджелудочной железы вырабатывают глюкагон, стимулирующий образование глюкозы главным образом печени из пирувата и других соединений и ингибирующий её усвоение, повышая КГК. В идеальном случае ИПЖ должна иметь возможность предотвращать гипогликемию, вызванную чрезмерным действием инсулина, доставляя в кровь определённую дозу глюкагона. Таким образом, можно выделить несколько основных задач, которые должна выполнять идеальная система ИПЖ, чтобы иметь возможность замещения функции физиологической системы регуляции КГК:
– быстрый и точный анализ КГК;
– доставка в кровь своевременной и точной дозы инсулина и амилина за счёт обратной связи по КГК;
– своевременная доставка дозы глюкагона для предотвращения гипогликемии;
– учёт влияния адреналина на рост КГК;
– прогнозирование динамики КГК при приёме пищи с целью принятия мер по компенсации роста КГК заблаговременно.
В рамках реализации технической системы ИПЖ невозможно говорить об идеальной работе и точности. Однако при построении такой системы необходимо ставить перед собой задачу максимального приближения разрабатываемой системы к идеальной. Для этих целей важным аспектом является анализ ограничений, которые возникают при разработке системы типа ИПЖ, и её возможностей по выполнению задач, поставленных перед идеальной системой ИПЖ.
На сегодняшний день, измерение концентрации глюкозы в венозной крови в режиме реального времени без установки внутривенного катетера не является возможным. Современные инвазивные датчики глюкозы проводят измерения на образце капиллярной крови, в которой текущее значение КГК устанавливается с задержкой примерно в 5 минут, а для подкожно-жировой клетчатки и тканей эта задержка составляет порядка 15 минут. Для глюкометров, использующих тест 14 полоски забор экземпляра крови проводится путём прокалывания пальца, что не позволяет производить частые измерения КГК. Использование мониторов глюкозы, позволяет сократить время между измерениями, однако, как правило мониторы измеряют значение концентрации глюкозы не в крови, а инвазивно в подкожно-жировой клетчатке, либо неинвазивно в тканях, для которых как указывалось выше, свойственны большие задержки в установке истинного значения КГК. Кроме того, точность измерителей глюкозы также далека от идеальной. Например, у наиболее точных лабораторных измерителей глюкозы погрешность составляет 5%, у измерителей на тест-полосках 15%, а у инвазивных и неинвазивных мониторов в зависимости от метода измерения 15-30% [4–13].
Тем не менее разработка и модернизация малоинвазивных систем непрерывного мониторинга глюкозы (continuous glucose monitoring, CGM) продолжается такими компаниями как Medtronic, Abbott, Dexcom и др. Исследования и разработки направлены на снижение погрешности мониторов и достижения достаточной точности для использования их в замкнутых системах управления гликемией без калибровки по капиллярной крови несколько раз в день. Проведено множество исследований, показывающих повышение точности CGM-систем и их направленность на использование в системах ИПЖ [14].
В технической реализации системы ИПЖ ввод инсулина как правило осуществляется специальными инсулиновыми насосами. Начиная с первых испытаний систем непрерывного подкожного введения инсулина в 1970-е годы [15, 16] эффективность инсулинотерапии подтверждается многочисленными исследованиями [17]. Основными индивидуальными параметрами, необходимыми для проведения инсулинотерапии являются данные о приёме пищи, в частности соотношение углеводов, а также чувствительность к инсулину (или поправочный коэффициент) [18]. Эти параметры необходимы для расчёта оптимального значения болюса инсулина по время еды. Инсулинотерапия также включает в себя подбор подходящего режима введения (скорости введения) базального инсулина. Основной задачей создателей современных насосов инсулина является разработка автоматизированных алгоритмов оптимизации параметров инсулинотерапии и в частности автоматической подстройки скорости введения базального инсулина для поддержания нормогликемии.
Комбинированный принцип управления концентрацией глюкозы в крови
Исходя из полученной конфигурации СУ управление гликемией осуществляется по комбинированному принципу, основанному на автоматическом регулировании базального инсулина по обратной связи с НМГ и компенсации внешний возмущений посредством метода УПМ, включая расчёт и введение болюса. Рассмотрим подробнее данные принципы управления.
На вход системы подаются границы целевого диапазона (Gx и Gn), в рамках которого необходимо поддерживать КГК, как правило равный 70-180 мг/дл, и номинальная (стандартная) скорость введения базального инсулина v0, задаваемая врачом. Базовая скорость базального инсулина определяется врачом на основе диабетического анамнеза и физиологических параметров конкретного пациента. На основе отклонения измеренного с помощью НМГ текущего значения КГК gfb(t) от границ диапазона формируется управляющее воздействие vbas(t), представляющее собой увеличенную или уменьшенную скорость v0.
