Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные особенности эпидемиологии псориаза 30
1.2. Клиническое течение псориаза – актуальные вопросы 34
1.3. Иммунопатогенез псориаза – анализ современных данных 40
1.4. Эволюция методов терапии псориаза .53
1.5. Базисная системная терапия псориаза .55
1.5.1. Эффективность метотрексата 55
1.5.2. Эффективность циклоспорина 59
1.5.3. Эффективность ацитретина 63
1.6. Генно-инженерные препараты в лечении больных псориазом .64
1.6.1. История вопроса и перспективы биологической терапии 66
1.6.2. Эффективность генно-инженерных препаратов при псориазе .72
1.6.3. Безопасность генно-инженерных препаратов при псориазе .80
1.7. «Болевые точки» применения биологической терапии при псориазе 83
1.7.1. Первичные неответчики биологической терапии 86
1.7.2. Эффект «ускользания» .90
1.8. Тактика ведения пациентов с первичной неэффективностью генно-инженерных препаратов при псориазе 94
1.9. Методы преодоления вторичной неэффективности генно-инженерных препаратов при псориазе 95
1.10. Методы фототерапии в лечении псориаза 97
1.10.1. Узкополосная ультрафиолетовая терапия 99
1.10.2. Фотодинамическая терапия 107
Глава 2. Материал и методы диссертационной работы
2.1. Методология исследования .115
2.1.1. Критерии включения и невключения в исследование 115
2.1.2. Распределение пациентов по группам исследования 117
2.1.3. Конечные точки в исследовании .118
2.2. Клиническая характеристика пациентов, получающих базисную терапию и ФДТ 118
2.2.1. Клинико-анамнестические данные пациентов 1 группы, получающих метотрексат и ФДТ .119
2.2.2. Клинико-анамнестические данные пациентов 2 группы, получающих циклоспорин и ФДТ 123
2.2.3. Клинико-анамнестические данные пациентов 3 группы, получающих ацитретин и ФДТ 128
2.3. Клиническая характеристика пациентов, получающих ГИБТ, УФВ 311нм и ФДТ 132
2.3.1. Клинико-анамнестические данные пациентов 4 группы, получающих ГИБТ и ФДТ 132
2.3.2. Клинико-анамнестические данные пациентов 5 группы, получающих метотрексат и УФВ 311 нм на фоне эффекта ускользания 137
2.4. Описание методов терапии .141
2.4.1. Метотрексат и фотодинамическая терапия .141
2.4.2. Циклоспорин и фотодинамическая терапия 142
2.4.3. Ацитретин и фотодинамическая терапия 143
2.4.4. Инфликсимаб и фототерапия 144
2.4.5. Этанерцепт и фототерапия 145
2.4.6. Адалимумаб и фототерапия 146
2.4.7. Устекинумаб и фототерапия 147
2.5. Методы исследования, применяемые в диссертационной работе 148
2.5.1. Клинические методы 149
2.5.1.1. Индекс PASI 149
2.5.1.2. Шкала IGA/PGA 150
2.5.1.3. Индекс ДИКЖ 151
2.5.1.4. Индекс BRS 152
2.5.1.5. Критерии оценки эффективности разработанного метода 153
2.5.2. Специальные методы исследования, применяемые в работе 155
2.5.2.1. Биохимический анализ 155
2.5.2.2. Иммунный статус 156
2.5.2.3. Цитокиновый профиль .157
2.6. Методы статистического анализа .158
Глава 3. Стратификация предикторов неэффективности базисной системной терапии и оценка эффективности комбинации с фотодинамической терапией
3.1. Оценка клинической эффективности метотрексата и фотодинамической терапии 159 3.1.1.Динамика индексов дерматологического статуса 159
3.1.2.Динамика индекса качества жизни 169
3.1.3.Анализ иммунологического статуса 172
3.1.4.Безопасность комбинированного метода .175
