Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы 18
1.1 Состояние химико-фармацевтической отрасли в мире и в Российской Федерации 18
1.2 Существующие подходы к управлению качеством в химико фармацевтической отрасли 26
1.2.1 Правила надлежащей производственной практики и руководства по гармонизации технических требований в сфере регистрации фармацевтических препаратов, предназначенных для людей 26
1.2.2 Международная и национальные Фармакопеи 31
1.2.3 Общие принципы обеспечения качества, используемые в том числе в химико-фармацевтической отрасли 33
1.3 Инструменты автоматизации научно-исследовательской и проектной деятельности 36
1.3.1 Существующие информационные системы и базы данных 36
1.3.2 Системы поиска решения на основе прецедентов (CBR) 37
1.3.3 Системы поддержки принятия решения (СППР) 39
1.3.4 Базы данных автоматизированной поисковой системы STN International 43
1.3.5 Электронная библиотека ВИНИТИ «Медицина» 46
1.3.6 Базы данных Фонда фармацевтической информации 46
1.3.7 База данных по наполнителям для лекарственных препаратов (Pharmaceutical Excipients Database) 47
1.3.8 Пакет программ AspenONE Pharmaceutical 48
1.4 Информационные технологии и системы управления качеством 48
1.4.1 Системы управления ресурсами предприятия 50
1.4.2 Лабораторные информационные системы 52
1.4.3 Технология анализа процессов 54
1.5 Методы контроля и управления процессами 59
1.5.1 Вероятностные технологии 59
1.5.2 Методы on- и in-line мониторинга процессов 62
1.6 Постановка задачи исследования 63
2 Системный анализ, классификация и систематизация информации фармацевтической отрасли 65
2.1 Системный анализ в фармацевтической технологии 65
2.2 Информационный объект «лекарственное средство» 71
2.3 Информационный объект «лекарственная форма» 74
2.4 Классификация технологий и оборудования фармацевтических производств 82
2.4.1 Технологии производства твердых лекарственных форм 82
2.4.2 Оборудование для производства мягких лекарственных форм 87
2.4.3 Оборудование для производства жидких лекарственных форм 87
2.4.4 Оборудование для производства газообразных лекарственных форм 89
2.4.5 Вспомогательное оборудование 92
2.5 Контроль качества лекарственных средств на химико-фармацевтическом производстве и государственный контроль в сфере здравоохранения 93
2.5.1 Управление рисками 97
2.5.2 Анализ процессов, входящих в фармацевтическую систему менеджмента качества 104
2.5.3 Анализ структуры системы управления качеством 108
2.5.4 Анализ структуры документации при производстве лекарственных средств 113
2.6 Системный анализ методов качественного и количественного анализа в управлении качеством твердых лекарственных форм 115
2.6.1 Виды контроля качества лекарственных средств на промышленных предприятиях 115
2.6.2 Методы анализа качества лекарственных средств, включенные в Государственную фармакопею 119
2.7 Общая стратегия достижения целей исследования 123
3 Развитие подхода «Качество через проектирование» для химико-фармацевтической отрасли 127
3.1 Структура подхода «Качество через проектирование», организация НИР и НИОКР 127
3.2 Концепция вычислительного облака применительно к задачам химико-фармацевтической технологии 134
3.3 Подходы к математическому моделированию 139
3.3.1 Методы математического моделирования структур материалов 139
3.3.2 Клеточные автоматы 141
3.4 Подходы к использованию параллельных вычислений 144
3.4.1 Эффективность параллельных вычислений, закон Амдала 144
3.4.2 Выбранные типы параллельных вычислений 145
3.4.3 Используемые технологии параллельных вычислений 146
3.4.4 Реализация параллельных вычислений с использованием «Блэйд системы» 149
3.5 Методология разработки СППР 149
3.5.1 Метод информационной среды как основа функционирования гибридной СППР (метод информационной доски) 150
3.5.2 Структура гибридной СППР 153
3.5.3 Алгоритм принятия решения в гибридной СППР 154
3.5.4 Модификация метода поиска решения на основе прецедентов 159
3.5.5 Адаптация предварительного решения к новой ситуации 164
3.5.6 Генетический алгоритм минимизации критерия адаптации 166
3.6 Концептуальный дизайн технологических схем 169
3.6.1 Методология проектирования технологических схем 169
3.6.2 Уровни обработки данных в распределенной информационной интеллектуальной системе 172
3.6.3 Алгоритм синтеза схем производства 174
3.6.4 Алгоритм подбора оборудования 176
4 Интегрированная система управления качеством уровня предприятия для проектируемых и существующих химико-фармацевтических производств 180
4.1 Этапы создания системы непрерывного управления качеством. Уровни управления данными 182
4.2 Автоматизированное планирование и управление ресурсами предприятия 187
4.3 Лабораторные информационные системы в задачах управления качеством продукции и автоматизации контроля качества 194
4.3.1 Типовая структура лабораторной информационной системы и управление лабораторной информацией 194
4.3.2 Модели управления лабораторной информацией 195
4.3.3 Объекты LIMS-системы и их взаимосвязь 199
4.4 Диспетчерское управление и сбор данных 203
4.5 Анализ организации контроля качества на предприятиях химико-фармацевтической отрасли 2 4.5.1 Структура организации контроля качества 205
