Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Проявления соматических заболеваний в полости рта: анемический, геморрагический, язвенно-некротический, гиперпластический синдромы 12
1.2. Молекулярные механизмы специфической и неспецифической резистентности органов и тканей полости рта при лейкозах 17
1.3. Методы лечения поражений органов полости рта после полихимиотерапии лейкозов 24
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика обследованных пациентов 28
2.2. Основные и дополнительные методы исследования стоматологического статуса пациентов 34
2.3. Методы биохимического и иммунологического исследования 39
2.4. Методы доказательной медицины и статистической обработки данных 40
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Пациенты с первоначальными стоматологическими нарушениями при лейкозах 43
3.2. Поражения слизистой оболочки органов полости рта при различной степени тяжести стоматитов у больных лейкозами 45
ГЛАВА 4. Стоматологический профиль пациентов после полихимиотерапии лейкозов
4.1. Инверсия клинических проявлений у больных лейкозами с первоначальными признаками поражения слизистой оболочки органов полости рта . 59
4.2. Характеристика поражений органов полости рта у больных с разной степенью тяжести стоматитов 61
ГЛАВА 5. Характеристика взаимосвязи стоматологических проявлений с молекулярными нарушениями в ротовой жидкости больных лейкозами
5.1. Содержание антител к трансглутаминазе и глиадину в ротовой жидкости больных лейкозами до лечения 68
5.2. Содержание антител к трансглутаминазе и глиадину в ротовой жидкости больных лейкозами после химиотерапевтического лечения 77
5.3. Корреляционные взаимосвязи между стоматологическими проявлениями и молекулярными нарушениями в ротовой жидкости больных лейкозами 89
ГЛАВА 6. Методы лечения поражений слизистой оболочки полости рта у пациентов с лейкозами после полихимиотерапии
Заключение 104
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы 122
- Молекулярные механизмы специфической и неспецифической резистентности органов и тканей полости рта при лейкозах
- Методы доказательной медицины и статистической обработки данных
- Характеристика поражений органов полости рта у больных с разной степенью тяжести стоматитов
- Содержание антител к трансглутаминазе и глиадину в ротовой жидкости больных лейкозами после химиотерапевтического лечения
Введение к работе
Актуальность исследования. Слизистая оболочка полости рта, как и организм в целом, восприимчива к действию экзо- и эндогенных факторов, которые провоцируют возникновение стоматологических заболеваний, нередко являющихся первым признаком общесоматического процесса. Сочетанные поражения полости рта и внутренних органов среди проблем стоматологии занимают важное место, так как позволяют отразить сущность патогенеза многих хронических заболеваний [Трухан Д.И., 2012; Хамадеева А.М., 2015].
В последние годы во всем мире отмечается рост онкогематологической патологии, что объясняется неблагоприятной экологической обстановкой, воздействием ионизирующей радиации, производственной интоксикацией, а также высоким содержанием химических канцерогенов в воздухе, пищевых продуктах. [Гажва С. И., 2015]. Благодаря программной цитостатической терапии продолжительность жизни больных с лейкозами заметно повысилась, однако применение таких препаратов в достаточно высоких концентрациях сопровождается токсическими эффектами. Чрезвычайно чувствительна к их разрушающему действию слизистая оболочка полости рта, которая может служить фактически индикатором и мерой повреждающего действия химиотерапии et al. 2013].
В связи с этим организация стоматологической помощи больным лейкозами приобретает большую актуальность, научную и практическую значимость. Это ставит перед врачами-стоматологами новые вопросы и необходимость рассматривать лечение и профилактику заболеваний слизистой оболочки полости рта с позиции целостного организма при совместной работе с врачами-гематологами 2014].
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время мало освещены вопросы диагностики стоматитов у данной категории пациентов. Отсутствуют патогенетически обоснованные алгоритмы ведения больных гематологического профиля врачами - стоматологами.
В доступной нам литературе есть сведения о применении биомаркеров для диагностики различных заболеваний, однако отсутствует информация об использовании антител иммуноглобулинов A и G к глиадину и
4 трансглутаминазе для диагностики стоматитов у пациентов с заболеваниями крови.
Отсутствие информации по данной теме явилось поводом для настоящего исследования для улучшения физического и психологического состояния пациентов с лейкозами.