3.1.5.Стратификация предикторов неэффективности метотрексата 178
3.2. Оценка клинической эффективности циклоспорина и фотодинамической терапии 179
3.2.1.Динамика индексов дерматологического статуса 180
3.2.2.Динамика индекса качества жизни 188
3.2.3.Анализ иммунологического статуса 191
3.2.4.Безопасность комбинированного метода 194
3.2.5.Стратификация предикторов неэффективности циклоспорина 197
3.3. Оценка клинической эффективности ацитретина и фотодинамической терапии 198 3.3.1. Динамика индексов дерматологического статуса 198
3.3.2.Динамика индекса качества жизни 208
3.3.3.Анализ иммунологического статуса .211
3.3.4.Безопасность комбинированного метода 214
3.3.5.Стратификация предикторов неэффективности ацитретина 216
Глава 4. Оценка эффективности препаратов биологической терапии и фотодинамической терапии
4.1. Оценка клинической эффективности фотодинамической терапии и препаратов ГИБТ 218 4.2.Динамика индексов дерматологического статуса 218
4.3.Динамика индекса качества жизни 230
4.4.Анализ иммунологического статуса 232
4.5.Безопасность комбинированного метода 237
Глава 5. Оценка эффективности метотрексата, УФВ 311нм фототерапии на фоне эффекта ускользования биологической терапии
5.1. Оценка клинической эффективности метотрексата, узкополосной средневолновой фототерапии и препаратов ГИБТ 238
5.2. Динамика индексов дерматологического статуса 238
5.3.Динамика индекса качества жизни 243
5.4.Анализ иммунологического статуса 246
5.5.Безопасность комбинированного метода 249
5.6.Стратификация предикторов неэффективности препаратов ГИБТ .251
Заключение 253
Перспективы дальнейшей разработки темы 271
Выводы 272
Практические рекомендации 274
Список литературы 276
- Эффективность метотрексата
- Клинико-анамнестические данные пациентов 1 группы, получающих метотрексат и ФДТ
- Динамика индексов дерматологического статуса
- Динамика индексов дерматологического статуса
Эффективность метотрексата
Метотрексат представляет собой синтетический аналог фолата, селективный ингибитор дигидрофолатредуктазы, подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, влияет на синтез РНК и белка [Chan E.S., Fernandez P., Cronstein B.N., 2007] и является препаратом первой линии для лечения средне-тяжелого и тяжелого вульгарного псориаза [Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. А. А. Кубановой., 2010]. В клинической практике при вульгарном псориазе неэффективность метотрексата варьирует от 15% до 20% [Campalani E, et al. 2006].
При псориазе механизм действия основывается на влиянии на пролиферацию кератиноцитов и прововоспалительном эффекте за счет снижения секреции медиаторов воспаления: лейкотриенов, ФНО-a, коллагеназ, ИЛ-1, ИЛ-6, и повышения противоспалительного цитокина ИЛ-10 [Насонов ЕЛ., 2005; Jeffes E, McCullough J, Pittelkow M. 1995; Kremer J. M. 2004]. Один из основных фармакологических эффектов высоких доз метотрексата, лежащих в основе антипролиферативного действия, — инактивации фермента ДГФ, что приводит к уменьшению запасов внутриклеточных фолатов, другой механизм действия метотрексата связан с воздействием на синтез полиаминов [Nesher G., Osborn T.G, Moore T.L. 1997] за счет ингибирования внутриклеточной регенерации метионина из гомоцистеина и поступления его в клетки.
