Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о методах коррекции рубцов (обзор литературы) 18
1.1. Классификация патологических рубцов кожи 18
1.2. Морфофункциональная и клиническая характеристики патологических рубцов кожи 27
1.2.1. Атрофические рубцы 27
1.2.2. Гипертрофические рубцы 31
1.2.3. Келоидные рубцы 32
1.3. Современные стратегии коррекции патологических рубцов 35
1.3.1. Медикаментозные средства 36
1.3.2. Физические методы лечения 41
1.3.3. Высокоинтенсивное лазерное излучение в коррекции патологических рубцов кожи 44
1.4. Вариантность как фактор эффективности лазеротерапии 49
1.5. Резюме 54
Глава 2. Материал и методы исследования 56
2.1. Методологические основы организации исследования 56
2.2. Дизайн исследования 60
2.3. Базы исследования 60
2.4. Клиническая характеристика пациентов 61
2.5. Методы исследования 65
2.5.1. Генетические методы исследования 65
2.5.2. Клинические методы исследования 67
2.5.3. Инструментальные методы исследования 69
2.6. Наукометрический анализ физических методов лечения рубцов 87
2.7. Медико-социологические методы 89
2.7.1. Оценка качества жизни 89
2.7.2. Оценка удовлетворенности пациентов 90
2.7.3. Оценка комплаентности 91
2.7.4. Оценка профиля безопасности 91
2.8. Методы оценки эффективности 91
2.9. Статистические методы исследования. 92
Глава 3. Наукометрический анализ технологий высокоинтенсивной лазеротерапии 95
3.1. Физические методы лечения 95
3.2. Высокоинтенсивная лазеротерапия 99
3.3. Методы высокоинтенсивной лазеротерапии 102
Глава 4. Полногеномный поиск маркеров, ассоциированных с патологическими рубцами кожи 107
Глава 5. Высокоинтенсивная лазеротерапия пациентов с атрофическими рубцами кожи 112
5.1. Оценка качества жизни пациентов 112
5.2. Оценка фенотипических признаков 113
5.3. Оценка клинического статуса 116
5.4. Оценка инструментальных показателей 123
5.5. Детерминанты эффективности высокоинтенсивной лазеротерапии 125
5.5.1. Формирующиеся рубцы 125
5.5.2. Зрелые рубцы 130
5.6. Анализ механизмов лечебных эффектов 136
5.6.1. Формирующиеся рубцы 136
5.6.2. Зрелые рубцы 143
5.7. Математическая модель прогноза эффективности 149
5.8. Определение удовлетворенности и комплаентности пациентов 150
5.9. Оценка профиля безопасности 152
5.10. Оценка эффективности 154
Глава 6. Высокоинтенсивная лазеротерапия пациентов с гипертрофическими рубцами кожи 155
6.1. Оценка качества жизни пациентов. 155
6.2. Оценка фенотипических признаков 156
6.3. Оценка клинического статуса 159
6.4. Оценка инструментальных показателей 166
6.5. Детерминанты эффективности высокоинтенсивной лазеротерапии 168
6.5.1. Формирующиеся рубцы 168
6.5.2. Зрелые рубцы 174
6.6. Анализ механизмов лечебных эффектов 180
6.6.1. Формирующиеся рубцы 180
6.6.2. Зрелые рубцы 186
6.7. Математическая модель прогноза эффектов 192
6.8. Определение удовлетворенности и комплаентности пациентов 194
6.9. Оценка профиля безопасности 196
6.10. Оценка эффективности 198
Глава 7. Высокоинтенсивная лазеротерапия пациентов с келоидными рубцами кожи 199
7.1. Оценка качества жизни пациентов 199
7.2. Оценка фенотипических признаков 200
7.3. Оценка клинического статуса 203
7.4. Оценка инструментальных показателей 209
7.5. Детерминанты эффективности высокоинтенсивной лазеротерапии. 210
7.5.1. Формирующиеся рубцы 210
7.5.2. Зрелые рубцы 218
7.6. Анализ механизмов лечебных эффектов. 223
7.6.1. Формирующиеся рубцы 223
7.6.2. Зрелые рубцы 229
7.7. Математическая модель прогноза эффектов 235
7.8. Определение удовлетворенности и комплаентности пациентов 238
7.9. Оценка профиля безопасности 239
7.10. Оценка эффективности 240
Глава 8. Заключение 242
Выводы 257
Рекомендации 259
Перспективы дальнейшей разработки темы 262
Список сокращений 263
Список литературы 264
Приложения 297
- Классификация патологических рубцов кожи
- Высокоинтенсивная лазеротерапия
- Зрелые рубцы
- Оценка эффективности
Классификация патологических рубцов кожи
Кожа как самый большой орган человека является его связующим «звеном» как с внешним миром, так и с внутренней средой организма. Она обладает способностью к быстрому заживлению и восстановлению после различных повреждений, травм, хирургических разрезов, ожогов, акне и других инфекционных дерматозов.