4.5.2 Показатели качества выпускаемой продукции 207
4.6 Организация многомерного статистического контроля, применение карт контроля качества 210
4.6.1 Интерпретация результатов, полученных с использованием инструментов контроля качества 211
4.6.2 Наиболее часто используемые типы контрольных карт 216
4.6.3 Операционные характеристики и индексы пригодности процесса 218
4.6.4 Математический аппарат для многомерного статистического анализа 219
4.6.5 Метод главных компонент 220
4.6.6 Решение задачи классификации и дискриминации. Метод формального независимого моделирования аналогий классов 222
4.6.7 Анализ главных компонент, регрессия на главные компоненты, проекция на латентные структуры 224
4.7 Структура подхода к созданию и интеграции программного обеспечения для аналитического контроля качества процессов 225
5 Практические разработки: качество через проектирование продукта 230
5.1 Программный комплекс моделирования характеристик и структуры материалов «Nanostruct 2» 231
5.1.1 Разработка и адаптация математической модели программного комплекса Nanostruct 2 232
5.1.2 Алгоритмы расчета с применением технологии параллельных вычислений nVidia CUDA 244
5.1.3 Структура и интерфейс программного комплекса Nanostruct 2 251
5.2 Программный комплекс моделирования процесса растворения и высвобождения твёрдых лекарственных веществ 257
5.2.1 Клеточно-автоматная модель растворения ТЛФ 258
5.2.2 Клеточно-автоматная модель с изменяющимися размерами ячеек 271
5.2.3 Моделирование растворения лекарственных форм со сложной геометрией 276
5.2.4 Оценка эффективности применения параллельных вычислений 281
5.3 Моделирование прочностных характеристик твердых лекарственных средств 282
5.3.1 Математическая модель процесса деформации 282
5.3.2 Блок-схемы алгоритмов математической модели 285
5.3.3 Программная реализация математической модели и результаты расчета 288
6 Практические разработки: качество через проектирование производства 291
6.1 Система поддержки принятия решений для разработки новых твердых лекарственных форм в химико-фармацевтической отрасли 291
6.1.1 Описание и структура системы поддержки принятия решений 291
6.1.2 Решение типовой задачи 298
6.2 Информационная система по рецептурам и веществам для нужд фармацевтического производства мягких лекарственных форм 304
6.2.1 Описание и структура информационной системы 305
6.2.2 Справочники информационной системы 307
6.3 Среда автоматизированного моделирования процессов в отдельных аппаратах 314
6.3.1 Описание и структура среды автоматизированного моделирования процессов в отдельных аппаратах 314
6.3.2 Модуль предварительного выбора способа сушки и экспертный модуль 318
6.3.3 Характеристики отдельных блоков и программных модулей 325
6.3.4 Использование среды автоматизированного моделирования процессов в отдельных аппаратах 327
6.4 Интеллектуальная система концептуального дизайна «PharmSystem» 330
6.4.1 Описание и структура интеллектуальной информационной системы концептуального дизайна 333
6.4.2 Уровни хранения и обработки данных в системе концептуального дизайна 335
6.4.3 Использование системы концептуального дизайна «PharmSystem» 338
7 Реализация системы контроля качества химико-фармацевтической продукции в режиме on-line 344
7.1 Архитектура программно-информационного комплекса анализа качества для химико-фармацевтических процессов 344
7.2 Разработка программных блоков 344
7.2.1 Блок ERP 346
7.2.2 Блок LIMS 349
7.2.3 Блок аналитического контроля процессов 353
7.3 Базы данных системы 353
7.4 Апробация программного обеспечения на примере производства твердой лекарственной формы 358
7.5 Оценка эффективности процессов в аппарате псевдоожиженного слоя 366
7.5.1 Аппаратная реализация аналитического контроля процесса грануляции расплавом 366
7.5.2 Алгоритм работы блока аналитического контроля 369
7.5.3 Подготовка и преобразование исходных данных 372
7.5.4 Оценка соответствия эталонной модели 374
7.6 Разработка системы контроля качества в режиме on-line на примере производств твёрдых лекарственных форм 376
Основные результаты и выводы 393
Литература 395
Приложения 421
- Правила надлежащей производственной практики и руководства по гармонизации технических требований в сфере регистрации фармацевтических препаратов, предназначенных для людей
- Концепция вычислительного облака применительно к задачам химико-фармацевтической технологии
- Разработка и адаптация математической модели программного комплекса Nanostruct 2
- Разработка системы контроля качества в режиме on-line на примере производств твёрдых лекарственных форм
Правила надлежащей производственной практики и руководства по гармонизации технических требований в сфере регистрации фармацевтических препаратов, предназначенных для людей
Надлежащая производственная практика (GMP) представляет собой организацию производства и контроля качества лекарственных средств и является частью фармацевтической системы качества, гарантирующей, что продукция постоянно производится и контролируется по соответствующим стандартам качества, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье и лицензионных требований РФ.
