Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1.Этиология и патогенез пародонтита 11
1.2.Взаимосвязь заболеваний пародонта с сердечно-сосудистыми заболеваниями 18
1.3. Профилактика и лечение заболеваний пародонта у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Объем и объекты исследования .35
2.2 Клинические методы исследования 37
2.3 Методы иммунологических исследований .42
2.4 Определения С – реактивного высокочувствительного белка 49
2.5 Метод исследования микробиологического статуса .54
2.6 Методы исследования биохимических показателей крови 50
2.7 Алгоритм комплексной профилактики заболеваний пародонта у пациентов с ИБС .52
2.8 Методы статистической обработки результатов исследования 54
Результаты собственных исследований
ГЛАВА 3. Результаты клинических исследований 58
3.1 Общая характеристика и анамнестические данные пациентов с ишемической болезнью сердца 58
3.2 Клиническая характеристика хронического генерализованного пародонтита у обследованных больных 62
ГЛАВА 4. Результаты лабораторных исследований .76
4.1 Оценка микробного пейзажа ротовой полости у пациентов на разных этапах стационарного лечения пациентов кардиохирургического профиля в зависимости от проводимой профилактики заболеваний пародонта .76
4.2 Оценка иммунологических показателей у исследуемых на разных этапах стационарного лечения в зависимости от проведения профилактики .86
4.3 Оценка клеточного состава крови у исследуемых на разных этапах стационарного лечения в зависимости от проведения профилактики .92
4.4 Построение прогностической модели риска развития воспалительного процесса в тканях пародонта у пациентов с ИБС перед АКШ 96
Заключение 98
Выводы .112
Практические рекомендации .114
Список сокращений .116
Списоклитературы 117
- Профилактика и лечение заболеваний пародонта у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями
- Методы иммунологических исследований
- Клиническая характеристика хронического генерализованного пародонтита у обследованных больных
- Оценка клеточного состава крови у исследуемых на разных этапах стационарного лечения в зависимости от проведения профилактики
Профилактика и лечение заболеваний пародонта у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями
Взаимосвязь патологических процессов, развивающихся в различных системах организма, остается одной из наиболее сложных и до конца не разрешенных проблем клинической медицины [51, 57, 68]. Коморбидным состояниям свойственно взаимоотягощающее течение за счет наличия тесной функциональной связи между пораженными органами [9, 100].
Большинство исследователей признают тесную патогенетическую связь между воспалительными заболеваниями пародонта и соматической патологией. Сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, остеопороз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания верхних дыхательных путей достоверно сочетаются с поражением тканей пародонтального комплекса [3, 26, 144, 159, 179, 207, 217]. Ведущими факторами данной синтопии являются нарушения микробиоценоза, иммунологические и нейрорегуляторные нарушения, изменения метаболизма соединительной ткани, гемодинамики и минерального обмена, дефицит витаминов [12, 62, 145]. Сейчас основная задача для исследователей – выяснить, что вызывает одновременное возникновение заболеваний в макроорганизме и полости рта: это совпадение факторов риска или истинная причинно-следственная связь? [103, 199].
В настоящее время дискутабельным остается вопрос относительно степени взаимовлияния воспалительных заболеваний пародонта и заболеваний сердечнососудистой системы [162]. Между тем, в общей структуре сопутствующей внутренней патологии при генерализованном пародонтите заболевания сердечнососудистой системы занимают до 68% в зависимости от вида патологии: гипертоническая болезнь – 26%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 10,5%, нейроциркуляторные расстройства – 68% [13, 27]. Мета-анализ исследований, изучающих взаимосвязь заболеваний пародонта с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с очевидной ясностью демонстрирует тесную связь пародонтита с развитием ИБС и инсульта: соотношение рисков этих угрожающих жизни заболеваний у людей с пародонтитом является довольно высоким – 1,2—2,85 [36]. Важность рассматриваемой проблемы обусловлена тем, что заболевания сердечно-сосудистой системы, занимают II место в структуре заболеваемости, I место – инвалидности и смертности среди неинфекционных заболеваний (WHO, 2011). Инфицированный пародонтит повышает риск возникновения общих патологических состояний путем участия либо в патогенезе болезни, либо являясь
постоянным источником патогенной микрофлоры [98]. Имеется подтверждение, что воспалительные поражения тканей пародонта являются независимыми факторами риска развития ИБС [9]. Лица с тяжелым течением пародонтита имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний наряду с пациентами, имеющими традиционные факторы риска, такие как пожилой возраст, мужской пол, сахарный диабет, курение и отягощенная наследственность [103].