Цель исследования: дать клинико-молекулярную характеристику
поражений слизистой оболочки полости рта у пациентов с острыми и хроническими лейкозами для создания патогенетически обоснованного алгоритма профилактики и лечения стоматита.
Задачи исследования
1. Оценить стоматологический статус больных при острых и хронических
лейкозах.
2. Изучить динамику клинических проявлений стоматитов после проведения
химиотерапии лейкозов.
-
Охарактеризовать на молекулярном уровне местные иммунные реакции больных лейкозами, определив содержание в ротовой жидкости антител к трансглутаминазе и глиадину классов иммуноглобулинов A и G.
-
Определить критерии ранних проявлений поражения слизистой оболочки полости рта у больных с острыми и хроническими лейкозами.
5. Разработать алгоритм профилактики и лечения стоматитов у больных
острыми и хроническими лейкозами.
Научная новизна
Впервые разработан способ прогнозирования проявлений стоматита у пациентов с острыми лейкозами по изменению содержания антител к трансглутаминазе классов иммуноглобулинов A и G в ротовой жидкости (патент РФ на изобретение № 2572696 от 20.01.2016). Получены новые данные, раскрывающие особенности стоматологического статуса пациентов при остром и хроническом лейкозах. Установлено, что признаки стоматологических нарушений в виде отечности языка и сглаженности его сосочков, бледности слизистой оболочки полости рта позволяют акцентировать внимание на начальные проявления лейкозов именно со стороны ротовой полости и подтверждается низким содержанием антител класса иммуноглобулинов А к
5
трансглутаминазе и к глиадину в ротовой жидкости данных пациентов в
сочетании с наиболее высоким количеством Ig G-антител к трансглутаминазе,
максимум которых превышает референтный в 2 раза. Показано, что пациенты с
диагностированными острыми лейкозами имеют наиболее выраженные по
сравнению с пациентами с хроническими лейкозами клинические проявления
поражения слизистой оболочки полости рта в виде геморрагического, язвенно-
некротического, гиперпластического синдромов и изменений
стоматологических индексов. Впервые выявлена специфика состава ротовой
жидкости в зависимости от вида лейкоза и степени тяжести развившегося при
этом стоматита. Получены сведения, которые являются значимыми в ходе
формирования более выраженных стоматологических проявлений
воспалительного процесса у пациентов при острых лейкозах, что отражает
снижение антибактериальной, антитоксической, антивирусной защиты
организма, свидетельствуя о повреждении соединительной ткани, что может
служить ведущим фактором нарушений при воспалительно-деструктивных
заболеваниях полости рта.
Теоретическая и практическая значимость работы
Получены данные, характеризующие специфику клинико-молекулярных изменений в органах полости рта после проведения полихимиотерапии. У больных, не имеющих выраженных признаков стоматологических нарушений до лечения, падение уровня антител к глиадину класса IgА наряду с достоверно наиболее высоким содержанием IgА-антител к трансглутаминазе (3,24±0,47(р <0,05) Ед/мл) и приростом их практически в 2,5 раза в ротовой жидкости является молекулярной основой возникновения после лечения сразу II (средней) степени стоматита и является основанием выделения данных пациентов в группу риска в отношении развития тяжелых осложнений после химиотерапии. Впервые детализированы особенности хронических лейкозов после химиотерапии в виде достоверно наибольшего уровня антител к трансглутаминазе класса G у пациентов, имевших I степень стоматита до лечения. Показано, что при остром лейкозе данные о наиболее высоком содержании Ig A-антител к трансглутаминазе и глиадину наряду с приростом значений гигиенического индекса, сопровождающееся увеличением количества
6
и размера геморрагических элементов. Данные результаты могут
использоваться в качестве материала для создания индивидуальных и современных программ профилактики возникновения химиотерапевтических осложнений в полости рта у больных с лейкозами, что позволит по-новому подойти к вопросам эффективности терапии данных поражений и их мониторинга.
Методология и методы диссертационного исследования
Методология диссертационного исследования построена на изучении и
обобщении литературных данных по теме «Клинико-молекулярная
характеристика поражений слизистой оболочки полости рта у пациентов с лейкозами», оценке степени актуальности и разработанности темы. В соответствии с поставленной целью и задачами был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объекты исследования и подобран комплекс современных методов исследования.