Метотрексат как препарат для лечения псориаза применяется с 1958 г, первые методические рекомендации по использованию метотрексата для терапии псориаза были разработаны в 1972 г. H. Roenigk и соавт. [Roenigk H.H., Maibach H.I., Weinstein G.D. 1972]. Согласно проведенным исследованиям, диапазон начальной дозы метотрексата у больных должен быть в промежутке от 5 до 15 мг/нед, с применением в большинстве случаев низкой начальной дозы для минимизации побочных эффектов [Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л., 2005; Kalb R.E., et al. 2009]. Европейские рекомендации предлагают назначение более низкой дозы метотрексата в качестве начальной (5-10 мг/нед) [Pathirana D, et al. 2009]; американские коллеги пришли к выводу, что не существует стандартных максимальных или минимальных дозы, по результатам их исследований, диапазон числится от 7,5 до 25 мг/нед [Menter A., et al. 2009]; а согласно результатам систематического обзора, проведенного Paul и соавт., рекомендуется начинать терапию метотрексатом с 5 до 10 мг/нед в течение первой недели [Paul C, et al. 2011], а терапевтическая доза метотрексата у больных псориазом составляет от 15 до 25 мг/нед, а максимальные дозы в некоторых случаях достигает 30 мг/нед. Авторы европейских рекомендаций также пришли к выводу, что максимальная доза не должна превышать 30 мг/нед. Исходя из результатов исследования CHAMPION (Comparative study of adalimumab vs methotrexate vs placebo in patients with psoriasis) -сравнительное исследование безопасности и эффективности применения адалимумаба, метотрексата и плацебо у больных псориазом, при отсутствии ожидаемого улучшения на фоне лечения метотрексатом в дозе 20 мг/нед по истечении 12-недельного курса, вероятность положительного ответа на терапию при увеличении дозы до 25 мг/нед являлась крайне низкой [Сomparative study (CHAMPION), 2008].
Ряд исследований посвящен сравнению эффективности и безопасности применения метотрексата при различных путях введения препарата [Singh Y.N., et al. 1994; Espinoza L.R., et al. 1998], в которых было показано преимущество парентерального пути введения метотрексата (внутримышечное, подкожное) перед пероральной формой, что исследователи связывают с лучшей биодоступностью препарата и меньшей частотой побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта [Pichlmeier U, Heuer K. 2014].
Обобщая данные литературы можно сделать вывод, что метотрексат является полностью интегрированным в набор терапевтических средств лечения тяжелых и средне-тяжелых форм псориаза. Таким образом, высокая и надежная эффективность, низкий и контролируемый риск возникновения токсических эффектов, а также возможность долговременного применения препарата позволяют считать метотрексат препаратом первой линии в терапии тяжелых форм псориаза и псориатического артрита [Бакулев А.Л., 2015].
Препарат обладает определенными прогнозируемыми побочными эффектами, так в связи с гепатотоксичностью и угнетения гемопоэза его применение прекращают примерно 30% пациентов [Cronstein, B.N., 2005].
Кроме того, клиническую эффективность, а также возникновение нежелательных явлений у пациентов в настоящее время прогнозировать невозможно. Генетические полиморфизмы, связанные с ответом на лечение метотрексатом, можно разделить на две категории: влияющие на транспорт через клеточную мембрану (т. е. ABCC1, ABCG2 и SLC19A1) и влияющие на ферменты в метаболизме/сигнальном пути метотрексата (т. е. MTHFR, DHFR, TYMS, ATIC и ADORA2A) [Ranganathan P., McLeod H.L., 2006]. Три варианта ABCC1, rs35592 (p = 0,008), rs2238476 (p = 0,02) и rs28364006 (p = 0,02), и два варианта ABCG2, rs13120400 (p = 0,03) и rs17731538 (p = 0,007), были связаны с улучшением ответа у пациентов с псориазом, принимавших метотрексат [Warren R.B., et al., 2008]. Шесть вариантов ABCC1 (т. е. rs2238476, rs3784864, rs246240, rs3784862, rs1967120 и rs11075291), согласно полученным данным, были связаны с нежелательными явлениями. Два из этих вариантов, rs246240 (p = 0,006) и rs3784862 (p = 0,002), характеризовались наиболее сильной связью с повышением восприимчивости к токсичности. Кроме того, была выявлена независимая связь для носителей двух копий основного аллеля rs2238476 в ABCC1 (p = 0,01) [Warren R.B. et al., 2008]. Небольшое повышение вероятности токсичности было также выявлено для rs5760410 (p = 0,03) в ADORA2A и rs1051266 (p = 0,03) в SLC19A1 [Warren R.B. et al., 2008]. Согласно результатам работы Campalani et al. наличие как минимум одного тройного тандемного повтора 28 bp (гетерозиготный аллель 3R/2R, гомозиготный аллель 3R/3R) в области 5 UTR тимидилатсинтазы (TYMS) чаще наблюдалось у пациентов, у которых отсутствовал ответ (p = 0,029). Аллель TYMS 5 UTR 3R также был наиболее часто связан с нежелательным явлением (p = 0,0025), гепатотоксичностью (p = 0,015) или симптоматическим сопутствующим заболеванием (p = 0,0034. Согласно полученным данным токсичность чаще наблюдалась у носителей SLC19A1 (аллель 80A) и делеции 6-й пары оснований TYMS 3 — UTR (p = 0,025 и p = 0,025 соответственно). Вариант ATIC (347G) был связан с повышенным риском побочных эффектов (например, тошнота, повышенная активность аланинаминотрансферазы), а вариант MTHFR (1298C) был менее распространен у пациентов с гепатотоксичностью (p = 0,042) [Campalani E., et al., 2007].