Согласно [5] GMP – это свод правил, в соответствии с которым должно работать фармацевтическое предприятие, для того чтобы гарантированно выпускать эффективные, качественные и безопасные лекарства.
Впервые правила GMP были разработаны в 1963 г. и в течение десятилетия получили широкое распространение на территории Соединенных Штатов Америки. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время более 40 государств имеют и используют национальные правила GMP. Наличие такого большого количества национальных документов может быть объяснено как традициями, так и необходимостью адаптации международных или региональных документов к особенностям национального фармацевтического производства с учетом существующих законодательств, используемой терминологии, уровня организации производства на фармацевтических предприятиях страны.
Распространению концепции GMP в немалой степени содействовала ВОЗ, которая уже в 1967 г. сформулировала, а в 1969 г. рекомендовала всем странам принять и использовать аналогичные правила GMP, которые являются одним из основных элементов «Системы удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле». Правилами GMP ВОЗ в настоящее время руководствуются почти в 140 странах.
В Российской Федерации международный опыт организации химико-фармацевтического предприятия с позиции обеспечения качества на этапе производства был перенесен в 1991 г., в котором был утвержден документ РД 64-125-91 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», разработанный с учетом правил GMP.
Основной концепцией GMP является идея организации производства таким образом, чтобы предотвратить или максимально минимизировать риски производства недоброкачественных лекарственных средств (ЛС) путем жесткого регламентирования и отслеживания не только всех технологических стадий производства, но и документооборота на предприятии, четкого нормированного взаимодействия персонала всех уровней и выполнения обязанностей в строгом соответствии с должностными инструкциями и нормативной документацией. Таким образом, рекомендации, содержащиеся в правилах GMP, прописывают исполнение обязанностей в строгом соответствии с инструкциями с фиксацией любых изменений или отклонений процесса от нормы, предотвращение перепутывания сырья, промежуточной и готовой продукции, а также соответствующих им результатов анализов, предотвращение загрязнений рабочих помещений и средств труда, снижение риска применения сырья ненадлежащего качества, осуществлять систематическую верификацию оборудования и технологий для обеспечения таких условий производства, при которых продукция соответствует предъявляемым ей требованиям.
В настоящее время в мире нет единого стандарта «Надлежащая производственная практика», и такая гармонизация не всегда легко достижима. В отношении правил надлежащей производственной практики существуют европейские Правила (GMP ЕС) [19], FDA (GMP США) [20], GMP Японии [21], GMP ВОЗ [22] и др., которые имеют те или иные отличия по своей структуре.
Для обеспечения возможности взаимного признания результатов инспекционных проверок (внешних аудитов), экспертиз регистрационных документов в настоящее время принято целесообразным идти по пути гармонизации стандартов в фармацевтической области. Для этого в 1990 году была проведена международная конференция по гармонизации (ICH) [23], объединяющая представителей регуляторных органов и промышленных ассоциаций наиболее развитых фармацевтических регионов, а также некоторых наблюдателей. В рамках международной организации были наработаны и продолжают нарабатываться ряд документов, которые рекомендуются для внесения в законодательство соответствующих стран, что позволяет осуществлять процесс гармонизации стандартов качества и нормативных документов.
Процесс гармонизации в мировом масштабе стандарта «Надлежащая производственная практика (GMP)» идет через Систему сотрудничества фармацевтических инспекций (PIC/S) [24]. Руководство GMP PIC/S практически совпадает с требованиями GMP. Таким образом, глобальная гармонизация в сфере обращения лекарственных средств мира идет на основе унификации стандартов.
