Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Современные представления о старении 14
1.2. Современные теории старения 18
1.3. Биологический возраст и способы его определения 22
1.4. Средства и способы снижения биологического возраста 31
Глава 2. Методология и методы исследования 68
2.1. Методология и методы исследования 68
2.2. Методы физиотерапии для коррекции биологического возраста 82
2.3. Методы статистической обработки данных 84
Глава 3. Результаты собственных исследований 86
Исходная характеристика исследуемых групп 86
Глава 4. Результаты исследования методов определения биологического возраста 155
Глава 5. Результаты применения методов коррекции биологического возраста 163
5.1. Исходная характеристика относительно здоровых лиц, которым проводилась терапия с целью коррекции биологического возраста 163
5.2. Результаты исследования влияния различных методов терапии на показатели, входящие в формулы определения биологического возраста 164
5.3. Результаты исследования влияния различных методов терапии на биологический возраст 178
5.3.1. Оценка динамики биологического возраста, определяемого по антропометрическим показателям (Формула 1) 180
5.3.2. Оценка динамики биологического возраста, определяемого по методу Войтенко В.П. (Формула 2) 182
5.3.3. Сравнительный анализ динамики биологического возраста, определяемого по антропометрическим показателям (Формула 1) и по методу Войтенко В.П. (Формула 2) в разных терапевтических группах
5.4. Оценка влияния методов коррекции биологического возраста на инструментальные и лабораторные показатели 187
5.5. Оценка влияния методов коррекции биологического возраста на когнитивные и эмоционально-психологические показатели 201
5.6. Предикторы эффективности методов коррекции биологического возраста 207
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 211
Заключение 253
Выводы 261
Практические рекомендации 266
Список сокращений 269
Список литературы
- Современные теории старения
- Средства и способы снижения биологического возраста
- Методы физиотерапии для коррекции биологического возраста
- Оценка динамики биологического возраста, определяемого по антропометрическим показателям (Формула 1)
Современные теории старения
Может ли живое существо не стареть вообще? Единой классификации процессов старения не существует, а потенциальное «бессмертие» доказано только для гидры (Cnidaria vulgaris) [261]. Finch C.E. [230] классифицирует живые существа на: быстро стареющих, постепенно стареющих и имеющих пренебрежимое старение (ПС). Термин "ПС" обозначает темп старения, который трудно статистически отличить от нуля в масштабах данной выборки, а также "нестарение" - нулевую корреляцию между возрастом и вероятностью смерти [49]. Энергетический уровень основного обмена животных с пренебрежимым старением крайне низок, что приводит к очень замедленному процессу старения. В то же время, экстенсивный рост снижает приспособляемость организма к условиям окружающей среды, ограничивая его подвижность и способность добыть необходимый минимум пищи. Finch C.E. [229] предложены минимальные критерии для отнесения конкретного вида в эту категорию: отсутствие увеличения темпа смертности и заболеваемости с возрастом после полового созревания, снижение темпа размножения и ряд физиологических показателей. Такие существа стареют так медленно, что зафиксировать какие либо возрастные изменения практически невозможно. В результате ряда исследований было показано, что старение - это реализация генетической программы, которая зачастую представлена в геноме в неявном виде, определяющей индивидуальный механизм самоуничтожения особи. При этом было выявлено, что и само старение, и смерть от старения не обязательный, но очень желательный атрибут существования многоклеточных организмов с половым размножением, так как в фазу становления вида оно облегчает процессы видообразования, тем самым ускоряя радиацию филогенетических групп. Наличие механизма внутреннего самоуничтожения дает эволюционные преимущества в отдаленном будущем -ускорение эволюционного процесса и темпа замещения одних видов другими, что и создает предпосылки для эволюционного прогресса [48,49]. То есть, человек, как и все живые существа, не может не стареть вообще. Но при этом он может стареть, сохраняя качество жизни практически до самой смерти. Какие же теории старения существуют на сегодняшний день?
В настоящее время существует огромное количество различных теорий старения и их классификаций. Тем не менее, все их можно разделить на две основные группы: генетические (программные) теории и теории накопления повреждений. Это разделение довольно условное, потому как все механизмы старения важны и взаимосвязаны.
Безусловным подтверждением программной теории старения являются генетические заболевания, характеризующиеся ускоренным старением: прогерия детей (синдром Хатчинсона-Гилфорда), прогерия взрослых (синдром Вернера), болезнь Дауна. Генетический компонент имеют и ряд заболеваний, связанных с процессами старения, имеющих полигенный тип наследования: сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, болезнь Альцгеймера и др.