Таким образом, неэффективность метотрексата и побочные эффекты зависят от полиморфизма в генах фолата, пиримидина и пурина, так как метотрексат может вмешиваться во все эти метаболические пути.
Согласно результатам микроматричного транскриптомного анализа у пациентов, продемонстрировавших ответ на лечение метотрексатом через 16 недель, наблюдалось значимое подавление Т-хелперов (Th-1, Th-17 и Th-22), связанное с экспрессией мРНК, по сравнению с пациентами, у которых отсутствовал ответ [Goldminz A.M., et al., 2015]. Согласно результатам исследования мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) у пациентов с псориазом miR-223 и miR-143 были в значимой степени связаны с тяжестью заболевания, а у пациентов с псориазом, принимавших метотрексат, наблюдалось значимое подавление miR-223 и miR-143 в течение 3–5 недель [Lovendorf M.B., et al., 2014].
Клинико-анамнестические данные пациентов 1 группы, получающих метотрексат и ФДТ
Вторую группу составили 118 пациентов с диагностированным псориазом. Из них 52 (44,1%) женщины и 66 (55,9%) мужчин. Возраст пациентов варьировал от 24 до 57 лет – средний возраст составил 37,5±2,9 лет.
Отягощенный анамнез (родственники 1 и 2 линии) по псориазу отмечался у 34 (28,8%) пациентов.
Начало заболевания до 18 лет отмечали – 26 (22,0%), от 19 до 35 лет – 61 (51,7%), от 36 до 45 лет – 16 (13,6%), после 46 лет –15 (12,7%).
Длительность заболевания – до 2 лет отмечали 5 (4,2%) пациентов, от 3 до 5 лет отмечали 39 (33,1%), от 6 до 10 лет – 47 (39,8%), более 11 лет – 27 (22,9%).
Количество обострений в год – до 2 раз отмечали – 11 (9,3%) пациентов, от 3 до 5 раз – 65 (55,1%) пациентов, без ремиссии на протяжении года – 42 (35,6%).
Диагностированные клинические формы: вульгарный псориаз – у 32 (27,1%) пациентов, экссудативный псориаз – у 11 (9,3%) пациентов, ладонно-подошвенный псориаз – у 37 (31,4%) пациентов, пустулезный ладонно-подошвенный псориаз – у 28 (23,7%), себорейный – у 10 (8,5%) пациентов (рис.12).
Локализация процесса: видимые участки тела – 107 (90,7%), скрытые одеждой участки тела – 115 (97,5%), волосистая часть головы – 63 (53,4%), половые органы – 22 (18,6%). Процесс локализовался только на невидимых участках тела - у 11 (9,3%) пациентов, на видимых (определялись как участки тела, не покрытые одеждой: волосистая часть головы, лицо, кисти, ногтевые пластинки) и невидимых участках тела – у 107 (90,7%) пациентов.
Ногтевые пластины были поражены у 89 (75,4%) пациентов.
Степень тяжести: средняя степень тяжести (10 баллов PASI 19 баллов) диагностировалась у 30 (25,4%) пациентов, тяжелая степень тяжести (PASI 20 баллов) отмечалась у 88 (74,6%) пациентов (рис. 13).
Режимы лечения за последний год: только топическая терапия – 31 (26,3%) пациентов, фототерапия – 14 (11,9%) пациентов, системная базисная (метотрексат, ацетритин, циклоспорин) – 42 (35,6%) пациентов. Не получали терапию – 31 (26,3%).