Для улучшения организации работы компании на практике можно использовать также нормативные документы Федерального управления США по контролю за пищевой продукцией и лекарствами (FDA), которое издает руководства для производителей с целью организации производства [25].
Стандарт GMP заменил действующую систему контроля качества, позволяющую говорить о соответствии или несоответствии продукции (изъятие ЛС проводилось при несоответствии их спецификации). Исходя из этого, внедрение Правил GMP позволило исключить риск попадания на реализацию несоответствующих требованиям НД лекарственных средств [23].
Правила GMP были внедрены для соблюдения их с целью исключения контаминации и предотвращения загрязнений фармацевтической продукции, а также для правильной организации производственного процесса.
В России Правила GMP приняты в виде Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», утвержденного и введенного в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая 2009 г. N 159-ст 1 января 2010 г. Взамен ГОСТ Р 52249-2004 [5].
В мире и на территории Российской Федерации в том числе, кроме правил GMP также используются руководства, разработанные Международной конференцией по гармонизации технических требований в сфере регистрации фармацевтических препаратов, предназначенных для людей (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Данная организация реализовала заложенную ещё в 1980-е годы в Европе тенденцию на гармонизацию правил производства и контроля лекарственных средств разных стран, а также стандарта ISO 9001, хотя сама ICH не является регулятором.
На сегодняшний день организацией разработаны следующие правила и руководства, созданные с позиций управления рисками [26]:
- ICH Q1A-Q1F «Стабильность» содержит рекомендации и правила по проведению исследования стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных средств, ведению протоколов стабильности [27].
- ICH Q2 «Валидация аналитических методик» содержит перечень параметров, которые должны быть проверены для различных аналитических методик, а также ряд моментов, которые должны учитываться при проведении верификации аналитических методик [28].
- ICH Q3A-Q3D «Примеси» содержат руководство по идентификации и численному измерению примесей, положения для перечисления примесей в спецификациях, по определению пороговых значений примесей [29].
- ICH Q4-Q4B «Фармакопеи» содержат принципы обеспечения согласования стандартов при их разработке регулирующими органами разных стран, правил регистрации фармацевтических субстанций и лекарственных средств в разных регионах [30].
- ICH Q5A-Q5E «Качество биотехнологических продуктов» содержит положения, связанные с тестированием и оценкой вирусной безопасности биотехнологии продуктов, полученных из охарактеризованных клеточных линий человеческого или животного происхождения [31].
- ІСН Q6A-Q6B «Спецификации» представляет собой руководства по выбору параметров, включаемых в спецификацию на фармацевтическую субстанцию и лекарственную форму, и соответствующих методов анализа, включая отдельное руководство для белков и полипептидов, получаемых из рекомбинантных или нерекомбинантных клеточных культур [32].
- ICH Q7 «GMP» представляют собой гармонизированные руководства и правила производства фармацевтических субстанций, разработанные в связи с особенностями данной отрасли химико-фармацевтической промышленности [33].
- ICH Q8 «Фармацевтические разработки» содержит положения, которые должны быть рассмотрены и учтены при проведении клинических исследований, однако не являются прямым руководством и их применимость в том или ином случае должна быть рассмотрена при разработке плана исследований [34].
- ICH Q9 «Менеджмент риска качества» содержит принципы и примеры инструментов управления рисками качества, которые могут быть применены ко всем этапам жизненного цикла продукции (фармацевтические субстанции, лекарственные средства, биологические и биотехнологические продукты), в том числе при использовании сырья, растворителей, наполнителей, упаковки и маркировки материалов, а также мониторинг процессов [35].
Концепция вычислительного облака применительно к задачам химико-фармацевтической технологии
Принимая во внимание количество информации, которое необходимо собрать, обработать и проанализировать при разработке и производстве лекарственного препарата, целесообразно говорить о создании вычислительного облака (рисунок 3.5).
Вычислительное облако включает в себя:
- Свободно интегрируемые источники знаний.
- Системы поддержки принятия решений.
- Экспертные системы.
- Математические модели.
- Инструменты моделирования и проектирования для концептуального дизайна, НИР и НИОКР.
- Программные продукты уровня предприятия.
- Систему непрерывного обеспечения качества.
- Накопление, хранение и обработку информации.
В ходе диссертационной работы была разработана структура удаленной распределенной информационной системы для химико-фармацевтической промышленности, представленная на рисунке 3.6.
Удаленная распределенная информационная система для химико-фармацевтической промышленности имеет следующую глобальную структуру: сервер данных, сервер приложений и клиентский унифицированный web-интерфейс, который представляет из себя web-приложение, расположенное на отдельном физическом сервере.
