Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ ДИССЕРТАЦИИ. Одной из важнейших задач экспериментальной и клинической физиологии и фармакологии является разработка теоретических и практических основ сохранения здоровья и профилактики заболеваний у здорового человека [Лазарев Н.В. 1963; Басс-Шадхан Х.Ф. и др. 1977; Баевский P.M. 1979; Брехман И.И.1990; Яременко К.В.1990; Сейфулла Р.Д.1994]. Интерес к данному вопросу обусловлен целым рядом причин, ведущее место среди которых занимают:1) экстремальные условия производственной деятельности людей ряда профессий [военная,спортивная и некоторые другие виды деятельности]; 2) повышение лучевой нагрузки на организм людей, проживающих на загрязнённых после Чернобыльской катастрофы радионуклидами территориях; 3) увеличение численности людей старших возрастных групп,устойчивость которых к действию экстремальных факторов внешней среды снижена [Казначеев В. П. и др. 1980; Чеботарев Д.Ф. и др. 1990; Иванов К. П. 1993; Кривощёков С. Г. 1993].
В настоящее время [с целью сохранения здоровья и повышения работоспособности] выделяют целый ряд областей применения лекарственных средств у здорового человека, а именно: спортивная медицина, военная медицина, космическая медицина, профессиональная деятельность, геронтологическая медицина [Сейфулла Р.Д. 1994]. К сожалению, область медицинских знаний о фармакологическом управлении функциональным состоянием здорового человека не получила еще общепринятого обозначения [Зюбан А.Л..Медведев В.И. 1993]. Имеются лишь попытки ввести термины: "фармакосанация", "профессиональная фармакология", "психофармакология здорового человека", "профилактическая фармакология" и др. [Брехман И.И. 1987; 1990; Яременко К.В. 1989; 1990].
Длительное и острое действие экстремальных факторов среды и постарение населения приводят к изменению структуры заболеваемости и смертности [Дильман В.М. 1987; Чеботарев Д.Ф. и др. 1990]. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования по разработке фармакологических средств и физических методов: для сохранения здоровья и повышения работоспособности здорового человека в различных [производственных и других] условиях при действии на него экстремальных факторов внешней среды; предупреждения преждевременного старения и разви-
тия сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний,являющихся основными причинами смертности в настоящее время [Гаркави Л. X. и др. 1977; Брехман И. И. 1987; 1990; Яременко К. В. 1988 -1990; Чеботарев Д.Ф. и др.1990]. Наибольшие перспективы в изыскании эффективных средств для "фармакосанации" здоровых людей связывают с расшифровкой общих и специфических закономерностей функционирования организма под влиянием различных факторов среды обитания, носящих экстремальный характер и с изучением механизмов адаптации млекопитающих к действию экстремальных факторов внешней среды [Баевский P.M. 1981; 1982; Меерсон Ф. 3. 1984; Тимофеев Н.Н. 1985; 1986; Фурдуй Ф.И. 1986; Козлов Н. Б. 1990; Кулинский В.И. .Ольховский И.А.1992; Демченко И.Т. 1994].
СВЯЗЬ РАБОТЫ С КРУПНЫМИ НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ,ТЕМАМИ. Диссертация является составной частью многолетних исследований, проводимых на кафедре Нормальной физиологии МГМИ ранее в рамках общесоюзной проблемы N 08.04 "Нервные механизмы защитно-приспособительных реакций", а с 1992 г. в рамках программы НИР института по теме:"Нейрофизиологические и биохимические основы изменения функциональной активности мозга и формирования адаптивных реакций организма при действии тепла и холода" [шифр 1790; N госрегистрации 0190001162].
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Учитывая общебиологическое
значение биогенных аминов [БА] и перекисного окисления липидов
[ПОЛ] в процессах развития адаптации и стресса, а также неодно
значность представлений о роли серотонина [5-0Т],гистамина [Г]
и антиоксидантов в механизмах адаптации млекопитающих к остро
му действию экстремальных факторов внешней среды [Казначеев В.
П. и др. 1976; Вайсфельд И. Л. .Кассиль Г. Н. 1981; Браун А. Д. .Може-
нок Т.П. 1987; Барабой В.А. 1991; Рощина В.В. 1991; Бобырев В.Н.