Диагностированные коморбидности: псориатический артрит – 17 (14,4%), сердечно-сосудистые заболевания – 11 (9,3%), сахарный диабет 2 типа – 26 (20,0%), метаболический синдром – 9 (7,6%), ожирение – 22 (18,6%), воспалительные заболевания кишечника 3 (2,5%), тревожность 14 (11,9%) и депрессия 17 (14,4%) (рис. 14).
Динамика индексов дерматологического статуса
В 3 группу вошли 84 пациентов с диагностированным псориазом. Из них 51 (60,7%) женщина и 33 (39,3%) мужчины. Диагностированные клинические формы: вульгарный псориаз – у 24 (28,6%) пациентов, экссудативный псориаз – у 6 (7,1%) пациентов, ладонно-подошвенный псориаз – у 26 (30,9%) пациентов, пустулезный ладонно-подошвенный псориаз – у 22 (26,2%), себорейный – у 6 (7,1%) пациентов. Степень тяжести: средняя степень тяжести (10 баллов PASI 19 баллов) диагностировалась у 33 (39,3%) пациентов, тяжелая степень тяжести (PASI 20 баллов) отмечалась у 51 (60,7%) пациентов.
В зависимости от терапии пациенты были разделены на 2 подгруппы:
- 3А подгруппа - 42 (50,0%) пациента, из них 18 (21,4%) мужчина и 24 (28,6%) женщины. У 12 (14,3%) пациентов отмечалась средне-тяжелая степень тяжести, у 30 (35,7%) – тяжелая степень тяжести.
Диагностированные клинические формы: вульгарный псориаз – у 14 (16,7%) пациентов, экссудативный псориаз – у 9 (10,7%) пациентов, ладонно-подошвенный псориаз – у 10 (11,9%) пациентов, пустулезный ладонно-подошвенный псориаз – у 5 (5,9%), себорейный – у 4 (4,8%) пациентов.
- 3 В подгруппа - 42 (50,0%) пациентов, из них 31 (36,9%) женщины и 11 (13,1%) мужчина. У 16 (19,1%) пациента отмечалась средняя-тяжесть процесса, у 26 (30,9%) отмечалась тяжелая степень тяжести.
Диагностированные клинические формы: вульгарный псориаз – у 12 (14,3%) пациентов, экссудативный псориаз – у 10 (11,9%) пациентов, ладонно-подошвенный псориаз – у 12 (14,3%) пациентов, пустулезный ладонно-подошвенный псориаз – у 4 (4,8%), себорейный – у 4 (4,8%) пациентов.
Таким образом 3А и 3В подгруппы были полностью сопоставимы по всем исходным клинико-анамнестическим параметрам.
Анализ индекса PASI.
До лечения средние значения индекса PASI оставили в 3А подгруппе при средне-тяжелом течении - 9,3 балла [Q1=9,0; Q3=9,6], при тяжелой степени тяжести 21,2 балла [Q1=19,7; Q3=21,7]. После терапии средние значения по подгруппе А составили при средне-тяжелом течении - 4,1 балла [Q1=3,8; Q3=4,4], при тяжелой степени тяжести 8,1 балла [Q1=7,5; Q3=8,7]. Редукция индекса составила 55,9% и 61,8% соответственно.
До лечения средние значения индекса PASI оставили в 3В подгруппе при средне-тяжелом течении - 9,2 балла [Q1=8,9; Q3=9,5], при тяжелой степени тяжести 20,2 балла [Q1=19,6; Q3=20,8]. После терапии средние значения по подгруппе В составили при средне-тяжелом течении - 1,6 балла [Q1=1,0; Q3=2,1], при тяжелой степени тяжести 3,8 балла [Q1=3,5; Q3=4,1]. Редукция индекса составила 82,6% и 81,2% соответственно (рис.46).