К наиболее ярким программным теориям относится теория Хейфлика [238], по которой есть некий предел деления клетки, из-за чего и происходит старение организма. Хейфлик экспериментально доказал, что даже в идеальных условиях количество делений фибробластов эмбриона человека не превышает 60 раз. Исчерпав свой лимит делений, клетки погибают, а организм стареет. Однако Хейфлик не объяснил, почему существует этот предел. A.M. Оловников в 197ІГ предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» связан с концевой недорепликацией ДНК. Оловников предугадал, что при делении клетки теломеры (концевые участки ДНК, содержащие регуляторные гены) укорачиваются, и в какой-то момент укорачиваются так, что клетка уже не в состоянии делиться. Тогда клетка постепенно теряет жизнеспособность, гибнет, а организм стареет [144]. Спустя 14 лет была открыта теломераза, и было выявлено, что клетки больных с преждевременным старением имеют укороченные теломеры [237]. В начале века Оловников A.M. [127] выдвинул новую оригинальную теорию, которую назвал редумерной. Он предположил, что старение связано с укорочением не теломер, а с укорочением редумер, которые располагаются на хромосомной ДНК.
Теории клеточного повреждения предполагают, что накопление повреждений клеток в результате неких случайных событий на протяжении всей жизни приводит к фенотипу, характерному для процессов старения. Основными источниками такого повреждения служат свободнорадикальные повреждения и процессы гликозилирования.
Теория Хармана [236] объясняет процесс старения тем, что при множественных воздействиях внешней и внутренней среды на организм, в его клетках накапливается большое количество свободных радикалов, которые, в силу своей чрезвычайной химической активности начинают повреждать молекулы клетки, в том числе и ДНК. В результате атак свободных радикалов повреждаются и ДНК митохондрий. Накопление этих повреждений является сутью старения. Высокая активность свободных радикалов в некоторой степени компенсирована их коротким периодом жизни и ограниченным радиусом действия. Но при их взаимодействии с нерадикальными соединениями формируются все новые свободные радикалы, которые снова и снова лавинообразно вступают в реакцию. Процесс носит каскадный характер и может оказывать повреждающее действие на значительном удалении от места образования первичных радикалов. Все клеточные структурные компоненты: липиды, белки, нуклеиновые кислоты и др. могут повреждаться свободными радикалами, что приводит к расстройствам функции и органическому изменению клетки.
Средства и способы снижения биологического возраста
В результате проведенного углубленного обследования было выявлено, что из 277 лиц: у 2,2% из 30-44 летних, у 14,4% из 45-59 летних и у 83,3% из лиц 60 лет и старше была выявлена соматическая патология: артериальная гипертензия, метаболический синдром, сахарный диабет впервые выявленный и хронический аутоиммунный тиреоидит. Поэтому, все лица от 30 до 59 лет, с выявленной на момент исследования соматической патологией, а также, все лица 60 лет и старше, ввиду значительной встречаемости соматической патологии в этой группе, были исключены из дальнейшего исследования с применением методов коррекции биологического возраста. Также были исключены из дальнейшего исследования 22 человека, у которых показатели биологического возраста не превышали показатели календарного.
Для дальнейшего исследования были отобраны 207 лиц (109 женщин и 98 мужчин) в возрасте от 30 до 59 лет. Средний возраст обследуемых составил 40,9±0,15 лет. Распределение пациентов по возрастным группам было следующим: 30-44 года - 121 человек (58,5%), средний возраст в этой возрастной группе был 36,9±0,35 лет; 45-59 лет - 86 человека (41,5%), средний возраст в этой возрастной группе составил 50,8±0,50 лет.
Все исследуемые 207 человек методом случайного отбора были разделены на 8 групп, в каждой из которых проводилась одна из процедур на воротниковую область:
Первая группа (23 человека) получала на воротниковую зону электрофорез 2% прокаина в течение 10 мин. Электрофорез на воротниковую зону проводили с помощью двух электродов: один электрод в форме воротника площадью 800 кв. см располагали в воротниковой области и соединяли с положительным полюсом (анодом), второй электрод площадью 400 кв. см располагали в пояснично-крестцовой области и соединяли с отрицательным полюсом (катодом). Под положительным электродом размещали марлевую салфетку, смоченную 5мл 2% раствора прокаина. Сила тока составляла 6-16 мА. Курс состоял из 10 процедур, проводимых через день.