Многочисленные исследования и данные ретроспективных наблюдений, полученных в последние десятилетия, позволили предположить общий биологический механизм развития пародонтита и сердечно-сосудистых заболеваний. В имеющихся работах продемонстрированы корреляции между плохим состоянием полости рта и риском развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта [154, 177,178, 224]. F. De Stefano et al. (1993) отметили, что увеличение случаев смертности от сердечной недостаточности наблюдалось по мере увеличения распространенности тяжелых форм пародонтита. Пациенты с увеличением резорбции альвеолярной кости на 20% имели увеличение интенсивности хронических сердечных заболеваний на 40% (инфаркт миокарда, стенокардии).
Ряд зарубежных авторов видит сходство патогенетических механизмов развития пародонтита и заболеваний сердечно-сосудистой системы в способности микроорганизмов и их эндотоксинов вызывать воспалительные реакции, гемодинамические нарушения и метаболические поражения тканей [129, 159, 179]. В атеросклеротических бляшках коронарных артерий в 83,9% случаев обнаруживаются пародонтопатогенные микроорганизмы [85]. Результаты исследования C. Ballantyne et al. (2005) позволяют предполагать, что атеросклеротические изменения сосудов имеют определенное патогенетическое значение в развитии пародонтита и наоборот. Это коррелирует с данными M. Desvarieux et al. (2004), согласно которым атеросклеротические изменения коронарных сосудов отягощают течение хронического генерализованного пародонтита, а он, в свою очередь, усугубляет тяжесть поражения сердечно сосудистой системы. Другие исследователи [171], напротив, считают заболевания пародонта всего лишь сопутствующей патологией и полагают, что причинно-зависимые связи этих заболеваний следует еще доказать.
В исследовании Ю.Ю. Иващенко с соавт. (2013) при проведении многомерной логистической регрессии обнаружена отчетливая взаимосвязь (р=0,04) между перенесенным инфарктом миокарда и хроническим генерализованным пародонтитом – очагом одонтогенной инфекции, оказывающим, по данным авторов, наиболее значимое и независимое влияние на тяжесть течения коронарного атеросклероза по сравнению с кариесом и зубочелюстными аномалиями. Не исключается и обратная зависимость, заключающаяся в нарастании тяжести пародонтита у больных ИБС на фоне прогрессирования атеросклеротического процесса и соответствующих циркуляторных нарушений [53, 212]. С учетом данных литературы о значимости системных воспалительных процессов в инициации и прогрессировании атеросклероза и его осложнений [177]. Ю.Ю. Иващенко с соавт. (2013) удалось оценить вклад воспалительного компонента в тяжесть течения ИБС. Оказалось, что хронический генерализованный пародонтит ассоциируется с маркерами неблагоприятного течения острого инфаркта миокарда: повышением концентраций фибриногена в сыворотке крови до 480,6±81,34 мг% и увеличением дисперсии интервала QT до 76,7 мс. Кроме того, наличие тяжелых воспалительно деструктивных изменений в тканях пародонта ассоциировалось у больных ИБС и фибрилляцией предсердий с низким содержанием лейкоцитов в периферической крови (5,3±1,210/мл при пародонтите тяжелой степени и 6,6 ±2.110/мл при пародонтите легкой и средней степени тяжести), а также повышенными концентрациями IgG к Chlamydia pneumonia, что может быть следствием дисбаланса в иммунной системе у пациентов.
Методы иммунологических исследований
Результаты для оценки индекса: 0 - 1,2 балл: низкий, хорошая гигиена 1,3 - 3,0 балл: средний, неудовлетворительная гигиена 3,1 - 6,0 балл: высокий, плохая гигиена Интенсивность и распространенность воспалительной реакции количественно выражают с помощью индекса РМА (Shour L, Massler М.,1947), модифицированного Parma С. в 1960 г.