В свою очередь, сервер данных включает в себя сервер баз данных (1), в котором располагаются разработанные базы данных и модуль взаимодействия с внешними базами данных (2), который позволяет получать информацию из внешних или коммерческих баз данных (3) через Интернет.
Сервер приложений включает в себя следующие компоненты: модуль экспертных систем и систем поддержки принятия решений (4), позволяющий взаимодействовать с разработанными системами; модуль вычислительных систем (5), позволяющий проводить расчеты в разработанных системах; модуль взаимодействия с внешним программным обеспечением (6), позволяющий проводить расчеты и обрабатывать полученные результаты в программных комплексах (7), которые могут быть установлены непосредственно на сервере приложений (взаимодействие через файловую систему).
Унифицированный клиентский web-интерфейс позволяет конечному пользователю в системе, в зависимости от его роли, выполнять определенные функции, например, взаимодействовать с сервером данных для получения, добавления и изменения информации через соответствующий модуль (8); взаимодействовать с разработанными ЭС и СППР (9); ставить вычислительные задачи и получать информацию о ходе и результатах расчетов (10).
Сервер данных, сервер приложений и клиентский унифицированный интерфейс располагаются на разных физических серверах и связаны с собой через локальную сеть. Взаимодействие клиента (11) происходит как по локальной сети, что может быть удобно со стороны увеличения скорости работы в системе, так и через сеть Интернет, что дает возможность одновременной работы пользователей, расположенных удаленно друг от друга (заводы одной компании в разных странах).
Были разработаны следующие базы данных:
- по свойствам активных и вспомогательных веществ;
- по оборудованию, технологическим решениям и схемам производства;
- по экспериментальным исследованиям;
- по методам контроля;
- по аналитическим приборам;
- по моделям, используемым для расчетов;
- по системам водоподготовки и водоочистки.
Разработанные базы данных объединены в информационные системы: PHARM, BANID, Cosmetics:
Система баз данных «PHARM», содержащих базы данных физико-химических свойств фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, экспериментальные данные.
Система баз данных по оборудованию химико-фармацевтических производств, содержащая данные по технологиям и оборудованию; методам контроля и автоматизации; методам безопасности и охраны окружающей среды; по программному обеспечению и моделям.
- Системы баз данных «Косметикс», содержащая данные о веществах, применяемых при производстве мягких лекарственных форм и косметики;
На текущий момент существует достаточно обширный выбор информационных ресурсов, подключение которых к распределенной информационной системе для химико-фармацевтической промышленности позволит достичь поставленных задач. Среди них можно выделить базу данных химических структур The Cambridge Structural Database, базу данных белков Protein Data Bank, базу данных MoDEL, электронная библиотека ВИНИТИ «Медицина», базы данных Фонда фармацевтической информации, а также информационные материалы производителей фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для химико-фармацевтической промышленности, включая известные базы данных Pharmaceutical Excipients Database и The Merck Index, данные производителей технологического оборудования, материалы конференций, симпозиумов и выставок, различные стандарты и нормативная документация (ГОСТ, ОСТ, ИСО, Фармакопеи) и другие внешние источники.
Разработанные проблемно-ориентированные компьютерные системы используют разные подходы к их построению, максимально отвечающим целям и задачам, решаемым на разных уровнях иерархии и различных этапах жизненного цикла разработки. Были реализованы:
- Среда автоматизированного моделирования «DryInf», содержащая различные базы данных; экспертную систему подбора оборудования; модули для моделирования и симуляции процессов, протекающих в отдельном аппарате; модуль построения параметризированных чертежей оборудования.
Интеллектуально-информационная система концептуального дизайна PharmSystem.
Интеллектуальная система Nanostruct для генерации структуры многокомпонентных твердых лекарственных форм.
СППР на основе прецедентов в области разработки композиций и оборудования химико-фармацевтических продуктов, которая содержит прецеденты по технологиям их получения в определенном оборудовании, базы данных по экспериментам, технологиям, оборудованию.
Информационно-аналитическая система по моделированию растворимости составленных композиций.
К разработанным проблемно-ориентированным системам могут добавлены внешние инструменты моделирования и проектирования (Aspen Hysys, Ansys Fluent, ChemCad), а также программные продукты уровня предприятия (ERP, LIMS, SCADA).
Были реализованы вычислительные модули:
- для расчетов структуры и свойств нового соединения на наноуровне с использованием КА подхода и высокоэффективных параллельных вычислений;
- для расчета процессов растворения составленных композиций с использованием КА подхода;
- математические модели для различного типа оборудования.
