Введение к работе
Актуальность проблемы. Стреосорная реакция занимает важное место в патогенезе многих заболеваний В реализации стресса ведущее значение принадлежит гормонам коры надпочечников (Сельв Г., I960, 1972). Поэтому проблема регуляции функциональной активности гапогаламо-гипофиэарно-надпочечшшовой системи (ГГНС) при стресса является достаточно актуальной. Определенный интерес в этом плане представляют энкефалтш и эндорфины, удельный вес которых возрастает в условиях стресса (Ельскяй В.Н. и др., 1985; Лншманов Ю.Б.,1986).
Ряд эффектов, присущих опиоидшш пептидам - високая анальге-гическая активность, тормозное влияние на эндокринную систему, антистресоорноа действие дает возможность рассматривать их в качестве эндогенных регуляторов многих процессов жизнедеятельности организма (Медведев О.С. и др., 1981;Xutimura т. е. а., 1981 ). Опиоидные найропептнда оказывают определенное воздействие и на ПНС, хотя тлеющиеся по атому вопросу данные литературы отрывочны и противоречивы.
По сущесгвукщш сведениям, «адорфины при введении в организм активируют КРФ, AICTT и кортизол (Славнов В.Н. и др., 1983; Qlatte-nried в, е.а,, 1978 ) , хотя есть данные и противоположного характера ( gonaid н., 1976j Laaberta з., 1983).Неоднозначность результатов разных авторов объясняется, возможно, использованием разных доз 0ІЇ и различных способов введения препаратов, а также гетерогенностью опиатяых редчпгоров. Вместе с тем, в литературе практически отсутствуют сведо^я о роли той или иной популяции опиатных рецепторов в реализации действия ОП на ГГНС.
Влияние ОП на центральные звенья регуляции адренокортакаль-
ной .система, по всей видимости, обусловлены сходством их первичной структуры с рядом гормонов гипоталамуса и гипофиза и наличием общего предшественника - проопиоыэланокортнна (Акил X. и др., 1981; Варганян Ы.Е. и др., 1985). Секретируемий в гипоталамусе КРФ активирует продукцию аденогипофизоы прошшомеланокортина, производное которого могут через спинномозговую жидкость оказывать периферическое действие в том числе и на адреналовые желе-SH. Возможно, опиоиднне пептиды выполняют функцию местных регуляторов, поскольку энкефалиня в значительных количествах содержатся и в самих надпочечниках (Нехшп, 1980), Таким образом, в воздействии ОП на надпочечники не исключено их непосредственное влияние на процессы синтеза я секреции кортикоотероидов.
Представленные данные, в совокупности о имеющимися в литературе сведениями о значении ОП в регуляции ПБС (Reiaa R.,Costa., 1980 ) позволяют предположить участие последних в регуляции функции корн надпочечников в норме и при стреосе.
Цель исследования: изучить влияние опиоидных пептидов на Функцию гипофизарно-надпочечнивовой системы в норме и при стреосе.
Задачу
-
Изучить динамику глюко- и шнералокортикоидов в крови крыс под влиянием природных опиоидных пептидов и их синтетических аналогов в физиологических условиях.
-
Определить роль мю- и дельта-рецепторов в реализации действия ОП на функцию коры надпочечников.
-
Оценить действие ОП на изменения уровня кортикоотероидов в крови крыс в динамике развития отреоо-реакции.
-
Исследовать отдеяьнне механизмы влияния ОП на функциональную активность корн надпочечников.
-
Провести исследования по изучению влияния ОП на вызванные
изЕбсгшдіи регуляторами коргакостероздогенеза (АКТІ1, ШГ, Са , натехолашпін, пептида зпифиза) изменения глек о- и шноралокорти-коедной активности надпочечников.
Научная новизна. В работе впервые отмечен фазный характер изменений уровня гдисокортлкоидов и АК1Т под воздействием природных ОП и тс синтетических аналогов. Показано, что нейропоптидц опиоидного ряда оказывают тормозное агаяние на процессы корткко-стеролдогенеза в надпочечниках. Это рыражается в снижении содержания в крови крыо уровня глюкокортикоидннх гормонов, умоньшепта уровня Ц-АМ5 и увеличении концентрации аскорбиновой кислоты в ч:&а-нз надпочечников. Полученные эффекты оказались более выраженными при использовании синтетических энзимоуотойчишх аналогов OIL
В условиях различного по интенсивности и продолжительности стресоа синтетический аналог энкефалинов Д-ала^-лей -арг -эикеФа-дип существенно ограничивал активацию ГГНС, что особенно ярко проявлялось при наиболее тяжелых видах стресса (ишемия миокарда).
Впервые установлено, что супрессируицее действие 011 на глю-кокортикондкув активность надпочечников реализуется через дельта-опиатнш рецепторы. Зто выражается в снижении уровня кортазола в крови крнс при введении селективного агониота дельта-рецепторов ДАДД и в отсутствии заметного влияния мю-агониста на глюкокорти-коида.
В работе исследовано влияние ОН на Бффекгы известных регуляторов кортикостероЕдогенвза - АКТГ, паратгормоп, кальций, адреналин, пептиды эпифиза. Получено, чїо синтетические аналоги зякефашшов способна ограничивать адранокортнкотрогшув стимуляции глюкекортяковдной активности надпочечников, достоверно снижая содержание коргизола в крови и ц-AIffi в надпочечниках.
Показано такяэ, что 011 угнетают стгаулярущэз дойствяе ІПТ
- 4 -на глюкокортикоядц. Действие энкефалинов на вызванное Са + увеличение содержания коргизола и альдостерона выражалось в снижении содержания минералокортикоида. Опиоидные пептиды ограничивали стимулированную адреналином активацию ГГНС. Это выражалось в снижении содержания коргизола при совместном введении ОП о адреналином.
Научно-практическая значимость.Результаты о влиянии опиовд-ных пентидов и их синтетических аналогов на эффекты известных регуляторов кортикостероидогенеза могут быть использованы для создания препаратов пептидной структуры, регулирувдих гомеостаз организма в экстремальных условиях. Полученные данные позволяют вскрыть новые механизмы нарушения функции коры надпочечников при эндокринной патологии паращитовиднкх желез, эпифиза, опиоидной системы.
Практическая реализация.Новые сведения о роли опиоидных пепсинов в регуляции кортикостероидогенеза используются в курсах лекций ва кафедре биологической химии МИ> ТШ, на кафедрах анатомии и физиологии человека и животных ТГУ и ТГПИ. В процессе выполнения работы получено удостоверение на рационализаторское предложение JS 158/10-87, которое в настоящее время используется в НИИ фармакологии и НИИ онкологии ТНЦ АМН СССР.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I Всесоюзной конференции "Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии" (Томск, 1985), на совещании "Цитомедшш" (Томск, 1986).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ; среди них - 3 в журналах, I в зарубежной печати, 6 в материалах конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литерату-