Основной задачей синтезируемой системы управления является поддержание реальной КГК G(t) в заданном целевом диапазоне, то есть не допустить выхода измеренных значений глюкозы за границы Gx и Gn и попадания в зоны гипер- и гипогликемии (зоны 1 и 6, рисунок 30). Для решения данной задачи при увеличении КГК и приближении к верхней границе диапазона необходимо увеличивать дозу базального инсулина, а при уменьшении КГК и приближении к нижней границе – уменьшать. Ввиду того, что усвоение инсулина осуществляется с задержкой, то есть введённая на текущий момент доза базального инсулина достигнет пика активности через достаточно длительное время (90–120 минут для ультракороткого инсулина), необходимо предпринимать действия по корректировке дозы заблаговременно: до пересечения КГК граничных значений во избежание перерегулирования. Для этих целей предложено ввести внутри целевого диапазона супернормальный диапазон, определяемый границами Gx и Gn, внутри которого КГК не требует регулирования, а базальный инсулин вводится с базовой скоростью v0 [149].
Состояние гипогликемии является наиболее опасным для здоровья пациента, в связи с чем при приближении к нижней границе номинального диапазона целесообразно заблаговременно остановить подачу базального инсулина. Для этих целей введено пороговое значение КГК Gt, ниже которого скорость введения базального инсулина будет равна нулю.
Таким образом, можно определить следующий закон изменения скорости введения базального инсулина: внутри супернормального диапазона (зона 3, рисунок 30) базальный инсулин вводится с базовой скоростью v0, при уровне выше верхней границы супернормального диапазона (зоны 2 и 1, рисунок 30) скорость введения увеличивается пропорционального росту КГК до некоторого порогового значения vmax, при уровне глюкозы ниже нижней границы супернормального диапазона и до порогового значения (зона 4, рисунок 30) скорость уменьшается пропорционально спаду КГК, и при КГК ниже порогового значения Gt (зоны 5 и 6, рисунок 30) скорость введения базального инсулина принимается равной нулю. Степень регулирования скорости введения базального инсулина в зонах 1, 2 и 4 определяется пропорционально отклонению измеренных значений от границ диапазона Gx–Gn: e1 = gfb(t) – Gx и e2= Gn – gfb(t).
Введение инсулина насосом осуществляется за счёт вращательного движения вала микродвигателя, вызывающего поступательное движение толкателя, выдавливающего инсулин из резервуара. Реальная скорость введения инсулина пропорциональна скорости вращения вала, которая в свою очередь регулируется скважностью широтно-импульсной модуляции S(t). В насосе инсулина (НИ), как и любом другом устройстве могут возникать разного рода ошибки и ситуации нарушения функционирования, как внешние (пережатие трубки, обрыв трубки и другие механические повреждения), так и внутренние (закончился инсулин в резервуаре, села батарея, настало время заменить расходные материалы). Для отображения в системе управления внешний нарушений выделим логический параметр Lerr – некоторую косвенную флуктуацию, связанную с механическими повреждениями, наличие которое ведёт к непредсказуемому нарушению закона введения инсулина v(t), и требует временного выключения насоса инсулина и прекращения подачи инсулина.
Для регистрации ряда внешних и внутренних нарушений в системе управления предусмотрена обратная связь по датчику тока и энкодеру. Выход потребляемого насосом тока (Ip) за установленный диапазон (Imax, Imin) и слишком низкая скорость вращения мотора, определяемая по пересечению показаний энкодера (Ep) некоторой критической величины (Ecrit) могут позволить детектировать подобного рода ошибки. Введём логические параметры, выражающие наличие или отсутствие ошибок, определённых по току LI и по энкодеру LE, а также логические переменные Lpin и Lgin для внутренних ошибок НИ и НМГ. Посредством логической операции «И» определяется логическая переменная Lres, которая может принимать значение 1, если ошибки отсутствуют, и 0, если имеется хотя бы одна из ошибок, требующих выключения насоса инсулина.
Таким образом, на результирующее управляющие воздействие влияет рассчитанная скорость введения базального инсулина vbas(t), а также наличие ошибок функционирования НИ и НМГ.
В синтезируемой системе управление по принципу компенсации основано на корректировке управляющего воздействия при детектировании внешних возмущений, вызывающих резкое изменение динамики КГК, которое невозможно компенсировать подстройкой скорости введения базального инсулина. К таким возмущениям относятся: приём пищи, введение дополнительного инсулина, стресс и физические нагрузки. Детектирование данных возмущений происходит тремя способами.
1. Пользователь вводит данные о приёме пищи, введении дополнительного инсулина или наличии стресса и физических нагрузок в систему, на основе чего прогнозируется динамика КГК вследствие возмущения и вырабатывается управляющее воздействие.