Объектами исследования стали пациенты с острыми и хроническими
лейкозами. Комплексное обследование включало в себя кроме
общеклинических данных, необходимые лабораторные критерии для верификации диагнозов различных вариантов острых и хронических лейкозов, визуальный осмотр полости рта, индексную оценку; относительное содержание иммуноглобулинов классов А и G к трансглутаминазе и к глиадину определяли методом иммуноферментного анализа.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью
статистического пакета. Расчёты проводили в среде статистического пакета SPSS Statistics 21 (statistical package for social sciences), лицензия №20130626-3 и Microsoft Excel 2007 (Office Professional Plus 2007, номер лицензии 45754073).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Оценить стоматологический статус и местные иммунные реакции больных острыми и хроническими лейкозами до полихимиотерапии, путем определения содержания в ротовой жидкости антител к трансглутаминазе и глиадину классов иммуноглобулинов A и G.
2. Изучить динамику клинических проявлений стоматитов после проведения
химиотерапии лейкозов, определив содержание в ротовой жидкости антител к
трансглутаминазе и глиадину классов иммуноглобулинов A и G.
3. Охарактеризовать на молекулярном уровне местные иммунные реакции
больных лейкозами, как патогенетическую основу разработки алгоритма
профилактики и лечения стоматитов у больных острыми и хроническими
лейкозами
4. Дать характеристику критериев раннего проявления поражения слизистой
оболочки полости рта у больных с острыми и хроническими лейкозами с целью
проведения ранней профилактики и лечения поражений слизистой оболочки
полости рта.
Степень достоверности и апробация работы
Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается
достаточным количеством наблюдений, современными методами исследования,
которые соответствуют поставленным в работе целям и задачам. Научные
положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации,
подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно
представленными в приведенных таблицах и рисунках. Проведен
корреляционный анализ взаимосвязи между содержанием антител к глиадину и трансглутаминазе в ротовой жидкости пациентов с гемобластозами до и после полихимиотерапии.
Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных
результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.
Результаты исследований были представлены на аспирантских чтениях -региональной конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2011, 2013), 12-й Международной конференции – олимпиады «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2012) , обсуждены на совместном заседании кафедры терапевтической стоматологии, кафедры хирургической стоматологии, кафедры ортопедической стоматологии, кафедры стоматологии детского возраста, кафедры фундаментальной и
8 клинической биохимии с лабораторной диагностикой ФБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (Самара, 2016).
Апробация диссертации проведена 16 июня 2016 г. на совместном заседании
кафедр терапевтической стоматологии, ортопедической стоматологии,
челюстно-лицевой хирургии и стоматологии, стоматологии детского возраста,
стоматологии ИПО, фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной
диагностикой государственного бюджетного образовательного учебного
заведения высшего профессионального образования «Самарский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Внедрение в практику результатов исследования
Результаты диссертационного исследования применяются в работе ГБУЗ «Самарская областная клиническая стоматологическая поликлиника», в учебном процессе кафедр терапевтической стоматологии, фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 статей, из них 4 работы в рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ изданиях, в том числе среди них -патент на изобретение.
Личный вклад диссертанта в выполнение исследований
Диссертационное исследование выполнено при непосредственном участии автора. Автором определены цели и задачи планируемого исследования, разработаны этапы исследования, выделены группы обследуемых (90%). Весь объем лечебно - профилактических исследований проведен автором (100%). Комплекс диагностических биохимических исследований проведен при сотрудничестве с лабораторией клиник СамГМУ (80%). Статистическая обработка результатов исследования проведена автором диссертационного исследования (87%).
Объем и структура работы
Молекулярные механизмы специфической и неспецифической резистентности органов и тканей полости рта при лейкозах
В полости рта постоянно происходят процессы саморегуляции взаимодействия бактериальной микрофлоры и ответной реакции организма специфической и неспецифической природы на системные факторы и факторы внешней среды, способствующие развитию и течению патологических процессов. Первичной мишенью для любого фактора, который влияет на адгезию, резистентность полости рта является собственно микрофлора. Микрофлора полости рта больных с лейкозами представлена как грамположительными и грамотрицательными бактериями, так и грибами рода Candida, т.е. условно-патогенной флорой. У большинства больных острым лейкозом определяются представители грамположительной флоры, в частности: Streptococcus anhacmoliticus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus viridans и грибы рода Кандида; а из представителей грамотрицательной флоры –энтеробактерии, нейссерии, E. koli, клебсиелла. Реже высеиваются представители патогегенной микрофлоры [Gedik H., 2014].