Динамика индекса PASI в зависимости от клинической формы в 3А подгруппе была следующей: при вульгарном псориазе – с 16,1 балла [Q1=15,8; Q3=16,4] до 4,2 балла [Q1=3,8; Q3=4,6] – редукция 73,9%, при экссудативном псориазе – с 21,1 балла [Q1=20,8; Q3=21,4] до 8,4 балла [Q1=7,9; Q3=8,9] – редукция 60,2%, при ладонно-подошвенном псориазе - с 9,5 балла [Q1=9,3; Q3=9,7] до 3,5 балла [Q1=3,1; Q3=3,9] – редукция 63,2%, при пустулезном ладонно-подошвенном псориазе - с 10,8 балла [Q1=10,5; Q3=11,1] до 3,2 балла [Q1=3,0; Q3=3,4] – редукция 70,4%, при себорейном - с 29,8 балла [Q1=28,8; Q3=30,8] до 10,2 балла [Q1=9,9; Q3=10,5] – редукция 65,8% (рис.47). Таким образом, достаточно высокая эффективность отмечалась при вульгарной форме псориазе, при пустулезном ладонно-подошвенном псориазе, умеренная – при себорейном.
Динамика индекса PASI в зависимости от клинической формы в 3В подгруппе была следующей: при вульгарном псориазе – с 17,1 балла [Q1=16,7; Q3=17,5] до 1,9 балла [Q1=1,4; Q3=2,4] – редукция 88,9%, при экссудативном псориазе – с 19,8 балла [Q1=19,3; Q3=20,3] до 6,7 балла [Q1=6,1; Q3=7,3] – редукция 66,2%, при ладонно-подошвенном псориазе 9,1 балла [Q1=8,8; Q3=9,4] до 2,1 балла [Q1=1,6; Q3=26] – редукция 76,9%, при пустулезном ладонно-подошвенном псориазе –– с 12,3 балла [Q1=11,9; Q3=12,7] до 2,1 балла [Q1=2,0; Q3=2,2] – редукция 82,9%, при себорейном с 31,1 балла [Q1=30,0; Q3=32,2] до 8,9 балла [Q1=8,7; Q3=9,1] – редукция 71,4% (рис.48). Таким образом, высокая эффективность комбинированной методики отмечалась при вульгарном, ладонно-подошвенном, в том числе пустулезном псориазе. Умеренная эффективность при экссудативном и себорейном псориазе (рис.49).
Количество ответчиков в зависимости от редукции индекса PASI в 3А подгруппе было следующим: PASI 100 – 4 (9,5%), PASI 90 – 6 (14,3%), PASI 75 - 11 (26,2%), PASI 50 –11 (26,2%), PASI 50 – 10 (23,8%). Таким образом высокий эффект отмечался у 10 (23,8%) пациентов, неудовлетворительный эффект – у 21 (50,0%) пациентов, при PASI 75 11 (26,2%), в свете новой парадигмы терапии больных с хроническими заболеваниями, в частности псориазе, - эффект расценивается как недостаточный (рис.50).
Количество ответчиков в зависимости от редукции индекса PASI в 3В подгруппе было следующим: PASI 100 – 17 (40,5%), PASI 90 – 11 (26,2%), PASI 75 - 6 (14,3%), PASI 50 – 4 (9,5%), PASI 50 – 4 (9,5%). Таким образом высокий эффект отмечался у 28 (66,7%) пациентов, неудовлетворительный эффект – у 8 (19,1%) пациентов, при PASI 75 - 6 (14,3%), в свете новой парадигмы терапии больных с хроническими заболеваниями, в частности псориазе, - эффект расценивается как недостаточный.
Анализ индексов IGA/PGA.
Эффективность лечения оценивалась врачом исследователем по шкале IGA. После терапии средний индекс в 3А подгруппе составил при средне-тяжелом течении – 3,1 балла [Q1=2,8; Q3=3,4], при тяжелом течении - 3,0 балла [Q1=2,8; Q3=3,2]. Значения шкалы IGA в зависимости от клинической формы пациентов были следующими: при вульгарном псориазе – 3,0 балла [Q1=2,6; Q3=3,4], при экссудативном псориазе – 3,1 балла [Q1=3,0; Q3=3,2], при ладонно-подошвенном псориазе - 3,3 балла [Q1=2,9; Q3=3,7], при пустулезном ладонно-подошвенном псориазе – 4,0 балла [Q1=3,8; Q3=4,2], при себорейном - 3,6 балла [Q1=3,3; Q3=3,9].