Для его определения йодсодержащим раствором окрашивали вестибулярную поверхность десны и определяли ее состояние у каждого зуба - в области десневого сосочка, свободной краевой (маргинальной) десны и прикрепленной (альвеолярной) десны. Воспаленные участки окрашиваются в темно-коричневый цвет. Коды для оценки степени воспаления десны: 0- отсутствие воспаления; 1- воспаление десневого сосочка; 2- воспаление десневого сосочка и маргинальной десны; 3- воспаление десневого сосочка, маргинальной и альвеолярной десны. Формула для расчета значения индекса (2.2) РМА = Сумма кодов / 3количество зубов (2.2) Интерпретация значений индекса: менее 30% - легкая тяжесть воспаления; 31-60% - средняя тяжесть воспаления; 61% и более - тяжелая степень.
Пародонтальный индекс Рассела (PI Russel, 1956) учитывает тяжесть гингивита, наличие пародонтальных карманов, подвижность зубов, деструкцию костной ткани. В зубной формуле напротив каждого зуба проставляют баллы (от 0 до 8), отражающие состояние тканей пародонта: выраженная деструкция тканей пародонта, жевательная функция зуба нарушена, зуб легко подвижен, может быть смещен.
Состояние пародонта регистрируют возле каждого зуба (за исключением третьих моляров), ставят наивысший балл. В сомнительных случаях ставят низший балл. Расчет ПИ проводят по формуле (2.3): Индекс Мюллемана-Коуэлла (Muhlemann-Cowell) определяет степень кровоточивости десневой борозды при зондировании или при давлении на зубной сосочек. Для изучения щечной и язычной поверхности зубов использовали пуговчатый зонд или специально затупленный. Кончик зонда без давления прижимали к стенке бороздки и медленно проводили по медиальной и дистальной стороне зубов.
Приведенные методы индексных оценок позволяют специалисту количественно представить определенные параметры поражения, а главное оценить динамику заболевания пародонта, эффективность лечебных мероприятий. Индексные системы сведены и другие клинические проявления поражений пародонта, такие как подвижность зубов. Подвижность зубов определяется по степени их смещения с помощью либо пинцета, либо ручек инструментов.
Оценивают подвижность зубов в баллах по шкале Миллера (Miller) в модификации Флезара [Fleszar Т. J., 1980]: 0—зуб устойчивый, имеется только его физиологическая подвижность; . Методы иммунологических исследований
Комплексное иммунологическое обследование заключалось в определении в периферической крови содержания субпопуляций лимфоцитов по СД-маркерам: СДЗ+, соотношения СД4+/СД3+ и СД3+/СД8+, СД16+56 (NK), В – лимфоцитов (СD19+), Fago – test (E. Coli), BURSTest (PMA), содержания иммуноглобулинов основных классов - A, M, G. Определялся уровень секреторного Ig A в слюне. Клинико-лабораторное исследование проводилось до лечения, на второй день после операции и на момент выписки (22 день).
Для выделения лимфоцитов брали венозную кровь в количестве не менее 5 мл с гепарином из расчета 20 БД гепарина на 1 мл крови. Для подсчета остальных параметров иммунограммы получали сыворотку из свежей венозной крови без антикоагулянта в количестве не менее 3 мл.
Определение T и B лимфоцитов
К клеточным элементам специфических иммунных реакций слизистой оболочки полости рта и глотки относятся Т– и В–лимфоциты. Т–лимфоциты (Т– клетки) – гетерогенная популяция белых клеток, образующихся в тимусе. В зависимости от специализации Т–лимфоциты способны или многократно усиливать местный иммунный ответ на появление антигена, или непосредственно уничтожать сам чужеродный агент. В–лимфоциты синтезируют и секретируют различные классы иммуноглобулинов, но эффективны только в присутствии АПК и Т–хелперов. Некоторые Т–клетки (CD4–клетки) активируют В–лимфоциты, которые формируются в костном мозге и продуцируют антитела.
Другие лимфоциты участвуют в гиперчувствительности замедленного типа. Эти клетки также подавляют активность В–лимфоцитов (Т–супрессоры или CD8). Некоторые из них способны повреждать или лизировать другие клетки, их называют цитотоксическими Т–лимфоцитами.