Исследования пациентов с острым лейкозом показали, что наибольшим изменениям подвергается анаэробная флора – лактобактерии, аэробная – Str.salivarius, Str.sanguis, которые у больных высеивались в 23,0 и 12,0% соответственно, однако в достаточно низком титре. Образовавшиеся в результате элиминации индигенных микроорганизмов экологические ниши сразу же заселялись представителями условно-патогенной аэробной флоры, широко и массивно контаминирующей полость рта данной группы больных. Так, энтеробактеры выделялись у 35,0% обследованных. Чаще всего обнаруживали клебсиеллы (48,0%), реже эшерихии (22,0%) [Лаптева О.Г., 2009].
Кандидоз является характерным симптомом, частo развивающимся при лейкозе. Пациенты с лейкозами, имея развившийся вторичный иммунодефицит, особенно подвержены риску развития кандидозного процесса. Такие виды грибов как Candida tropicalis и Candida albicans, по сведениям О.Г. Лаптевой и др. (2012), встречаются в 30% случаев. Установлено, что у больных с заболеваниями крови чаще всего развиваются острые виды кандидоза. Полость рта является естественной средой обитания для микроорганизмов, как постоянных, так и резидентных. В условиях проведения полихимиотерапии их патогенность усиливается. После проведения химиотерапии количество патогенных микроорганизмов увеличивается, в этот период отмечается вторичное инфицирование эрозивно - язвенных очагов.
Kaufman E. et al. (2012) изучая стоматиты при лейкозах, отмечают что условно-патогенная флора полости рта становится патогенной при снижении естественной резистентности, что сопровождается изменениями местного иммунитета При этом развиваются нарушения как специфической, так и неспецифической резистентности, как правило, распространяющиеся на все иммунокомпетентные клетки.
При лейкозах снижается естественная противоинфекционная иммунная защита организма, вследствие чего происходит проявление воспалительных процессов, с отражением в полости рта. Острые лейкозы характеризуются снижением фагоцитарной активности гранулоцитов и уровня лизоцимов и лизинов. В момент ремиссии заболевания происходит улучшение показателей местной неспецифической резистентности. При острых лейкозах активность лизоцима в сыворотке крови зависит от варианта заболевания. Увеличение активности лизоцима часто коррелирует с высоким лейкоцитозом, снижение – с лейкопенией. Достижения фундаментальной иммунологии позволяют значительно расширить область внедрения иммунологических исследований в онкологической клинике. Среди всех систем организма наиболее чувствительной является иммунная система, таким образом, использование иммунологических методов исследования становится наиболее актуальным. [Kung A.Y. et al., 2015]. Местный иммунитет – неотъемлимая часть общего иммунитета и реализует охрану организма от чужеродных агентов, а также собственных клеток с дефектной генетической информацией.
Специфические факторы защиты являются важной составной частью иммунитета. Общая иммунологическая активность является отражением местного иммунитета на уровне слизистой оболочки полости рта и проявляетмся местным образованием антител.
Известно, что в слюне имеются иммуноглобулины, в том числе и секреторный иммуноглобулин А (sIgA). Иммуноглобулин А синтезируется плазматическими клетками слюнных желез. Основная его функция – ингибирование бактериального прилипания и разрушение антигенов [Bokor-Bratic M., 2015]. Для взрослых содержание секреторного иммуноглобулина А составляет 0,30-0,34 мг/мл [Лакшин А.М. и др., 1996] . Секреторный иммуноглобулин А слюны может быть признан основным фактором защиты слизистых оболочек от действия повреждающих агентов (низких температур, микробов, аллергенов).
В настоящее время все больше внимания ученых уделяется сравнительному изучению химического состава слюны и крови при различных заболеваниях тканей пародонта. В работах настоящего времени отмечается роль иммуноглобулинов в патогенезе различных поражений тканей органов полости рта [Гилева М.А., 2012; Ramrez-Amador V. et al., 2010]. Данные о содержании Ig A и Ig G не однозначны, так как по одним данным при воспалительных процессах в слизистой оболочке полости рта происходит увеличение Ig A и Ig G, тогда как другие свидетельствуют о неизменённых уровнях Ig A.