Эффективность лечения оценивалась пациентом по шкале PGA. После терапии средний индекс PGA в 3А подгруппе составил при средне-тяжелом течении – 2,8 балла [Q1=2,6; Q3=3,0], при тяжелом течении - 3,0 балла [Q1=2,8; Q3=3,2]. Значения шкалы PGA в зависимости от клинической формы пациентов были следующими: при вульгарном псориазе – 3,0 балла [Q1=2,7; Q3=3,3], при экссудативном псориазе – 2,7 балла [Q1=2,4; Q3=3,0], при ладонно-подошвенном псориазе – 3,4 балла [Q1=3,1; Q3=3,7], при пустулезном ладонно-подошвенном псориазе – 3,8 балла [Q1=3,6; Q3=4,0], при себорейном - 3,1 балла [Q1=3,0; Q3=3,2] (рис.51).
Была выявлена прямая корреляция значений шкалы IGA и PGA: при средне-тяжелой форме r=+0,713 (p 0,001), при тяжелой форме r=+0,695 (p 0,001), при вульгарном псориазе r=+0,785 (p 0,001), при экссудативном псориазе тяжелой форме r=+0,668 (p 0,001), при ладонно-подошвенном псориазе r=+0,715 (p 0,001), при пустулезном ладонно-подошвеном псориазе r=+0,704 (p 0,001), при себорейном r=+0,792 (p 0,001). Конкордантность при средне-тяжелом и тяжелом псориазе составила k=0,61-0,80 (значимая).
Эффективность лечения оценивалась врачом исследователем по шкале IGA. После терапии средний индекс в 3В подгруппе составил при средне-тяжелом течении - 4,3 балла [Q1=4,1; Q3=4,5], при тяжелом течении - 4,1 балла [Q1=3,9; Q3=4,3]. Значения шкалы IGA в зависимости от клинической формы пациентов были следующими: при вульгарном псориазе – 4,2 балла [Q1=4,0; Q3=4,4], при экссудативном псориазе – 3,7 балла [Q1=3,5; Q3=3,9], при ладонно-подошвенном псориазе – 4,2 балла [Q1=3,9; Q3=4,5], при пустулезном ладонно-подошвенном псориазе – 4,2 балла [Q1=3,9; Q3=4,5], при себорейном - 3,9 балла [Q1=3,6; Q3=4,2].
Эффективность лечения оценивалась пациентом по шкале PGA. После терапии средний индекс PGA в 3В подгруппе составил при средне-тяжелом течении - 4,2 балла [Q1=4,0; Q3=4,4], при тяжелом течении - 4,0 балла [Q1=3,7; Q3=4,3]. Значения шкалы PGA в зависимости от клинической формы пациентов были следующими: при вульгарном псориазе – 4,0 балла [Q1=3,7; Q3=4,3], при экссудативном псориазе – 3,5 балла [Q1=3,2; Q3=3,8], при ладонно-подошвенном псориазе - 4,0 балла [Q1=3,7; Q3=4,3], при пустулезном ладонно-подошвенном псориазе – 4,1 балла [Q1=4,0; Q3=4,2], при себорейном - 3,9 балла [Q1=3,7; Q3=4,1] (рис.52).
Динамика индексов дерматологического статуса
Все пациенты получали препараты блокаторы ФНО на протяжении от 1 до 3,8 лет (средняя выживаемость препаратов составила 2,1±0,4 года) с первичным ответом на терапию не менее PASI 75. На момент добавления узкополосной фототерапии и метотрексата средняя степень тяжести (10 баллов PASI 19 баллов) диагностировалась у 4 (19,1%) пациентов - 16,5 балла [Q1=16,1; Q3=16,9], тяжелая степень тяжести (PASI 20 баллов) отмечалась у 17 (80,9%) пациентов - 21,3 балла [Q1=20,7; Q3=21,9].
