Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время установлено, что система иммунитета, гемостаза и фнбринолиза тесным образом взаимосвязаны между собой (Кузник Б. И. и др., 1983— 1991) и изменения в одной из них неизбежно ведут к изменениям в деятельности другой (Будажабон Г. Б-, 1987)- Одним из важнейших механизмов, осуществляющих взаимодействие между иммунной и другими защитными системами организма являются полипептидные регуляторы — цитомедины, выделенные в 1979 году В. Г. Морозовым и В. X. Хавппсоном. Исследования в это'м направлении позволили сформулировать представление о главной функции цитомединов, заключающейся в регуляции генетического гомеостаза и защитных механизмов, такнх как иммунитет, гемостаз, неспецифпческая резистентность (Морозов В. Г., Хавинсон В. X., 1979—1988, Кузник Б. И- и соавт-, 1981—1991). Применение некоторых из них, в частности тималина позволило ликвидировать одновременно иммунологические и коагулологичсские нарушения, уменьшить тяжесть заболеваний п стимулировать сапогенети-ческие механизмы (Кузник Б. И. и соавт. 1984—1992).
Нас интересовала взаимосвязь систем иммунитета п гемостаза при миастении, которая развивается на фоне грубых нарушений иммунных механизмов регуляции. В основе этого заболевания лежит выработка аутоантител к Н-холннорецеп-торам концевой пластинки нервно-мышечного синапса, что приводит к блокаде сииаптической передачи и определяет клинические проявления патологии. Тяжесть двигательных нарушений, склонность к прогресспрованшо, рецидивам и недостаточная эффективность большинства методов лечения заставляет отнести данное заболевание к одной из важнейших проблем неврологии и иммунологии. В патогенезе миастении су-
шествует много неясных моментов. Одним из неизученных звеньев является состояние системы гемостаза, нарушения о которой во многом определяют трофику тканей, их функцию н репарацию в период ремиссии заболевания. Нет установившихся представлений о механизмах иммунного надзора в работающих мышцах и его нарушении при миастении. Отсутствие глубины изучения состояния защитных систе'м организма не позволяет широко использовать иммунокорректоры в терапии данного заболевания-
Пытаясь представить миастению как системную патологию, связанную с нарушениями не только иммунитета, но и других защитных механизмов, мы сочли необходимым исследовать показатели свертывания крови и фнбрннолиза у этих больных с тем, чтобы оценить эффективность терапии по динамике всех защитных систем-
Исходя из патогенетической роли ти'муса при миастении, дисфункция которого отражается на уровне иммунокоррекцип, мы решили в качестве терапевтического средства использовать его регулятор — тималин. Последний интересовал нас не только как корректор пммупокомпетентных клеток, по и как регулятор иммунного надзора в периферических органах, в том числе и в мышцах (Калашников С. Г., 1988). Для доказательства эффективности тималина необходимо было сравнить его действие с другими средствами лечения- миастении, выбрав для этого тимэктомию и терапию АХЭП. Мы полагали, что попытка решить поставленные вопросы внесет свой вклад в раскрытие дополнительных патогенетических механизмов развития миастении и дает возможность оценить эффективность применения иммуномодуляторов при данной патологии.
Цели и задачи исследования. Основної! целью настоящего исследования явилась разработка нового метода лечения миастении с помощью и'ммупокорректора — тималина, способного одновременно нормализовать системы иммунитета и гемостаза, а также сравнение его эффективности с другими вариантами лечения. В связи со сказанным необходимо было решить следующие задачи:
-
Изучить показатели иммунитета и гемостаза у здоровых людей, живущих н условиях Забайкалья.
-
Изучить показатели пм'мупптета у больных миастенией, проживающих в данном регионе-
о. Вызвать у животных экспериментальную аутоиммунную миастению (ЭАЛ1).
-
Исследовать состояние иммунитета, гемостаза, моторик) животных с ЭАМ, а также гистопатологию лимфоидпой ткани и мыщц при различных вариантах лечения.
-
Выяснить- особенности иммунологической активности рс-гуляторных полипептидов тимуса и 'мыши, при ЭАМ и возможность ее коррекции различными вариантами экспериментальной терапии.
-
Показать особенности взаимодействия систем иммунитета и гемостаза у больных миастенией и их динамику при различных методах лечения.
-
Выясни іь клиническую эффективность тималпнотерапии по сравнению с общепринятыми методами терапии миастении.