Ю.М. Максимовским и др. (2015) выявлено повышение концентрации IgA и Ig G и снижение sIgA у больных хроническим пародонтозом. Другие авторы снижение содержания иммуноглобулинов в слюне расценивают как фактор риска развития поражений пародонта, что может быть использовано для оценки активности процесса в пародонте или эффективности его лечения.
В полости рта более всего представлены сывороточные Ig A, Ig G, Ig M, причем соотношение их иное, чем в сыворотке крови. Ig G в большом количестве присутствует в сыворотке, а Ig A - в слюне. Причем, в слюне уровень Ig A может быть в сотни раз больше чем Ig G. Таким образом, иммуноглобулины класса А оказываются важным фактором специфической защиты ротовой полости. Биологически активные антигены нейтрализуются защитной функцией Ig A. Также они блокируют адгезию микроорганизмов к эпителиальным клеткам слизистой оболочки полости рта и повышают антибактериальную активность других иммунных систем [Helder R. J. et al., 1979; Mesteck Y. et al., 1987]. M. Killian et al. (1988) в своих исследованиях установили, что лизоцим и нормальное состояние микрофлоры влияют на эффект sIg.
Методы доказательной медицины и статистической обработки данных
Для исследования использовался иммуноферментный комплекс, состоящий из вошера «Проплан» (Рicon, Россия), шейкера «Elmi Sky Line» (Эстония) и спектрофотометра «Униплан» (Рicon, Россия).
В качестве диагностических тест-систем использовали наборы реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия): "IgА-трансглутаминаза-ИФА-Бест", "IgG-трансглутаминаза-ИФА-Бест", "IgА-Глиадин-ИФА-Бест" и "IgG Глиадин-ИФА-Бест", которые предназначены для количественного определения иммуноглобулинов класса А и класса G к тканевой трансглутаминазе и к глиадину в биологических жидкостях человека. Диапазон измеряемых концентраций составлял от 0 до 100 Ед/мл. При этом образцы с концентрацией трансглутаминазы, равной 10 Ед/мл и более, являлись положительными; для антител к глиадину данный уровень составлял 25 Ед/мл.
Взятие ротовой жидкости осуществляли в 10-11 часов утра, не ранее, чем через 1,5 часа после приема пищи после двукратного полоскания полости рта кипяченой водой.
Ротовую жидкость собирали в стеклянные пробирки методом сплевывания, в течение 10 мин, без стимулирующих агентов.
Для определения эффективности применяемых методов лечения пациентов полученные результаты были обработаны с применением методов доказательной медицины по методике Г.П. Котельникова и А.С. Шпигеля (2012). Наше исследование является продольным, открытым и контролируемым. При распределении пациентов на группы применялась рандомизация. Для количественного выражения эффекта лечения в нашем исследовании использовали показатель ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного) (Котельников Г. П. и др., 2012). Для определения данного показателя необходимо рассчитать рекомендованные ключевые показатели: ЧИЛ частота исходов в основной группе –А /(А+В); ЧИК \-частота исходов в контрольной группе -С/(С+D); ОР (относительный риск) = ЧИЛ/ЧИК; СОР (снижение относительного риска) –относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с контрольной группой. СОР=(ЧИЛ ЧИК)/ЧИК; САР (снижение абсолютного риска) – абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля. САР=ЧИЛ-ЧИК. ЧБНЛ приводится вместе с 95% доверительным индексом ДИ. Для сравнения результатов лечения рассчитывают такой показатель, как шанс. Шанс (отношение вероятности, что событие произойдет, к вероятности, что событие не произойдет) показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в основной группе выше (ниже), чем в контрольной. ОШ= (А/В)/(С/D).
Были изучены формы распределения исследуемых показателей ротовой жидкости обследованных пациентов. Использовали визуальную оценку гистограмм распределения, оценивали показатели скошенности и крутизны, отражавшие асимметрию распределения, тесты на нормальность с помощью критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилиефорса и Шапиро-Уилки.