Исследования Т–лимфоцитов и их популяций CD4 и CD8 важны в клинической практике. Так как эти клетки играют важную роль в защите организма от активации микробов, в том числе от являющихся неотъемлемой частью нормальной микрофлоры полости рта, а также условно–патогенных микробов, грибов, вирусов.
Для определения субпопуляций лимфоцитов человека в цельной лизированной крови использовали метод двухцветной прямой иммунофлюоресценции. Образцы цельной крови окрашивали с помощью реагентов A, B, C, D, E, F. Разбавляли реагентом G – 1 –кратный лизирующий раствор, приготовленный из 10 –кратного раствора реагента G. Выполняли процедуру при комнатной температуре (20-25C) с использованием реагентов комнатной температуры. Анализ клеток проводили на проточном цитометре.
Клиническая характеристика хронического генерализованного пародонтита у обследованных больных
Проведенный анализ литературы в первой главе показывает, что бактериальное носительство пародонтопатогенов может проникать в эндотелиальные и гладкомышечные клетки коронарных артерий и явиться связующим фактором между заболеваниями пародонта и коронарных артерий, тем самым вызывать осложнения в послеоперационном периоде. Такие бактериальные виды, как Actinobacillus actinomycetemcommitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia и Treponema denticola представляют агрессивную часть микробиоценоза полости рта, обладают факторами вирулентности и способны оказывать отрицательное воздействие на ткани пародонта и на организм в целом. У здоровых лиц они преобладают в незначительном количестве или отсутствуют совсем.
Нами был проведен сравнительный анализ обсемененности аэробной и анаэробной микрофлорой полости рта в зависимости от наличия пародонтита и проводимой профилактики заболеваний пародонта, при этом степень обсемененности определялась порядком значений содержания МО, измеренного в КОЕ на 1 г. Вначале были оценены основные тенденции изменений состава микрофлоры в процессе стационарного лечения. Для этого были проанализированы уровни обсемененности микроорганизмами в контрольной группе на этапах до и после операции, и при выписке (таблица 13).
В соответствии с полученными данными, в процессе стационарного лечения состав микрофлоры полости рта претерпевает значительные изменения. Уровень обсемененности многими микроорганизмами, в том числе Candida crusei, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermides, Prevotella intermedia, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguis, Neisseria sicca, Neisseria subflava, Neisseria mucosa, возрастает, изменения во всех случаях являются статистически значимыми (р 0,05). Другие микроорганизмы, такие как Lactobacillus, Corynebacterium, Streptococcus salivarius, напротив, выявляются только на этапе до операции. После операции и при выписке данные микроорганизмы исчезают из ротовой полости.
Анализ состояния микрофлоры полости рта у пациентов с заболеваниями пародонта проводился отдельно для анаэробных и аэробных микроорганизмов. Вначале нами были рассчитаны средние значения обсемененности анаэробной микрофлорой, представленные в таблице 14.
Средний уровень обсемененности анаэробной микрофлорой полости рта в зависимости от проведения профилактики Наименование микроорганизма Профилактика заболеваний пародонта проводилась Профилактика заболеваний пародонта не проводилась до операции после операции наэтапевыписки до операции после операции наэтапевыписки Porphyromonas gingivalis 2,6±0,4 1,9±0,3 0,7±0,2 1,8±0,4 2,5±0,5 2,4±0,5 Prevotella melaninogenica 2,6±0,5 2,0±0,4 0,9±0,2 1,9±0,4 2,4±0,5 2,6±0,5 Prevotella intermedia 2,7±0,5 1,9±0,3 0,8±0,2 2,6±0,4 3,5±0,5 4,4±0,5 Actinobacillus actinomycetus 3,0±0,5 2,2±0,4 1,0±0,2 2,4±0,4 3,6±0,5 4,4±0,5 Продолжение таблицы 14.