Вторая группа (25 человек) получала гальванизацию воротниковой зоны по Щербаку по общепринятой методике в течение 10 мин. Один электрод в виде шалевого воротника 800 кв см помещали на воротниковую зону, второй, площадью 400 кв см, — на пояснично-крестцовую область. Воротниковый электрод соединяли с положительным полюсом аппарата. Начальная сила тока была 6 мА; ее увеличивали при каждой процедуре или через процедуру на 2 мА, доводя до 16 мА. Начальная продолжительность процедуры была 2 минуты; при каждой последующей процедуре ее увеличивали на 2 минуты. Курс состоял из 10 процедур, проводимых через день.
Третья группа (29 человек) получала озонотерапию на воротниковую область озонированным физиологическим раствором с концентрацией газа в растворе 4 мг/л, методом подкожного введения под углом 450 с глубиной интрадермальных инъекций 3-5 мм. Среднее число точек введения было 9-11 в воротниковой области спины справа и 9-11 симметричных точек слева, расстояние между точками 2-3 см. На одну процедуру расходовалось 10 мл раствора. Курс озонотерапии включал 10 процедур с периодичностью через день.
Четвертая группа (25 человек) контроля - мезотерапевтическое введение плацебо (физиологического раствора NaCl 0,9%) на воротниковую область, мезотерапия плацебо проводилась по той же методике, что и в третьей группе. Для каждой процедуры использовался физиологический раствор 10мл. Курс включал 10 процедур с периодичностью через день.
Пятая группа (26 человек) получала криомассаж воротниковой области в течение 5-10 минут. Криотерапию воротниковой области спины проводили с помощью 2х криопакетов (объемом 250 мл). Процедура проводилась до легкого покраснения кожи воротниковой области, длительность процедуры была 5-10 минут. Курс криомассажа включал 10 процедур с периодичностью через день.
Шестая группа (27 человек) получала вакуумный массаж воротниковой области на аппарате Cerri (Италия), насадкой - колоколом с диаметром 65 мм лабильным методом скольжения со скоростью 1-3 см в сек. Длительность процедуры была 10 минут, по 5 минут на каждую сторону. Курс вакуумного массажа включал 10 процедур с периодичностью через день.
Седьмая группа (25 человек) получала воздействие импульсным низкочастотным электростатическим полем (ИНЭСП) на воротниковую область на аппарате «Хивамат-200» 13 минут: 8 минут -150 Гц, 5 минут -30 Гц, курс 10 процедур с периодичностью через день.
Восьмая группа (27 человек) - контрольная, получающая плацебо воздействие импульсным низкочастотным электростатическим полем (ИНЭСП) на воротниковую область при выключенном аппарате 10 процедур через день.
Статистическая обработка результатов исследований проводилась на компьютере с использованием пакета прикладных программ: Statistica 6.1 for Windows. Определялась среднее значение и ошибка ее определения, динамика средней величины в процессе воздействия оценивалась по разностному критерию Стьюдента. Различия между двумя средними величинами признавались достоверными при значении р 0,05. Корреляционный анализ проводился с применением непараметрического метода Спирмена. Для получения показателя тесноты связи при зависимости любого вида, наличии групп значений (столбцов таблицы, разбитых по возрастным диапазонам), было целесообразно рассматривать в качестве меры тесноты корреляционной зависимости отношение средних квадратичных отклонений (межгруппового и общего) - корреляционное отношение. Предикторы эффективности методов физиотерапевтического воздействия рассчитывались с помощью уравнения множественной регрессии.
Методы физиотерапии для коррекции биологического возраста
Кроме оценки уровня внимания по тесту Векслера, входящего в Формулу 2 определения биологического возраста, нами проводились дополнительные исследования уровня внимания по тесту Бур дона и тесту Шульте.
Показатель уровня внимания, оцениваемого по тесту Бур дона, в группе 30-44 лет составил 97,11±10,08 усл.ед., а в среднем по группам - 81,16±7,15 усл.ед, что не различалось достоверно с показателем средней нормы (96,0±8,3усл.ед.). В группе 45-59 лет показатель составил 70,14±10,92 усл.ед., в группе 60-75 лет -53,15±13,1 усл.ед., что было достоверно ниже нормального показателя (Таблица 16). Отмечалось прогрессивное достоверное снижение показателя уровня внимания, оцениваемого по тесту Бурдона, с возрастом.