Использовался непараметрический U критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферони в качестве альтернативы t-критерию Стьюдента. С учетом отклонения от нормальности различных величин дисперсий, применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа — анализ Краскела-Уолллиса. Для изучения взаимосвязей показателей крови применяли корреляционный анализ Пирсона. Полученные в результате проведенных исследований данные были упорядочены и систематизированы в относительно однородные группы по некоторым признакам. Были использованы статистические характеристики, такие как, средняя арифметическая (М), стандартная ошибка средней арифметической (m), медиана (Ме), квартили (Q1 - Q3), max, min, 95 % интервал. Появление показателей медиана и квартили обусловлено тем, что на среднюю арифметическую могут значительно влиять крайние члены ранжированного вариационного ряда, которые как раз являются наименее характерными для данной совокупности. Если данные не являются нормально распределенными, а измерения, в лучшем случае, содержат ранжированную информацию, то вычисление обычных описательных статистик (например, среднего, стандартного отклонения) не слишком информативно.
Расчёты проводили в среде статистического пакета SPSS Statistics 21 (statistical package for social sciences), лицензия №20130626-3 и Microsoft Excel 2007 (Office Professional Plus 2007, номер лицензии 45754073). Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05.
Характеристика поражений органов полости рта у больных с разной степенью тяжести стоматитов
Увеличение лимфатических узлов, гиперплазия десневого края и гипертрофия миндалин присутствовали как проявления гиперпластического синдрома. Увеличение регионарных лимфатических узлов наблюдалось у 26% больных острым лимфобластным лейкозом, 50% больных острым миелобластным лейкозом и у 71% больных хроническим лимфолейкозом, 20% больных хроническим миелолейкозом.
Средний размер лимфатических узлов у больных с острыми лейкозами составил 0,55±0,45 см в диаметре. У 78% больных наблюдалось одностороннее увеличение лимфоузлов. Они характеризовались как безболезненные, не спаяные между окружающими тканями, консистенция их была мягкой. Из других проявлений гиперпластического синдрома у больных лейкозами часто встречались гипертрофический гингивит и гипертрофия миндалин. Диагностировалась как локализованная, так и генерализованная форма гингивита. Десна разрасталась от минимального уровня до полного закрытия коронки зуба. На фоне гипертрофированной десны развивался язвенно-некротический стоматит с явлениями повышенной кровоточивости.
У больных лейкозами встречались различные кандидозные процессы. Следует отметить, что развитие кандидоза распостраненно у данной категории больных. Характерные жалобы при этом: наличие ксеростомии, жжения, нарушения вкусовых ощущений. Наиболее часто у больных встречался острый атрофический кандидоз. Сосочки языка при этой форме сглажены, слизистая оболочка полости рта сухая. У больных с хроническим гиперпластическим кандидозом на языке определялся налет серо-белого цвета, плотно спаянный с подлежащей тканью. При попытке удаления налета образовывалась кровоточащая поверхность.
Таким образом, при остром лимфобластном лейкозе у 39% больных был острый псевдомембранозный кандидоз, у 41%- острый атрофический кандидоз. Хронический гиперпластический кандидоз диагностировался у 12% больных, хронический атрофический кандидоз – у 2% (таблица 6).
Виды лейкоза Острый псевдомемб-ранозный кандидоз Острыйатрофическийкандидоз Хроническийгиперпластическийкандидоз Хроническийатрофическийкандидоз Острый лимфобласт-ный лейкоз 39% 41% 12% 2% Острый миелобласт-ный лейкоз 30% 40% 15% 6% Хронический миело-лейкоз 34% 41% 3% 7% Хронический лимфолейкоз 33% 39% 7% 3% У пациентов с острым миелобластным лейкозом острый псевдомембранозный кандидоз (рисунок 16) встречался у 30% больных , острый атрофический – у 40%, хронический гиперпластический (рисунок 17) –у 15%, хронический атрофический -у 6%. Рисунок 16- Больная М., 70 лет, медицинская карта стационарного больного №3063. Диагноз: хронический лимфолейкоз. Острый псевдомембранозный кандидозный глоссит
Больной А., 60 лет, медицинская карта стационарного больного №11236. Диагноз: хронический миелолейкоз, Ph-позитивный, фаза акселерации. Кандидозный глоссит У больных хроническим миелолейкозом острый псевдомембранозный кандидоз встречался у 34%, острый атрофический – у 41%, хронический гиперпластический – у 31%, хронический атрофический кандидоз- у 7%. У больных хроническим лимфолейкозом острый псевдомембранозный кандидоз встречался у 33% больных, острый атрофический –у 39%, хронический гиперпластический –у 7%, хронический атрофический кандидоз – у 3%. При остром миелобластном лейкозе у пациентов со стоматитом I степени тяжести выраженный геморрагический синдром встречался у 60% больных. При стоматите II степени тяжести – у 82% , III степени тяжести – у 85%. При остром лимфобластном лейкозе геморрагический синдром диагностирован у 72% больных, у 84% больных - при II и III степени тяжести стоматитов (таблица 7). Таблица 7- Выраженность геморрагического синдрома у больных лейкозами с разными степенями тяжести стоматита
Вид лейкоза I степень тяжести стоматита II степень тяжести стоматита III степень тяжести стоматита Острыймиелобластныйлейкоз 60% 82% 85% Острыйлимфобластныйлейкоз 72% 84% 84% Хронический лимфолейкоз 54% 56% 58% Хронический миелолейкоз 40% 43% 43% У больных хроническим лимфолейкозом выраженный геморрагический синдром проявлялся у 54%- при стоматите I степени тяжести, у 56% -при стоматите II степени тяжести и у 58% -при III степени тяжести. У больных хроническим миелолейкозом при I степени тяжести у 40% выявлен выраженный геморрагический синдром, у 43% больных при стоматите II степени тяжести и в таком же количестве при стоматите III степени тяжести.