и др. 1994],были выбраны следующие цель и задачи. ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
анализ роли 5-ОТ, Г и антиоксидантов в механизмах развития
адаптации млекопитающих к острому действию экстремальных фак
торов внешней среды и изучение целесообразности использования
препаратов, увеличивающих содержание БА и антиоксидантов, для
повышения устойчивости животных к острой гипоксии, кратко
временной гипертермии и к некоторым другим экстремальным фак
торам внешней среды. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
- изучение изменений в жидкостях [кровь и ликвор] и тканях
[мозг и печень] содержания 5-ОТ и Г, а также некоторых показа-
телей ПОЛ [диеновые конъюгаты /ДК/и малоновый диальдегид/МДА/; витамины А и Е; активность супероксиддисмутазы /СОД/ и катала-зы] в крови крыс, адаптированных к острой гиперкапнической гипоксии и кратковременной гипертермии;
исследование совместного действия БА [5-ОТ и Г] в малых дозах, а также влияния препаратов, изменяющих содержание 5-ОТ и Г в организме на устойчивость животных к: кратковременному воздействию высокой внешней температуры; острым гипоксиям различного генеза; гамма-излучению;
изучение влияния природных [альфа-токоферол] и синтетических [апоморфин.З. 5-дитретбутилпирокатехин /3.5-ДТБП/] анти-оксидантов на устойчивость крыс и мышей к острому действию различных видов гипоксии [в сравнении с "классическим" анти-гипоксантом гамма-оксимасляной кислотой] и гипертермии:
сравнительный анализ фармакологической активности водных экстрактов трутовых грибоз и "классических" адаптогенов [спиртовых экстрактов элеутерококка колючего и аралии маньчжурской] по их влиянию на устойчивость животных к действию экстремальных факторов внешней среды;
анализ влияния адаптогенов на энтерохромаффинные клетки APUD-систем, на содержание серотонина, гистамина и некоторых показателей ПОЛ [ДК и МДА, витамины А и Е,активность СОД и ка-талазы] в крови крыс.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Дана характеристика участия некоторых БА и антиоксидантов в формировании адаптации организма млекопитающих к действию гипоксии и гипертермии. Показано, что повышение устойчивости организма при адаптации животных к кратковременной гипертермии и острой гиперкапнической гипоксии сопровождается: увеличением содержания 5-ОТ и Г в крови и в ликворе и понижением температуры тела, а также повышением показателей антиоксидантної"! защиты в крови.
Повышение содержания БА в организме, достигаемое путем комплексного введения 5-ОТ и Г в малых дозах или ингибитора МАО катрона, сопровождалось понижением температуры тела и повышением устойчивости грызунов к острому действию гипертермии, гипоксии различного генеза и гамма-излучения.
Таким образом.повышение содержания 5-ОТ и Г во внутренней среде организма.наблюдаемое при адаптации крыс к гипертермии и гипоксии или после введения этих БА в малых дозах мышам и кры-
4 сам, приводит к уменьшению потребления кислорода и к развитию гипотермии,которые являются одними из ведущих факторов в механизмах развития адаптации и повышения устойчивости животных к острому действию ряда экстремальных факторов внешней среды.
Введение антиоксидантов приводит к увеличению продолжительности жизни животных при, остром действии гипоксической и гиперкапнической гипоксии и увеличивает выживаемость грызунов при и после кратковременной гипертермии. Обнаружена выраженная антигипоксическая активность у антиоксиданта пирокатехиновой природы 3.5-ДТБП [Авторское свидетельсво /А. с/ 1827259 А 1].
Установлено, что определенную роль в реализации защитного [протекторного] действия адаптогенов при стрессе [иммобилиза-ционном, гипоксическом и некоторых других] может иметь повышение под их влиянием содержания БА и эндогенных антиоксидантов в крови. Характерным для большинства изученных адаптогенов действием была активизация процесса дегрануляция клеток APUD-системы в условиях физиологического покоя. В тоже время при стрессе под действием адаптогенов количество апудоцитов и насыщенность их секретом возрастала. Полученные результаты указывают на обнаружение ещё одного возможного способа реализации протекторного действия адаптогенов на организм через изменение активности APUD-системы.