2. Если пользователь не вводит данные о возмущениях наблюдается расхождение прогноза и измеренных значений. Данное расхождение анализируется посредством алгоритма принятия решений и детектируется предполагаемое возмущение, в связи с которым пользователю предлагаются решения по его компенсации.
3. Если ввиду таких внешних возмущений, как стресс, физические нагрузки, изменение показателей чувствительности к инсулину или перерегулирование, вызванное ошибкой алгоритмов или пользователя, наблюдается или прогнозируется попадание в области гипергликемии или гипогликемии, на основе алгоритма принятия решений пользователю предлагаются решения по компенсации риска здоровью, в том числе рассчитываются, соответственно, коррекционный болюс и рекомендуемая масса углеводов.
Таким образом, управляющее воздействие, формируемое на основе компенсации внешних возмущений, включает в себя подтверждённый пациентом профиль введения болюса vbol(t), рассчитываемый на основе метода УПМ на основе данных о приёме пищи или при решении пользователем ввести коррекционный болюса, и логическую переменную Lsp, которая аналогично логическим переменным, описанным для принципа обратной связи, принимает значение ноль, если в результате работы алгоритма принятия решений есть необходимость остановить подачу инсулина
Сравнительный анализ профилей для противоположных трендов
При регистрации постоянного или убывающего тренда при растущем прогнозе в первую очередь предполагается ситуация отсутствия факта приёма пищи, когда пользователь ввёл данные о приёме пищи, начал вводить болюс инсулина, но непосредственно пищу не принял или принял с задержкой. Данная ситуация будет определяться следующим соотношением:
Альтернативным случаем, когда может наблюдаться, неизменяющийся или убывающий тренд измеренных значений при растущем прогнозе, может быть ситуация, когда пользователь ввёл инсулин вручную до или во время приёма пищи, но не сообщил об этом - отсутствие данных о ручном введении инсулина. Данная ситуация определяется аналогично предыдущей и детектируется в рамках взаимодействия с пользователем.
Резкий или средний убывающий тренд прогнозируемых значений соответствует вводу болюса инсулина. При этом введение болюса может быть осуществлено как с помощью системы и в этом случае мы знаем дозу вводимого инсулина, так и в ручном режиме с помощью шприца или шприц-ручки. В последнем случае пользователь должен сообщить системе о наличии ручного ввода инсулина и сообщить данные о введённой дозе. Ввод болюса инсулина как правило осуществляется перед приёмом пищи или в ближайшее от него время.
Убывающий прогноз при постоянном или растущем тренде КГК может соответствовать двум ситуациям: отсутствию факта введения инсулина, если поступали данные о ручном вводе инсулина, а также повреждению инфузионной системы насоса инсулина, если был запущен автоматизированный ввод болюса инсулина. Условие для данной ситуации для / = 1,2,3 описывается следующим образом:
Проверка описанных ситуаций также осуществляется путём опроса пользователя и его подтверждения факта предполагаемой ситуации. Если пользователь подтверждает ситуацию отсутствие факта приёма пищи или ручного введения, то в первом случае ему рекомендуется как можно скорее принять пищу, а во втором случае ввести инсулин либо отменить введение ручного инсулина. При отмене ручного введения, система удалить последние введённые пользователем об этом данные и не будет учитывать их при прогнозе. Если пользователь подтверждает повреждение инфузионной системы, то насос инсулина необходимо отключить с целью исправления неисправности либо замены инфузионного набора или шприца с инсулином. Также, на время отключения насоса, пациенту рекомендуется внимательно контролировать своё состояние и при необходимости вводить болюс инсулина в ручном режиме.
Если пользователь не подтверждает предполагаемую ситуацию, необходимо провести калибровку, с целью проверки функционирования датчика глюкозы и определения возможной ситуации неисправности глюкометра. Алгоритм проверки аналогично группе 1 производиться в два этапа: калибровка глюкометра и, если датчик не прошёл проверку по калибровке, три контрольных измерения. Если же глюкометр проходит проверку по калибровке, то результатом работы АПР является определение ситуации непредвиденного отклонения, роста или спада КГК.
Сводные данные по анализу треков и взаимодействию с пользователем для группы 2 представлены в таблице 9.
Алгоритм определения ситуации для данной группы подобен алгоритму для группы 1, за исключением разных входных данных и отсутствия проверки номера ситуации. Для данной группы проверка ситуации всегда начинается с опроса пользователя и сопровождается запросом калибровки, если пользователь не подтверждает предполагаемую ситуацию.