Fusobacterium nucleatum 3,2±0,4 2,3±0,3 0,9±0,2 2,0±0,4 3,3±0,4 4,0±0,5 Peptostreptococcus micros 3,0±0,5 2,1±0,4 0,9±0,2 3,0±0,4 3,8±0,5 4,3±0,5 Streptococcus mitis 3,7±0,5 2,7±0,4 1,3±0,2 2,3±0,4 2,9±0,5 3,3±0,5 Veilonella parvula 2,3±0,4 1,7±0,3 0,8±0,2 2,5±0,4 3,7±0,5 4,1±0,5 Treponema denticola 3,7±0,5 2,9±0,4 1,3±0,2 3,2±0,4 4,1±0,5 4,6±0,5
Полученные данные анализировались по двум направлениям: оценивалась, во-первых, статистическая значимость изменений содержания каждого МО на разных этапах лечения в кардиохирургическом отделении, во-вторых, значимость различий средних показателей между группами. При сравнении показателей обсемененности анаэробными МО на разных этапах стационарного лечения использовался критерий Фридмана, соответствующие уровни значимости различий, представлены в таблице 15. Согласно полученным результатам, наблюдаются статистически значимые изменения содержания пародонтопатогенной анаэробной микрофлоры в обеих исследуемых группах (p 0,01 во всех случаях). Однако направление изменений является диаметрально противоположным: в группе пациентов, у которых проводились профилактические мероприятия, отмечается снижение уровня обсемененности полости рта, в то время как во второй группе содержание МО значительно выросло. Данный факт однозначно свидетельствует об эффективности проводимой профилактики заболеваний пародонта, положительно влияющей на состояние микрофлоры.
Оценка клеточного состава крови у исследуемых на разных этапах стационарного лечения в зависимости от проведения профилактики
После операции в первой группе содержание Т-лимфоцитов и индекс CD3+/CD8+ оказались более высокими, чем во второй группе (p 0,01 и p 0,05, соответственно), а содержание NK-клеток и среднее значение индекса CD4+/CD3+ – напротив, ниже (p 0,01; p 0,05, соответственно).
При выписке обнаруженные различия еще более увеличились: содержание Т-лимфоцитов и средние значения обоих индексов были более высокими (p 0,01; p 0,01; p 0,05, соответственно), а количество NK-клеток и В-лимфоцитов – более низкими, чем в первой группе (p 0,01).
Сравнение показателей фаготеста выявило статистически значимые различия первой и второй группы пациентов на этапе выписки (p 0,01). У пациентов, получающих профилактику, среднее значение фаготеста составило 97,7±0,01, а при отсутствии профилактики – средний показатель оказался равным 102,6±0,3.
При оценке гуморального иммунитета у пациентов с ВЗП, наблюдались статистически значимые изменения содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови. Например, содержание сывороточного IgA в первой группе на этапе после операции снижалось – с 1,28±0,01 до 1,25±0,01, а к выписке увеличивалось до 2,64±0,05. То же происходило и с другими анализируемыми иммуноглобулинами – IgG, IgM. Уровень IgG после операции снижался с исходных 15,8±0,1 до 8,3±0,2. При выписке его содержание было уже 12,0±0,2. Количество IgM в первой группе уменьшалось с 2,70±0,01 до 1,90±0,02, составляя к выписке 2.48±0,01.
Во второй группе содержание иммуноглобулинов также вначале снижалось, а потом увеличивалось, однако рост показателей к выписке носил менее заметный характер, в связи с чем уровень сывороточного IgA составлял всего 1,05±0,01, IgG – 11,3±0,2, а IgМ – 1,87±0,02. При сравнении показателей первой и второй групп между собой, наблюдались статистически значимые различия, обусловленные более низкими значениями во второй группе (р 0,05).
Представлял интерес анализ изменений С-реактивного белка в сравниваемых группах. На этапах поступления в стационар и после операции значения СРБ не имели статистически значимых различий, их увеличение за этот период составило в первой группе - до 198,2±4,1, во второй - до 189,7±3,7. На этапе выписки из стационара, содержание СРБ оказалось более высоким во второй группе -51.2±1,2 (в первой группе - 31,4±1,3).