В результате анализа распределения исследуемых лиц по уровню внимания, оцениваемого по тесту Бурдона, было выявлено, что низкий уровень внимания ( 126 усл.ед.) имели 40,79 % человек, средний уровень (50-100 усл.ед.) имели 38,99 % человек и высокий уровень ( 100 усл.ед.) - 20,22 % человек (Рисунок 21).
По результатам анализа распределения исследуемых по уровню внимания, оцениваемого по тесту Бурдона, в разных возрастных группах (Таблица 20) отмечалось увеличение с возрастом количества лиц с низким уровнем внимания: в возрасте 30-44 лет - 34,3 %, в возрасте 45-59 лет - 43,3 %, в возрасте 60-75 лет -58,3 %. Отмечалось прогрессивное уменьшение с возрастом количества лиц с низким уровнем внимания: в возрасте 30-44 лет - 24,8 %, в возрасте 45-59 лет -18,2 %, в возрасте 60-75 лет - 8,3 %; и уменьшение с возрастом количества лиц со средним уровнем внимания: в возрасте 30-44 лет - 40,9 %, в возрасте 45-59 лет -38,5 %, в возрасте 60-75 лет - 33,3 %.
В результате анализа распределения исследуемых лиц по уровню внимания, оцениваемого по тесту Векслера, было выявлено, что низкий уровень внимания ( 50 баллов) имели 27,43 % человек, средний уровень внимания (50-70 баллов) имели 61,38 % человек и высокий уровень внимания ( 70 баллов) имели 11,19 % человек (Рисунок 21). В результате анализа распределения исследуемых по уровню внимания, оцениваемого по тесту Векслера, по возрастным группам (Таблица 20), низкий уровень внимания определялся у 30-44-летних в 15,3 % случаев, у 45-59-летних - в 32,7 % случаев, а у 60-75-летних - в 58,3 % случаев. Средний уровень внимания определялся у 30-44-летних в 68,6 % случаев, у 45-59-летних - в 59,6 % случаев, а у 60-75-летних - в 38,9 % случаев. Показатель высокого уровня внимания по тесту Векслера снижался с возрастом: 16,1 % у 30-44-летних, 7,7 % у 45-59-летних и 2,8 % у лиц 60-75 лет.
В результате исследования внимания по тесту Шульте (Таблица 16) было выявлено, что в группе 30-44 лет показатель составил 38,31±0,78 сек, что было достоверно ниже нормального показателя (40,2±0,6 сек), в группе 45-59 лет показатель составил 42,4±0,91 сек, что было достоверно выше среднего нормального показателя. В группе 60-75 лет показатель также был достоверно выше нормы и составил 46,75±1,42 сек. С возрастом отмечалось достоверное ухудшение показателя - увеличение времени, затрачиваемого на прохождение теста Шульте.
В результате анализа распределения исследуемых лиц по уровню внимания, оцениваемого по тесту Шульте, было выявлено, что низкий уровень внимания ( 50 сек) имели 13,36 % человек, средний уровень внимания (30-50 сек) имели 80,86 % человек и высокий уровень внимания ( 30 сек) имели 5,78 % человек (Рисунок 21).
В результате анализа распределения исследуемых по уровню внимания, оцениваемого по тесту Шульте, по возрастным группам (Таблица 20) высокий уровень внимания был выявлен в группе пациентов 30-44 лет в 9,5% случаев, в группе лиц 45-59 лет в 1,9% случаев. В группе старше 60 лет только у 1 человека (2,7%) был выявлен высокий уровень внимания, это была женщина 70 лет, всю свою жизнь и по настоящее время работающая в университете с большими объемами информации, освоившая работу на компьютере в возрасте старше 55 лет. Количество лиц со средним уровнем внимания снижалось с возрастом: от 87,6% в группе 30-44-летних, до 79,8% в группе 45-59-летних, и до 58,4% в группе 60-75-летних. В то же время, отмечалось увеличение количества лиц с низким уровнем внимания, оцениваемого по тесту Шульте, с увеличением возраста: 2,9 % человек в группе 30-44-летних, 18,3 % человек в группе 45-59-летних, 38,9 % человек в группе 60-75-летних.
Оценка динамики биологического возраста, определяемого по антропометрическим показателям (Формула 1)
При исследовании биологического возраста у относительно здоровых лиц было выявлено, что, начиная с 30 летнего возраста в организме человека начинают активно идти процессы старения, которые проявляются увеличением показателей биологического возраста по сравнению с календарным, и эта разница у относительно здоровых людей может достигать нескольких лет (Таблица 28).