Выявлен перспективный источник получения адаптогенов, которым являются плодовые тела высших дереворазрушающих грибов семейства трутовых [Переверзев В.А.и др. 1992/16/]. Экстракты, полученные из плодовых тел различных видов данных грибов: ложного дубового трутовика, тиромицеса молочно серого, кориолуса многоцветного, бесполой формы трутовика скошенного, губки шерстистой, трутовика настоящего и трутовика плоского - проявляют фармакологическую активность характерную для адаптогенов,получаемых из высших растений семейства аралиевых. Так, экстракты трутовых грибов тормозят рост и развитие различных видов опухолей: саркомы 45 и карциносаркомы Уокера [А.с. 1647965 А1], и предупреждают развитие цитостатической болезни при химиотерапии 6-меркаптопурином [ 6-МП ] и 5-фторурацилом [ 5-ФУ ] [А.с. 1827258 А1]. Они проявляют защитное действие [А. с. 1813446 А1] на моделях:ожогового шока.острой физической гипертермии,гипоксической и гиперкапнической гипоксии, эмоционального и иммоби-лизационного стресса.Характерно, что по целому ряду показателей
[антигипоксической активности, цитопротекторному действию и др.] экстракты трутовых грибов превосходят по активности известные адаптогены, а именно, экстракт элеутерококка колючего и тритерпеновые гликозиды аралии маньчжурской.
Механизм антистрессорного действия экстрактов трутовых грибов связан с их коррегирующим влиянием на активность клеток APUD-системы [г = 0.74-0.87] и с развитием гипотермии [Реге-verzev V.A. et al 1993 /18/; А. с. 1473140 А1 и 1827257 А1].
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Полученные данные расширяют представления о роли 5-ОТ и Г в механизмах формирования адаптации животных к острому действию гипоксии и гипертермии. Выдвинутое положение о важности увеличения содержания БА в организме млекопитающих для повышения устойчивости последних к действию разнообразных экстремальных факторов внешней среды будет способствовать дальнейшей успешной разработке проблемы фармакосанации.
Разработаны и предложены способы повышения устойчивости организма млекопитащих к действию стресс-факторов среды, основанные на увеличении содержания моно- и диаминов в ликворе и крови путем: 1) сочетанного введения 5-ОТ внутрижелудочково [ в/ж ] и внутрибрюшинно [ в/б ] совместно с Г в малых дозах; 2) применения экстрактов, полученных из плодовых тел трутовых грибов рода Phellinus [А. С. 1827257 А 1 И А.С. 1813446 А 1].
Для повышения устойчивости организма к действию гиперкап-нической и гипоксической гипоксии, физической гипертермии и коррекции нарушений процессов ПОЛ при этих воздействиях предложены к применению: ингибитор МАО типа А катрон и близкое по химической структуре к БА соединение.относящееся к группе производных пирокатехина - 3.5-ДТБП [А. с. 1827259 А 1].
Анализ результатов комплексного изучения биологической активности экстрактов трутовых грибов позволяет рассматривать представителей семейства высших полипоровых.а именно, трутовых грибов, вызывающих разрушение древесины по коррозионному типу, как один из перспективных источников получения адаптогенов.
Разработаны и предложены способы получения комплексов биологически активных веществ из трутовых грибов: ложного дубового трутовика, экстракт которого обладает противовосполитель-ной, антигипоксической, радио- и цитопротекторной активностью [А. с. 1473140 А1 и А. с. 1813446 АН, и тиромицеса молочно-
серого, экстракт которого тормозит рост и развитие опухолей [А. с. 1647965 А 1].
ВНЕДРЕНИЯ. По материалам диссертации получены 6 авторских свидетельств на изобретения: А.с. 1473140 А1 "Способ получения средства,обладающего противовосполительной активностью"; А.с. 1647965 А1 "Способ получения средства, обладающего противоопухолевой активностью"; А. с. 1813446 А 1 "Вещество, повышающее стрессоустойчивость"; А. с. 1827257 А 1 "Вещество, обладающее гипотермическим действием"; А. с. 1827258 А 1 "Вещество, стимулирующее регенерацию тканей при комбинированном радиационном поражении и действии цитостатиков"; А. с. 1827259 А1 "Антигипо-ксическое средство с противовосполительной активностью".
Разработанные научные и методические подходы используются в научной и учебной работе на ряде кафедр Минского медицинского института, в деятельности учреждений практического здравоохранения и внедрены в подготовку ведущих спортсменов-легкоатлетов Республики Беларусь.