На макроуровне для моделирования и оптимизации отдельных процессов развиты положения механики гетерогенных сред, а также были использованы коммерческие пакеты программ (например, Ansys Fluent 12.0), в котором использованы положения механики сплошных сред. Были разработаны модели таких процессов (важных для производства твёрдых лекарственных форм) как сушка, грануляция, покрытия, инкапсуляция.
Разработка и адаптация математической модели программного комплекса Nanostruct 2
В рамках программного комплекса «Nanostruct 2» были разработаны модели, позволяющие получать виртуальные модели пористых тел с нерегулярной структурой, параметры которой, например, порозность, соответствуют параметрам реального материала. С этой целью были разработаны модели, алгоритмы расчетов для реализации методов генерации структур (слабоперекрывающихся сфер и агрегации, ограниченной диффузией). Кроме того, были разработаны методы и алгоритмы вычислений распределения пор по размерам, удельной площади внутренней поверхности предварительно сгенерированных модельных хаотичных структур [211].
Модель слабо перекрывающихся сфер
Основная идея данного метода заключается в получении максимально плотной упаковки из шаров одинакового диаметра (первый этап), для которых допустимо небольшое перекрывание друг друга, и последующее изъятие из полученной плотной упаковки случайно выбранных шаров до тех пор, пока не будет достигнута заданная порозность при условии сохранения целостности начального кластера (второй этап). Под целостностью начального кластера подразумевают, что полный разрыв структуры с образованием отдельных кусков не допустим. Рассмотрим каждый из этапов подробнее.
Этап 1. Пользователь задает значение порозности Emin, исходя из которого определяется максимальное количество сфер Nmax заданного диаметра d , из которых будет создаваться плотная упаковка. Nnax = (l-Emin) (5-І)
Задаваемое значение порозности Emin должно быть меньше значения порозности генерируемого твердого тела, но в 1,5-2 раза больше порозности, соответствующей максимально плотной упаковке (упорядоченная упаковка сфер).
Кроме значений порозности пользователь определяет максимальное перекрытие сфер \р как долю от диаметра сферы (в работе задавались значения от 0.2 до 0.5), исходя из которого определяется минимально допустимое расстояние между центрами двух соседних сфер dmin. Так же пользователь определяет число допустимых попыток добавить новый шар Ктах.
Координаты сфер в пределах заданного Кобщ определяются случайным образом для первой и каждой последующей сферы. Если расстояние между новой сферой и другой ближайшей сферой уже расположенной в объеме не менее dmin, то координаты ее центра фиксируются, в противном случае сферу смещают по линии, проходящей через центры сфер, до тех пор пока расстояние между центрами не станет равным dmin. После сдвига сферы проверяется нет ли перекрытия с другими сферами больше допустимого значения и в случае отсутствия такового производится фиксации координат ее центра, а в противном случае сфера удаляется, счетчик числа попыток добавить новую сферу К увеличивается на единицу и происходит попытка добавление другой новой сферы.
По истечении числа попыток добавить новую сферу К = Ктах, проверяют условие, что число сфер в заданном объеме Уобщ не менее рассчитанного Nmax. Если условие выполняется, то считается, что достигнута максимальная упаковка и происходят переход на следующий этап. В противном случае алгоритм возвращается в исходное состояние и формирование плотной упаковки выполняется заново.
Блок-схема данного алгоритма приведена на рисунке 5.2.
Этап 2. После формирования максимально плотной упаковки производят удаление сфер из нее до достижения заданного значения Emin. Для этого случайны образом выбирают одну из сфер и проверяют целостность оставшейся разреженной структуры (т.е., что существует хотя бы 1 путь, связывающие все оставшиеся сферы в единую структуру) в рассматриваемом объеме.
Для проверки целостности кластера используют алгоритм Хошена-Копельмана [212]. Если достигнутое значение порозности больше заданного E_min, а при этом ни одна из сфер не может быть удалена без разрушения целостности виртуальной структуры, то происходит возвращение к начальной плотно упакованной структуре и новое удаление сфер (рисунок 5.3).
Пример структуры наноматериала в результате применения модели слабоперекрывающихся сфер представлен на рисунке 5.4.
Поскольку полученная после выполнения шага 2 структура далее используется в клеточно-автоматных моделях, то ее необходимо перенести на выбранную решетку с определенным размером ячейки, т.е. провести ее дискретизацию. Для этого, в пространстве сетки определяется ячейка, которой соответствует центр сферы в виртуальной структуре. От данной ячейки выбираются все соседи, расстояния до которых от выбранной ячейки не превышает расстояние d/2 . Всем, удовлетворяющим данному условию ячейкам, присваивается индекс, соответствующий состоянию клеточного автомата «занято» или «твердое тело».