Таким образом, наиболее выраженный геморрагический синдром наблюдался у пациентов с острыми лейкозами при II и III степени тяжести стоматита
У больных острым миелобластным лейкозом гиперпластический синдром наблюдался у 59% больных с I степенью тяжести, у 50%- со II степенью тяжести и у 40%- с III степенью тяжести. У больных острым лимфобластным лейкозом гиперпластический синдром был выражен у 52% больных с I степенью тяжести стоматита, у 54% -со II степенью тяжести стоматита и у 60% с III степенью тяжести стоматита (таблица 8).
Выраженность гиперпластического синдрома у больных лейкозами и стоматитами разной степени тяжести Вид лейкоза I степень тяжести стоматита II степень тяжести стоматита III степень тяжести стоматита Острыймиелобластныйлейкоз 59% 50% 40% Острыйлимфобластныйлейкоз 52% 54% 60% Хронический лимфолейкоз 34% 30% 25% Хронический миелолейкоз 34% 35% 24% У больных хроническим лимфолейкозом гиперпластический синдром диагностирован у 34% с I степенью выраженности стоматита, у 30% со II степенью выраженности стоматита, и у 25% при III степени выраженности стоматита.У больных хроническим миелолейкозом гиперпластический синдром диагностирован у 34% с I степенью стоматита, у 35% при II степени стоматита и у 24% при III степени выраженности стоматита.
Таким образом, гиперпластический синдром характерен для всех видов лейкозов, но наболее выражен при острых формах, преимущественно при III степени тяжести стоматита. Изучение состояния слизистой оболочки полости рта позволяет предположить у больного наличие гематологического заболевания с начального периода его развития. Так, на резкую бледность и цианотичность слизистой оболочки полости рта, отечность языка и сглаженность его сосочков следует обращать внимание при обследовании пациентов даже при отсутствии каких-либо жалоб на состояние полости рта и относить их к первоначальным признакам стоматологических нарушений, дающим основание к углубленному обследованию данной категории лиц у врача-гематолога. Кроме того, данное исследование у больных с уже подтвержденными лейкозами может помочь производить контроль над развитием заболевания, играет роль в прогнозировании.
Содержание антител к трансглутаминазе и глиадину в ротовой жидкости больных лейкозами после химиотерапевтического лечения
При сравнении полученных результатов по содержанию антител к глиадину разных классов в ротовой жидкости всех пациентов выявлено, что содержание иммуноглобулинов A у пациентов со второй и третьей степенью тяжести стоматита значительно выше, чем у больных, имеющих легкую степень поражения слизистой оболочки полости рта или не имеющих клинических признаков стоматита совсем.
В отличие от этого динамика Ig G-антител к глиадину иная: отмечается тенденция к снижению их содержания в ротовой жидкости у пациентов с I степенью тяжести стоматита, тогда, как у всех других обследованных количество антител данного класса было практически одинаковым (рисунок 24).