Научная новизна. Установлена тесная взаимосвязь между системами иммунитета н гемостаза у больных миастенией-Нарушения в системе гемостаза сопровождаются развитием латентно протекающего тромбогеморрагического синдрома, который лабораторно проявляется признаками вторичной гипокоагуляции. Восстановление в системе свертывания крови и фибринолиза отражает эффективность терапии и нормализуется только под действием тималина.
Показано, что в результате нарушении механизмов иммунологической толерантности тимус при миастении выделяет регуляторные полппептиды с измененными свойствами. Они, действуя па пммупокомпетентные клетки, поддерживают аутоиммунный процесс.
Л\естпые иммунорегуляторпые полипептиды, синтезируемые поперечно-полосатой мускулатурой, при данном заболевании изменяют свою активность и вызывают в лимфоцитах реакцию, направленную на усугубление имеющихся иммунных нарушений- Регуляторная несостоятельность центральных и периферических полипептпдов нормализуется тималином, что не в состоянии сделать тимэктомня и антихолинэстеразные препараты.
Поливалентное н дифференцированное коррегирующее действие тималина па иммунитет, гемостаз, общую и местную иммунорегуляцию является уникальным и выгодно отличает данный метод лечения.
Практическая ценность. Рекомендован в клинику новый метод лечебного воздействия при миастении с помощью имму-
— 3 —
нокорректора тіімалина, способного одновременно нормализовать системы иммунитета, гемостаза и уменьшить мышечную утомляе'мость. Преимущества метода доказаны экспериментально и клинически. Метод апробирован в ведущих стационарах города, где применялся при декомпенсации заболевания, а также с профилактической целью. Разработаны показания для применения тималина, схема лечения и контрольные тесты, характеризующие эффективность терапии.
Положения, выносимые на защиту-
1- У здоровых людей, проживающих в условиях Забайкалья, отмечены некоторые особенности в системах иммунитета н гемостаза: уменьшение времени свертывания крови, а также процента розеткообразующих клеток (%РОК) среди Т-актив-ных и Т-лимфоцитов.
-
При 'миастении нарушения в системе иммунитета сопровождаются увеличением экспрессии рецепторов среди Т-актив-ных, Т-лимфоцитов и уменьшением среди В-лимфоцитов и Т-супрессоров. Увеличивается синтез иммуноглобулина класса G и аутоантител к Н-холинорецептору, активируется система комплемента. Применение тималина коррегирует показатели иммунограм'мы более оптимально, чем тнмэктомия /і применение антнхолинэстеразных препаратов.
-
Изменения в иммунной системе вызывают содружественную реакцию системы гемостаза. Коагулологические нарушения при миастении протекают по типу тромбогеморрагическо-го синдро'ма (ТГС) с вторичной гипокоагуляциеіі, потреблением факторов свертывания, ускоренным фибринолизом, положительным этаноловым тестом и увеличением концентрации ПДФ. Нормализация в системе гемостаза наступает под влиянием тималина. Тнмэктомия и антихолннэстеразные препараты (АХЭ) не коррегируют коагулологические нарушения.
-
При миастении вилочковая железа выделяет полипептидные регуляторы с измененными свойствами, которые, оказывая влияние на иммунокомпетентные клетки, поддерживает аутоиммунный процесс. Сходное действие на лимфоциты оказывают местные мышечные пептидные иммунорегуляторы. Применение тималина позволяет восстановить активность как тимических, так и мышечных пептидных регуляторов.
-
Им'мунокоррегирующая способность тималина приводит к структурным изменениям элементов вилочковой железы, сопровождающимся нормализацией кортико-медуллярного
— 4 —
соотношения, уменьшением количества лимфопдных фолликулов и телец Гассаля.
6. Внедрение тималииа в комплекс лечебных мероприятии, проводимых больны'м миастенией, показало эффективность данного препарата. Это выражается в уменьшении степені! патологической утомляемости, улучшении иммунологических и коагулологических показателей, ускорении ремиссии и улучшении качества компенсации двигательных расстройств.
Апробация работы. Материалы исследовании были доложены на IX, X, XI межвузовских конференциях молодых ученых по проблеме «Физиология и патология иммуногенеза ч гемостаза» (Чита, 1988—І991). По материалам диссертации опубликовано 8 работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 205 страницах машинописи и состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 154 отечественных и 72 зарубежных источника. Текст иллюстрирован 14 таблицами, 6 графиками и 10 фотографиями.