В качестве альтернативных моделей построения виртуальной структуры пористого тела в работе были использованы модели агрегации, ограниченной диффузией с единственным и множествами центров. Преимущество данных моделей заключается также в том, что генерация структур ведется с заданной фрактальной размерностью.
Модель агрегации, ограниченной диффузией
Модели агрегации, ограниченной диффузией с единственным и множествами центров используют для построения виртуальных структур таких материалов, у которых имеются элементы подобия вследствие особенностей протекания химических реакций или физико-химических процессов. Яркими примерами таких дендровидных структур в природе являются различные кристаллы, колонии микроорганизмов и т.д.
Алгоритм метода приведен на рисунке 5.5.
Модель агрегации, ограниченной диффузией с единственным центром позволяет получать ветвистые разреженные структуры, однако в данной работе основной задачей стояла генерация структур пористых тел, поэтому была использована модель агрегации, ограниченной диффузией со множеством центров.
Для построения виртуальной структуры в соответствии с моделью агрегации, ограниченной диффузией со множеством центров используют алгоритм, приведенный на рисунке 5.6.
Пользователем задается размер поля или объем поля, требуемое значение порозности Emin и число начальных клеток р (доля от общего числа), которые будут являться центрами агломерации. Через значение порозности определяют максимальное количество клеток, которым будет соответствовать состояние «занято» или «твердое тело».
Разработка системы контроля качества в режиме on-line на примере производств твёрдых лекарственных форм
В соответствии с руководством по PAT (Process Analytical Technology), выпущенном FDA (Food and Drug Administration), данный подход рассматривается как система для проектирования, анализа и управления процессом производства путем непрерывного (или регулярного) измерения ключевых характеристик исходных сырьевых компонентов и полупродуктов с целью обеспечения качества конечного продукта. Таким образом, речь идет, в том числе, о внедрении автоматизированной системы управления технологическими процессами (АСУ ТП) производства с использованием аналитических приборов, позволяющих производить измерение качественных и количественных характеристик сырья и полупродуктов в режиме online или inline. В результате внедрения такой системы решаются задачи по уменьшению объёмов забракованного и перерабатываемого материала, повышения безопасности эксплуатации оборудования и снижения влияния человеческого фактора, повышение производительности, снижения материальных и энергетических удельных затрат, перехода к непрерывному производственному процессу, что упрощает управление.
Принимая во внимание важность создания подобных систем для повышения эффективности фармацевтических производств и обеспечения гарантированного высокого качества выпускаемой продукции, в данной работе были проведены работы по проектированию подобных систем для нескольких процессов производства твердых лекарственных форм [235-236].
Построение АСУ ТП проводилось на базе программируемых логических контроллеров (ПЛК) производства компании Siemens серии Simatic S7-300 (рисунок 7.29), обладающих высокими производственными и функциональными характеристиками и позволяющих добиваться высокой степени автоматизации как отдельных производственных участков, так и всей производственной линии.
Контроллеры Simatic S7-300 имеют модульную архитектуру, что даёт возможность создавать необходимую для каждого конкретного случая конфигурацию. Контроллеры могут комплектоваться модулями ввода-вывода следующих видов: модули дискретных входов (DI), модули дискретных выходов (DO), модули аналоговых входов (AI), модули аналоговых выходов (AO), модули для подключения термосопротивлений Pt100. Модули ввода-вывода могут иметь различную ёмкость. Конструкция данных контроллеров позволяет установить до 32-х модулей ввода-вывода на один контроллер. Кроме того, контроллеры данной серии могут быть оснащены коммуникационными модулями, позволяющими подключать станции распределённого ввода-вывода серии Simatic ET200. Таким образом, создаётся распределённая АСУ ТП, что повышает её гибкость и отказоустойчивость. Кроме того, на текущий момент компания Siemens предлагает также модули Fail-safe, обладающие повышенной отказоустойчивостью.
Используемое оборудование и программное обеспечение АСУ ТП позволяют создать структуру с разделением основных шин (терминальной, системной и полевых) (см. рисунок 7.30).
Разделение шин позволяет повысить безопасность эксплуатации технологического оборудования, так как исключается возможность передачи неисправностей из одной сети в другую. Повышение устойчивости шин может быть проведено путём создание архитектуры типа «Кольцо» (как показано на рисунке 7.30). Сети с такой архитектурой устойчивы к однократному разрыву. Такой способ является наиболее распространённым при создании резервированных сетей в промышленности.
Структура разработанной АСУ ТП одинакова для всех приведённых ниже случаев и представлена на рисунке 7.31. Данная АСУ ТП включает в себя следующие уровни: нижний уровень (приборы КИП, исполнительные механизмы), средний уровень (программируемые логические контроллеры), верхний уровень (SCADA система).