Образование шрамов (рубцов) на теле человека зафиксировано около 3700 лет назад в древнеегипетских медицинских записях («Папирус Эдвина Смита») (Berman B., Bieley H.C., 1996). В научных источниках рубцовую ткань впервые описал Г.Дюпюитрен (Озерская О.С., 2007).
Физиологическое рубцевание – динамический процесс, направленный на эффективное восстановление целостности кожи, который включает в себя последовательно проходящие тесно взаимосвязанные и ограниченные во времени фазы воспаления, пролиферации и ремоделирования (Alavi A., 2020). При увеличении продолжительности фаз заживления на 70 % возрастает риск неадекватного рубцевания (Mack M., 2018; Bergquist M. et al., 2019). Дисрегуляция репара-тивных процессов зачастую приводит к серьезным эстетическим и функциональным проблемам. Возникающие нарушения, такие как снижение терморегуляции, увеличение трансэпидермальной потери воды за счет снижения барьерной функции кожи, контрактуры, ограничения подвижности суставов и субъективные симптомы, включая зуд и боль, оказывают негативное влияние на качество жизни, физическое и психологическое состояние пациентов (Круглова Л.С. с соавт., 2018, 2021; Chuah S.Y., Goh S.L., 2015; Chiang R.S. et al., 2016; Cher-nyshov P.V. et al., 2018).
Несбалансированная или стойкая воспалительная реакция способствует длительной активации репаративных процессов и приводит через несколько месяцев после первоначального повреждения к образованию рубцов и фиброзу, которые профессиональным сообществом дерматологов были верифицированы как «патологические рубцы кожи» (Ogawa R., 2016; Lee H. J., Jang Y. J., 2018).
В 1996 году на международной конференции в Вене была принята классификация рубцов по внешнему виду и идентификации происходящих репаративных процессов с нормальным или избыточным формированием рубцовой ткани. Согласно данной классификации выделили нормотрофические и патологические – гипертрофические и келоидные рубцы (Ковалева Л.Н., 2016). Однако для определения тактики коррекции рубцов такая градация оказалась недостаточно состоятельной, ввиду большой частоты случаев восстановления кожных покровов с недостаточным фиброзным замещением дефектов. Неточная интерпретация клинических параметров и качественных характеристик патологических рубцов явилась причиной появления иных, во многом дублирующих друг друга классификаций, число которых продолжает расти (Jacob C.I. et al., 2001; Drno B. et al., 2007; Ali F.R. et al., 2016; Сonnolly D. et al., 2017) Современные модификации базовой Венской классификации учитывают генетические, системные и местные факторы, а также сроки формирования, количество рубцов и пораженных ими косметических зон, форму, объем, консистенцию, цвет и глубину залегания, растяжимость и активность роста соединительной рубцовой ткани, видимость этих деформаций на социальной дистанции (Goodman G. J. et al., 2014; Ogawa R. et al., 2019).
В зависимости от клинических и гистологических особенностей для рационального выбора методов коррекции целесообразно разделять патологические рубцы по механизму формирования на атрофические, лежащие ниже уровня здоровой кожи, гипертрофические – расположенные выше уровня окружающих тканей в пределах первичного повреждения и выходящие за его пределы – кело-идные. По срокам существования и степени дифференцировки выделяют молодые, формирующиеся и зрелые рубцы.
Высокоинтенсивная лазеротерапия
Выполнен поиск и последующий анализ вторичных исследований высокого методологического качества в базах данных, включающих систематические обзоры (СО) и мета-анализы (МА), в базах данных PubMed, CENTRAL Cochranedatabase, PEDro, опубликованных в период с 2015 по 2020 гг. Поиск осуществляли по ключевым словам согласно классификатору MeSH: рубцы (scars), высокоинтенсивная лазеротерапия (High intensity laser therapy) с использованием логического оператора AND.
Критерии включения априорного набора доказательств: доступные полнотекстовые версии МА и СО и РКИ малоизученных методов ВИЛТ, не вошедшие в вышеуказанные вторичные источники.