При этом биологический возраст, измеренный по Формуле 1 с использованием антропометрических показателей, был достоверно выше биологического возраста, определяемого по методу Войтенко В.П. (Формула 2) во всех возрастных группах, что, вероятно связано с принципиально разными методиками расчета. Обе методики расчета биологического возраста свидетельствовали об одном и том же - с увеличением календарного возраста наступает его прогрессирующее рассогласование с биологическим возрастом, что однозначно трактуется, как ускорение процессов старения. Тем не менее, имеет место и существенное различие в динамике биологического возраста при применении различных способов его расчета.
Было выявлено нарастание разницы в годах между методами определения биологического возраста (по Формуле 1 и 2) в процессе онтогенеза: так в возрастной группе 30-44 лет разница между методами в годах была - 2,4 года, в возрастной группе 45-59 лет разница между методами в годах была - 3,2 года, а в возрастной группе 60-75 лет разница между методами в годах была - 5,8 лет (Рисунок 31).
Детализация этого феномена предполагает анализ возрастных изменений по каждому параметру, которые интегрально представлены в различных системах оценки биологического возраста (Таблица 29). Выявлено, что изменения ряда параметров позволяет с высокой степенью достоверности говорить об ухудшении
Примечание: показатель «жизненная емкость легких» применяется в обеих методиках расчета биологического возраста. Корреляционное отношение (г) показывает зависимость изменения параметра от увеличения возраста. Надстрочные индексы показывают достоверность корреляционного отношения ( - p 0,05; - p 0,01; - p 0,001).
В результате анализа корреляционных связей биологического возраста было выявлено, что биологический возраст, определяемый по методу антропометрии (Формула 1) коррелировал в большей степени со всеми показателями, связанными с массой тела: объем талии, объем бедер, объемы и экскурсия грудной клетки, жизненная емкость легких. В то же время биологический возраст, определяемый по методу Войтенко В.П. (Формула 2) коррелировал в большей степени с показателями, связанными с сердечнососудистой системой: артериальным давлением систолическим, диастолическим и пульсовым, скоростью пульсовой волны по сосудам эластического и мышечного типа. В результате проведения анализа биохимических показателей было выявлено, что динамика ряда параметров в высокой степени коррелирует с увеличением возраста (Таблица 31). =0,62 - достоверные значения корреляционного отношения ( - p 0,05; - p 0,01; - p 0,001) В результате проведения анализа гормональных показателей было выявлено, что динамика ряда параметров в высокой степени коррелирует с увеличением возраста (Таблица 32).
При сравнительном анализе взаимосвязи биологического возраста с параметрами различных функциональных систем, не входящих в формулы определения биологического возраста, но дополнительно исследованных нами, было выявлено, что показатели биологического возраста, определяемого по Формуле 1, в большей степени коррелировали с параметрами связанными с массой тела: показателем инсулина в крови и инсулинорезистентностью, показателями липидного, углеводного обмена, малонового диальдегида и уровнем альдостерона (Таблица 33).
Таким образом, несмотря на то, что обе методики расчета биологического возраста свидетельствовали о рассогласовании календарного возраста с биологическим, они по разному коррелировли с показателями старения, не входящими в Формулы определения БВ.
В связи с высокой степенью корреляции соматических заболеваний, связанных с проявлениями метаболического синдрома (ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия и нарушенная толерантность к глюкозе) с возрастом, лица группы старше 60 лет, а также лица с выявленной соматической патологией и клинически значимым при скрининговом исследовании повышением уровня тревоги и депрессии в возрасте от 30 до 59 лет в группы для дальнейшего исследования различных методов физиотерапевтического воздействия для коррекции биологического возраста не включались. С возрастом накапливаются функциональные нарушения, переходя постепенно в состояние предболезни и в соматические хронические заболевания. Зависимость развития патологии с возрастом подтверждается высоким значением корреляционного отношения п = 0,94 (р 0,001). Была выявлена четкая корреляционная зависимость между величиной разницы календарного и биологического возраста и спектром соматических заболеваний. В случае развития соматических заболеваний проведение превентивной коррекции повышенного биологического возраста, очевидно, не будет давать должного эффекта, и необходимо проведение, прежде всего, лечебных мероприятий, направленных на коррекцию выявленных патологических изменений.