Нами также проводилась оценка изменений содержания секреторного иммуноглобулина А в слюне в процессе стационарного лечения. В контрольной группе отмечался непрерывный, статистически значимый рост данного показателя, составившего при поступлении 231,6±4,3 мг/мл, после операции -308,7±3,1 мг/мл, при выписке - 349,8±5,5 мг/мл (р 0,01). У пациентов с ВЗП исходный уровень секреторного IgA был сопоставимым (в первой группе -443,0±10,5 мг/мл, во второй группе - 439,7±15,6 мг/мл, р 0,05), и при этом -существенно, почти в 2 раза превышал значения контрольной группы. На этапах после операции и при выписке наблюдалось снижение содержания секреторного IgA в первой группе, и увеличение - во второй. В результате к концу стационарного лечения содержание секреторного IgA составило в первой группе 228,0±5,3 мг/мл, а во второй - 518,6±13,9 мг/мл. Различия данных показателей статистически значимы (р 0,01).
Нами было проведено сравнение лейкоцитарного профиля периферической крови пациентов, находящихся на стационарном лечении. Исходный уровень числа лейкоцитов был сопоставимым во всех трех группах, составляя 7,6±0,5 в контрольной, 8,4±0,4 - в первой и 9,0±0,4 - во второй группе. На этапе после операции данный показатель увеличился до 12,2±0,5, 13,0±0,4 и 12,8±0,5, соответственно. А к выписке вновь снизился, принимая значения 10,1 ±0,4 в контрольной группе, 10,4±0,3 в первой и 10,3±0,3 - во второй группе. Изменения числа лейкоцитов в каждой группе были статистически значимыми (р 0,01).
Изменения содержания отдельных видов лейкоцитов на каждом этапе стационарного лечения являются статистически значимыми (p 0,05). После операции наблюдалось увеличение содержания нейтрофилов в лейкоформуле до 73,0±1,5% и моноцитов до 9,6±0,4%, при этом доля остальных клеток пропорционально снижалась. При выписке количество нейтрофилов возвращается к нормальным значениям, снижается доля моноцитов, параллельно повышается до нормальных значений содержание лимфоцитов и других клеток. У пациентов с ВЗП изменения состава лейкоформулы у пациентов с заболеваниями пародонта повторяли полученные ранее для контрольной группы тенденции.
Анализируя полученные данные результатов использования индивидуальных средств гигиены, следует отметить, что у пациентов первой (основной) группы отмечалось стабилизация патологического процесса в тканях пародонта. Исчез запах изо рта, десна приобрела бледно-розовую окраску, отечность и кровоточивость десен при чистке уменьшилась, отсутствовала болезненность при приеме пищи. Отмечалось достоверное увеличение иммунологических показателей, что свидетельствует о нормализации процесса. У больных второй группы отсутствовала положительная динамика клинического состояния тканей пародонта, как в основной группе. У пациентов второй группы показатели пародонтальных индексов после операции достоверно повышались, кроме жалоб на подвижность зубов, кровоточивость десен, отечность, болезненность при приеме пищи, появилась ксеростомия и наличие язв на слизистой оболочке рта. Иммунологические показатели после АКШ достоверно повысились, что свидетельствует о наличии воспалительного процесса в тканях пародонта.
Результаты, полученные в ходе клинического обследования контрольной группы, на момент поступления в стационар и готовившихся к АКШ, выявили интактный пародонт. На вторые сутки после операции в полости рта были отмечены симптомы воспалительной реакции со стороны тканей пародонта. Больные стали предъявлять жалобы на сухость во рту (ксеростомия), отечность десен, болезненность при нажатии, также как во второй группе указывали на наличии язв на слизистой оболочки рта. Проведение АКШ явилось стрессорным воздействием, что проявилось в подавлении местного иммунитета и как следствие развития воспалительного процесса в тканях пародонта, что согласуется с данными клинического исследования, которое указывает на увеличение количества зубного налета, количества пародонтопатогенных микроорганизмов.
Отсутствие адекватной гигиены полости рта, проведение лечебно профилактических мероприятий приводит к увеличению патогенной микрофлоры, продукты жизнедеятельности которых оказывают не только прямое повреждающее действие на твердые ткани зуба, ткани пародонта и слизистую оболочку полости рта, но и являясь хроническим очагом инфекции, опосредованно способствуют снижению уровня иммуннобиологической реактивности организма.