Проанализировано 23 источника, в которых представлены эффекты монотерапии ВИЛТ в коррекции рубцов кожи. В итоговую оценку включены данные 4-х МА и СО, соответствующих критериям данного исследования, а также 2 РКИ малоизученных методов ВИЛТ в коррекции рубцов, не вошедших в вышеуказанные вторичные источники. Из анализа исключены работы, дублирующие данные уже включенных обзоров и источников.
В проанализированных источниках научных доказательств эффективности технологий ВИЛТ, применяемых в коррекции рубцов выявлено, что ведущими методами являются лазеротерапия углекислотным CO2 лазером (34 %), эрбиевым (Er:YAG – 17 %, Er:Glass – 12 %), Nd:YAG (9 %), PDL-лазерами (11 %), Q-switched наносекундным лазером (3 %), александритовым пикосекундным (3 %) и комбинированные методы (11 %), вызывающие наиболее значимые клинические изменения и выраженное ремоделирование внеклеточного матрикса кожи в области рубцов (рисунок 3.5).
Полученные данные по методам ВИЛТ коррекции патологических рубцов кожи с высоким уровнем убедительности доказательств представлены в Приложении 2.
В процессе анализа массива данных вторичных источников выявлены основные направления лазерной коррекции патологических рубцов. В проанализированных источниках научной литературы описаны различные комбинированные протоколы лечебного воздействия методов ВИЛТ, а также сочетания с другими методами адъювантной терапии (стволовыми клетками, факторами роста) как наиболее перспективные, однако научно-доказательной базой такие сведения на сегодняшний день не обладают.
В результате анализа вторичных источников доказательств нами были обоснованы рекомендации по применению ВИЛТ в коррекции патологических рубцов кожи (таблица 3.2).
Данные выполненного сравнительного анализа воздействия ВИЛТ на рубцо-вую ткань могут составить основу клинических рекомендаций по коррекции патологических рубцов кожи, которые не разработаны до настоящего времени.
Высокоинтенсивные лазерные технологии сегодня являются «золотым стандартом» коррекции рубцовых деформаций кожи. С учетом риска возникновения разнообразных нежелательных эффектов лазерного излучения целесообразно создание персонифицированных протоколов коррекции, с оптимальными параметрами воздействия, интервалами между процедурами в зависимости от типа и стадии формирования рубца, сроков существования и желаемых клинических эффектов.
В целях эффективного ремоделирования внеклеточного матрикса рубцов, стимуляции неоколлагенеза могут быть рекомендованы технологии фракционного аблятивного фототермолиза углекислотным и эрбиевым лазерами, для восстановления микроархитектоники области рубца - селективный ангиофототермолиз им 102 пульсным на красителях и гомогенный фототермолиз неодимовым длинноим-пульсным лазерами.
Результаты наукометрического анализа составили основу разработанных нами протоколов, включающих различные технологии (варианты) ВИЛТ, которые в дальнейшем были использованы в настоящей работе.
Зрелые рубцы
Для выявления преимущественных механизмов реализации лечебных эффектов ВИЛТ у пациентов со зрелыми гипертрофическими рубцами был выполнен сравнительный факторный анализ динамики структуры признаков, характеризующих пациентов в процессе курса ВИЛТ. Обработке были подвергнуты две матрицы исходных и конечных данных, в которые включили значения показателей анамнеза и фенотипа, клинической и функциональной оценки рубцов. Анализ структуры исходных признаков и их удельный вес вклада в общую дисперсию представлены в таблице 6.17.
Первый фактор – «Клинические показатели» – распределил свою нагруз ку на сильно взаимодействующие клинические показатели – высоту рубца (0,81), пигментацию (0,76), общую оценку рубца (0,69). Вклад данного фактора в общую дисперсию исходных признаков достигал 18 %.
Второй фактор включал функциональные показатели рубцов – поперечную упругость (0,62) эластичность (0,53), градиент температуры (0,52) и показатель микроциркуляции (0,51). Данный фактор был определен нами как «Функциональные показатели», а его вклад в общую дисперсию составил 12 %.
Третий фактор включал параметры анамнеза и фенотипа – концентрацию рубцов (0,67), признаки ДСТ (0,58) и локализацию рубцов (0,52). Вклад данного фактора, интерпретируемого нами как «Параметры анамнеза и фенотипа», в общую дисперсию составил 8 %.
Суммарная дисперсия, определенная выделенными нами факторами, максимально полно и достоверно характеризующая их общность, составила 39 % (см. таблицу 6.17).
Подробная структура и состав определяющих общую дисперсию исходных факторов у пациентов со зрелыми гипертрофическими рубцами, представлена на рисунке 6.12.
После курса ВИЛТ нами продемонстрированы изменения конечной факторной модели структуры признаков и их удельного веса в общей дисперсии (таблица 6.18).