На рисунке 7.31 приведены верхний и средний уровни. Основными аппаратными элементами разработанной АСУ ТП являются ПЛК, основной сервер, резервный сервер, инженерная станция, пульт инженера, пульты операторов и средства вывода графической и числовой информации о процессе на печать. Основное оборудование АСУ ТП разнесено в пространстве и установлено в изолированных друг от друга помещениях, оснащённых системой контроля доступа. Такое отделение операторских пультов от остального оборудования позволяет исключить возможность несанкционированного изменения программы управления технологическими процессами и снизить риск случайного отключения основного оборудования. При таком способе расположения операторы не имеют доступа даже к серверам, на которых установлена SCADA система, реализующая интерфейсы взаимодействия операторов и технологического оборудования и осуществляющая ведение журналов измеряемых величин, действий операторов и заданных значений. Передача видеосигнала от серверов и сигналов от клавиатуры и мыши операторского пульта осуществляется через специализированные KVM свитчи с передачей данных по кабелю седьмой категории, в котором, помимо общего экрана кабеля, присутствуют отдельные экраны каждой витой пары, что значительно повышает помехозащищенность такого кабеля.
В разработанной системе использована схема с резервированием основного сервера, что значительно повышает отказоустойчивость системы. Резервный сервер в данном случае в непрерывном режиме считывает все параметры и вводимые данные основного сервера. И, в случае выхода из строя по какой-либо причине основного сервера, управление моментально передаётся резервному серверу, в результате чего исключается возможность неконтролируемого течения технологического процесса.
Инженерная станция используется для проведения пуско-наладочных работ и внесения изменений в основную программу ПЛК и интерфейсы операторских станций. Учитывая высокий уровень допуска пользователей инженерной станции, её пульт должен быть также установлен в помещении с ограниченным доступом.
Для обеспечения удалённого доступа к верхнему уровню АСУ ТП в разработанной системе предусмотрен аппаратный межсетевой экран с настроенным VPN-соединением, исключающим несанкционированный доступ к элементам АСУ ТП.
Схема кабельных соединений верхнего уровня разработанной АСУ ТП представлена в приложении 1. Для разделения системной и терминальной шин установлены два Ethernet свитча. Соединение главного контроллера со станциями распределённого ввода-вывода Simatic ET200 осуществляется по сети Profibus с использованием медных и оптоволоконных кабелей. Преобразование электрического сигнала в оптический (и обратно) осуществляется с использованием OLM блоков (Optical Link Module) T4911 и T4912. Оптический кабель используется в случае значительной удалённости серверной комнаты от помещения, в котором установлены станции распределённого ввода-вывода. На практике максимальная длина сегмента медного кабеля в сети Profibus составляет 400 м (теоретическая максимальная длина – 1000 м, но скорости передачи для участков более 400 м значительно ниже, что может отрицательно сказаться на устойчивости и быстродействии системы).
Фотографии серверной стойки с ПЛК и операторского пульта для АСУ ТП разработанной архитектуры представлены на рисунках 7.32 и 7.33.
На рисунке 7.34 приведено фото шкафа с установленной станцией распределённого ввода-вывода и выполненным монтажом электрокомпонентов для подключения полевых устройств (приборы КИП, исполнительные механизмы).
Разработка АСУ ТП была проведена для трех процессов получения твердых лекарственных форм: производство микрочастиц с пролонгированным высвобождением верапамила гидрохлорида грануляцией расплавом, производство микрочастиц с улучшенным высвобождением ибупрофена распылительной сушкой эмульсии и производство микрочастиц с улучшенным высвобождением глибенкламида распылительной сушкой суспензии.
На рисунке 7.35 представлена функциональная схема автоматизации процесса производства микрочастиц с пролонгированным высвобождением верапамила гидрохлорида грануляцией расплавом. Процесс проводят следующим образом. После поступления сырья (верапамила гидрохлорида, лактозы, твёрдой жировой основы и эмульгатора) на склад, сырье подаётся в питающие бункеры. Верапамила гидрохлорид и лактоза предварительно проходят отсев на просеивающих машинах с целью удаления механических включений и крупных частиц. На входе перед бункерами установлены спектрометры ближнего инфракрасного диапазона (БИК-спектрометры), позволяющие производит качественную оценку сырья в режиме online.
Затем проводят необходимую дозировку всех компонентов. После этого в ёмкость смешения заливается необходимое количество воды и при постоянном перемешивании подают верапамила гидрохлорид. Перемешивание ведут до полного растворения.