Экспериментальная оценка эффективности алгоритма принятия решений
Для оценки эффективности алгоритма принятия решений анализировалась чувствительность и специфичность детектирования алгоритмом ситуаций отсутствия данных о приёме пищи (ОДПП), отсутствия факта приёма пищи (ОФПП), отсутствия данных о ручном введении инсулина (ОДРВИ), неисправность насоса инсулина (ННИ).
Оценка чувствительности и специфичности для описанных ситуаций осуществлялась по набору из 100 профилей измеренных значений, которые для ОДПП и ОФПП соответствовали 10 разным сценариям приёма пиши, для ОДРВИ – 5 сценариям ручного введения инсулина в момент прима пищи и 5 сценариям ручного введения инсулина за 30 минут до приёма пищи, для ННИ – 5 сценариям введения болюса с дозой в два раза меньше оптимальной и 5 сценариям отсутствия введения болюса. Для формирования достаточного для статистического анализа набора профилей измеренных значений КГК, для каждого сценария проведено по 10 симуляций в T1DMS.
АПР должен детектировать искомую ситуацию за заданное количество времени, равное максимальному времени после флуктуации, за которое ЛПР необходимо её компенсировать. Для ситуации ОДПП, а также ННИ, когда приём пищи осуществляется, но не вводится, или частично вводится болюс, пороговым временем детектирования данных ситуаций является время наступления пика КГК после приёма пищи, который как правило составляет порядка 100 мин. При этом, необходимо учитывать время, необходимое на принятие мер по компенсации детектированной ситуации, положенное равным 10 мин. Ситуация отсутствия факта приёма пищи является наиболее критичной, так как может привести к тяжёлой гипогликемии – пересечению КГК порога в 50 мг/дл. Для самого большого объёма пищи в выборе (80 г), после которого соответственно вводится наибольший болюс, время достижения данного порога составляет 90 минут. С учётом времени реагирования, пороговое значение времени детектирования ситуации ОФПП составляет 80 минут с момента приёма пищи. Ситуация ОДРВИ вследствие приёма пищи в первую очередь является ситуацией нарушения правил эксплуатации системы, и может привести к риску для здоровья пациента только в случае чрезмерного ручного введения инсулина и не имеет чётко определённого порогового времени детектирования. Тем не менее, принято решение ограничить время детектирования данной ситуации времени в 120 минут после приёма пищи.
Оценка способности АПР детектировать заданную ситуацию осуществлялась следующим образом. Чувствительность алгоритма снижается, если в течение определённого выше времени АПР не фиксирует возможное наличие искомой ситуации. В момент детектирования алгоритмом искомой ситуации фиксируется время её детектирования и эксперимент прекращается. До момента детектирования искомой ситуации фиксируются все прочие детектируемые ситуации. Если среди них есть анализируемые ситуации их специфичность снижается. Специфичность также снижается, если алгоритм детектирует искомую ситуацию раньше минимального возможного времени, когда данная ситуация могла произойти. Например, если отсутствие данных о приёме пищи фиксируется ранее, чем через 15 минут после того, как фактически произошёл приём пищи.
Таким образом, чувствительность детектирования алгоритмом ситуации анализируется по выборке из 100 сценариев, в которых моделируется наличие искомой ситуации, а специфичность по выборке из 300 сценариев, в которых моделируются прочие ситуации (то есть искомая отсутствует), плюс количество некорректно детектируемых искомых ситуаций.
Результаты оценки эффективности АПР для ситуаций ОДПП, ОФПП, ОДРВИ и ННИ представлены в таблице 17 с указанием 95% доверительного интервала (ДИ) для чувствительности и специфичности, и среднего квадратичного отклонения для времени регистрации ситуации. Для всех ситуаций p 0,001.
Как видно из таблицы АПР позволяет детектировать выбранные ситуации с чувствительностью от 96 % до 100 % и специфичностью от 91 % до 100 %. Снижение данных показателей, в особенности специфичности, вызвано значительной погрешностью моделируемого датчика обратной связи, приводящей к непредвиденным отклонениям измеренных значений от прогнозируемых и ложно положительному детектированию ситуаций или невозможности определить искомую ситуацию в течение заданного времени.
Среди факторов, снижающих эффективность детектирования ситуаций алгоритмом принятия решений, а также, в ряде случаев, повышающих время детектирования искомой ситуации, также можно выделить отсутствие обработки ситуаций смещения прогноза или неисправности сенсора. Коррекции прогноза и компенсация неисправности сенсора глюкозы требует наличия возможности калибровки сенсора по данным референсного более точного измерителя. При работе с моделируемым сенсором в системе T1DMS, его «калибровка» требует воздействия на математическую модель выбранного сенсора, что не входит в возможности пользователя при работе с симулятором.
Примеры сценариев, где АПР не смог детектировать ситуацию или ложно детектировал наличие ситуации, а также примеры детектирования искомых ситуаций представлены в таблице 18.