Первый фактор распределил свою нагрузку на большее число морфофункци ональных показателей – поперечную упругость (0,74), эластичность (0,62), параметр микроциркуляции (0,62) и градиент температуры (0,56). Данный фактор был определен нами как «Функциональные показатели», а его вклад в общую дисперсию составил 25 %.
Второй фактор – «Клинические показатели» с вкладом в общую дисперсию 11 %, как и в матрице исходных данных, распределил свою нагрузку на следующие сильновзаимодействующие клинические показатели – пигментацию (0,77), васкуляризацию (0,76) и высоту рубца (0,69).
Третий фактор включал параметры анамнеза и фенотипа – концентрацию рубцов (0,58), локализацию (0,55) и признаки ДСТ (0,52). Вклад данного фактора, интерпретируемого нами как «Параметры анамнеза и фенотипа», в общую дисперсию составил 6 %.
Суммарная дисперсия, выделенных нами факторов, характеризующих полноту и достоверность их общности, достигала 42 % (см. таблицу 6.19).
Подробная структура и состав определяющих общую дисперсию конечных факторов у пациентов со зрелыми гипертрофическими рубцами, продемонстрированы на рисунке 6.13.
Сравнительный анализ начальной и конечной факторных моделей (до и после курса ВИЛТ) у пациентов со зрелыми гипертрофическими рубцами продемонстрирован на рисунке 6.13. Нами установлено изменение вклада преобладающих факторов при отсутствии изменений их структуры, отражающих увеличение удельного веса отдельных морфофункциональных показателей при снижении вклада в реализацию факторной нагрузки параметров анамнеза и фенотипа пациента.
В конечной модели преобладали показатели, характеризующие морфо-функциональные показатели рубцов, а на второе место по доле вклада в общую дисперсию переместился фактор, характеризующий клинические показатели при неизменном вкладе параметров анамнеза и фенотипа. Анализ динамики факторных моделей свидетельствует о реализации лечебных эффектов ВИЛТ путем увеличения удельного веса морфофункциональных показателей при снижении клинических показателей, динамика которых свидетельствует о менее выраженном, чем у пациентов с формирующимися рубцами, действии высокоинтенсивного лазерного излучения на процессы ремоделирования зрелых гипертрофических рубцов и улучшении их механических свойств, проявляю-щихсяснижением упругости и повышением эластичности, что и демонстрирует проанализированная факторная модель признаков.
Оценка эффективности
Противопоказаниями для выполнения процедур высокоинтенсивной терапии на аппаратах АЛМ-30-01 «Л`Мед-1» и «Яхрома», в соответствии с инструкцией, являются высокая фоточувствительность, системная терапия антикоагулянтами и другими фотосенсибилизаторами, системными кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами, повреждения кожи в области воздействия, гипертиреоз, меланома. ВИЛТ не рекомендуются беременным и пациентам с установленными кардиостимуляторами. К побочным эффектам ВИЛТ с использованием аппаратов АЛМ-30-01 «Л`Мед-1» и «Яхрома» относят развитие болезненность, зуд, жжение, эритему, сухость, стянутость, шелушение, гиперпигментацию и вторичные высыпания, сохраняющиеся более 24 ч после процедуры. Побочные эффекты, выявленные спустя 7 сут после окончания курса ВИЛТ у пациентов обеих групп, как правило, не доставляли им выраженного дискомфорта, а к 14-м суткам исчезали совсем. Долгосрочные побочные эффекты – пигментацию, рецидивирование формирования рубца, стойкую эритему и отёк, пациенты не отмечали. Полученные данные представлены в таблице 7.23.
Интегральная оценка эффективности ВИЛТ у пациентов с келоидными рубцами представлена в таблице 7.24. Таблица 7.24. – Эффективность ВИЛТ пациентов с келоидными рубцами n, (%)
Сравнительный анализ показал, что эффективность ВИЛТ была одинакова у пациентов с формирующимися и келоидными рубцами и значимо не отличалась от эффективности ВИЛТ у пациентов со зрелыми рубцами (р 0,05). В 1-й группе пациентов эффективность ВИЛТ составила 73 %, тогда как в группе пациентов со зрелыми рубцами она снижалась и составила 70 %.
Динамика клинических признаков не выявлена у 27 % пациентов с формирующимися рубцами и у 30 % пациентов со зрелыми келоидными рубцами.
Таким образом, различные комбинации ВИЛТ были равно эффективны в группах пациентов с формирующимися, и со зрелыми келоидными рубцами, что свидетельствует об адекватности научно обоснованного выбора методов их коррекции.