В первой конечной точке оценки эффективности - 2 месяца - PASI при исходном средне-тяжелом псориазе составил - 8,1 балла [Q1=7,7; Q3=8,5], при исходном тяжелом псориазе - 10,2 балла [Q1=9,8; Q3=10,6]. Редукция индекса составила в среднем по группе: 50,9%, 52,1% соответственно (рис.71). Во второй конечной точке – 6 месяцев PASI при исходном средне-тяжелом псориазе составил – 2,8 балла [Q1=1,9; Q3=3,7], при исходном тяжелом псориазе - 5,2 балла [Q1=4,8; Q3=5,6]. Редукция индекса (от исходного) составила 83,0%, 75,6% соответственно. В третей конечной точке – 12 месяцев PASI при исходном средне-тяжелом псориазе составил – 3,9 балла [Q1=2,9; Q3=4,9], при исходном тяжелом псориазе - 7,2 балла [Q1=6,8; Q3=7,6] (рис.71). Редукция индекса (от исходного) составила 56,4%, 66,2% соответственно.
Таким образом, присоединение метотрексата и ФДТ позволяет стабилизировать процесс и достичь редукции клинических симптомов в сроки 2 месяца, в дальнейшем отмечается стабильное снижение индекса PASI, однако к 12 месяцам вновь отмечается ускользание эффекта.
Количество ответчиков в сроки 2 месяца в зависимости от редукции индекса PASI (в сравнении с показателем до комплексного лечения) в 5 группе было следующим: PASI 100 – 2 (9,5%), PASI 90 – 9 (42,9%), PASI 75 -6 (28,6%), PASI 50 – 4 (19,1%), PASI 50 – 0 (%) (рис.72).
Количество ответчиков в сроки 6 месяцев в зависимости от редукции индекса PASI (в сравнении с показателем до комплексного лечения) в 5 группе было следующим: PASI 100 – 8 (38,1%), PASI 90 – 7 (33,3%), PASI 75 - 6 (28,6%), PASI 50 – 0 (0%), PASI 50 – 0 (0%) (рис.73).
Количество ответчиков в сроки 12 месяцев в зависимости от редукции индекса PASI (в сравнении с показателем до комплексного лечения) в 5 группе было следующим: PASI 100 – 3 (14,3%), PASI 90 – 5 (23,8%), PASI 75 - 7 (33,3%), PASI 50 – 6 (28,6%), PASI 50 – 0 (0%) (рис.73).
Таким образом, добавление метотрексата и УФВ 311нм у пациентов с ускользанием эффекта на фоне приема блокаторов ФНО позволяет достигнуть PASI75 у большинства (80,9%) пациентов в сроки 2 месяца, в дальнейшем клинический эффект имеет тенденцию к нарастанию: к 6 месяцам пациентов с PASI75 увеличилось и составило – 100%. Также отмечалась тенденция к увеличению количества пациентов с PASI 90 и PASI 100: через 2 месяца количество пациентов с данной динамикой индекса составило – 52,4%, через 6 месяцев – 71,4%.
Анализ индексов IGA/PGA.
Эффективность лечения оценивалась врачом исследователем по шкале IGA. Через 2 месяца комбинированной терапии при средне-тяжелом течении составил 4,1 балла [Q1=3,8; Q3=4,4], при тяжелом течении 4,1 балла [Q1=3,6; Q3=4,6]. Через 6 месяцев – 4,3 балла [Q1=3,9; Q3=4,7], при тяжелом течении – 4,2 балла [Q1=3,7; Q3=4,7]. Через 12 месяцев – 3,8 балла [Q1=3,5; Q3=4,1], при тяжелом течении – 3.6 балла [Q1=3,2; Q3=4,0].
Эффективность лечения оценивалась пациентом по шкале РGA. Через 2 месяца комбинированной терапии при средне-тяжелом течении составил 3,6 балла [Q1=3,3; Q3=3,9], при тяжелом течении 3,2 балла [Q1=3,0; Q3=3,4]. Через 6 месяцев – 4,0 балла [Q1=3,7; Q3=4,3], при тяжелом течении – 3,9 балла [Q1=3,7; Q3=4,1]. Через 12 месяцев – 3,3 балла [Q1=3,0; Q3=3,6], при тяжелом течении – 3,1 балла [Q1=2,7; Q3=3,5] (рис.74).