Таким образом, антитела к трансглутаминазе и глиадину классов А и G присутствуют в ротовой жидкости всех пациентов с лейкозами, однако количество их зависит от вида гемобластоза и степени тяжести поражения слизистой оболочки полости рта. Так, при остром лейкозе саливадиагностика выявила наиболее высокое содержание Ig A-антител к трансглутаминазе и глиадину; при стоматитах II-III степени тяжести и Ig G-антител - к трансглутаминазе при отсутствии клиники поражения слизистой оболочки полости рта или I степени стоматита. Наименьший уровень иммуноглобулинов А к глиадину соответствовал I степени тяжести стоматита, а к трансглутаминазе – при отсутствии проявлений поражения слизистой полости рта. Иммуноглобулины G при этом в наименьшем количестве наблюдались к глиадину при I степени мукозита и к трансглутаминазе при III степени стоматита.
Пациенты с хроническим лейкозом имели наибольший уровень антител к глиадину обоих классов при II степени тяжести стоматита наряду с разнонаправленным содержанием антител к трансглутаминазе: Ig G – при легкой степени стоматита и Ig A – напротив, при выраженных проявлениях поражения слизистой оболочки рта. Иная тенденция прослеживается при анализе наименьшего уровня антител к трансглутаминазе и глиадину: в случае иммуноглобулинов класса А они практически не обнаружены при I степени стоматита, а иммуноглобулины G – при III степени поражения слизистой оболочки полости рта.
Количественный анализ антител к трансглутаминазе и глиадину в ротовой жидкости при различной выраженности поражения слизистой оболочки полости рта при лейкозах показал, что при отсутствии таковых имеет место наиболее низкое содержание антител класса иммуноглобулинов А и к глиадину, и к трансглутаминазе; при этом Ig G-антитела к глиадину и трансглутаминазе, напротив, показали наиболее высокий уровень у данной группы обследованных.
Мукозит I степени тяжести сопровождался наибольшим содержанием иммуноглобулинов G к глиадину и трансглутаминазе и низким – иммуноглобулинов А к глиадину и трансглутаминазе.Стоматит II степени тяжести характеризовался наибольшим уровнем IgА- антител к глиадину и трансглутаминазе и Ig G-антител к глиадину.Стоматит III степени тяжести сопровождался низким содержанием антител к трансглутаминазе классов иммуноглобулинов А и G наряду с высоким уровнем антител обоих классов к глиадину.
Таким образом, при усугублении тяжести клинических признаков стоматита отмечается тенденция к увеличению содержания антител класса А к глиадину наряду с резким падением Ig G-антител к трансглутаминазе.
После проведенного химиотерапевтического лечения в ротовой жидкости пациентов с различными видами лейкозов исследовано содержание антител различных классов к трансглутаминазе.
Что касается антител класса иммуноглобулинов А, то при остром лейкозе колебание их количества наблюдалось в пределах 0, 40 – 2, 90 Ед/мл (таблица 22)
Сопоставление с аналогичными данными до лечения показало, что количество IgА-антител к трансглутаминазе в ротовой жидкости пациентов с острыми лейкозами увеличилось, причем особенно выраженным этот процесс оказался у больных, не имеющих клинических проявлений стоматита в ротовой полости (рисунок 25). Таблица 22-Содержание антител к трансглутаминазе класса Ig А (Ед/мл) в ротовой жидкости пациентов с острыми лейкозами
Антитела к трансглутаминазе класса IgА (Ед/мл) в ротовой жидкости больных острыми лейкозами при различной степени тяжести стоматита
Наиболее высокое содержание данных антител обнаружено в ротовой жидкости лиц, не имеющих проявления стоматита при остром лейкозе: 4,03±0,77 Ед/мл (р 0,05). Далее наблюдается снижение содержания Ig А-антител к трансглутаминазе по мере снижения степени выраженности клинических проявлений стоматита, достигая наименьшего уровня у больных с I степенью тяжести стоматита: 1,31±0,08 (медиана 0,4; р 0,05) Ед/мл.
Анализ содержания антител к трансглутаминазе класса Ig А в ротовой жидкости пациентов с хроническими лейкозами выявил, что суммарное их количество меньше, чем содержание антител при остром лейкозе: 0,67 – 1,80 Ед/мл (таблица 23)
Достоверно наименьший уровень этих антител выявлен при наибольшей степени выраженности стоматита – 1,90±0,52 (р 0,05) Ед/мл, тогда, как при отсутствии клинических проявлений поражения слизистой оболочки полости рта имело место достоверно наибольшее содержание антител к трансглутаминазе класса Ig А: 3,24±0,47(р 0,05) Ед/мл.