Введение к работе
Актуачьнооть проблемы. Лимфатическая система нараду о венозной обеспечивает регулируемый транспорт жидкости и белков (а в патологии - и токсических продуктов) из интерстицля. Недостаточность этой функции приводит к развитии отека и нарушению деятельности органов дата при полной сохранности венозного оттока. В последние десятилетия лимфатическая система привлекает все больший интерес гслиницистоэ, о чем свидетельствуют материалы 111 Всесоюзного симпозиума по венозному кровообращению и лимфообращению /1965/, а также 1 и П Всесоюзных конференций по клинической лимфологии /19fc5,1991/. Широкое распространение методов эндолимфатическсго воздействия -введение контрастов, красителей, антибиотиков, цитостатиков.иммуно-модуляторов, дренак лимфатических коллекторов, лимфосорбция,лиифо-стимуляция - требует, но но имеет пока серьезного физиологического обоснования /Зедгонидзе Г.А.; Цыб А.Ф.,1977; Редер К.,1977; Пан-ченков Р.Т. и др.,1962,1984,1986; Левин Ы.А.,1985,1965; Зербино Д.Д. ,1986; Алексеев А.А. и др., 1966; Выренков і).Е.,198б;Вуянов B.tf. Алековев А.А.,1990; Джумабаев С.У.,1990/.
Используемые в клинике способы упрчэления функциями лимфатической системы реализуются в основном через регуляцию процесса лимфообразования. Способы воздействия на механизмы активного транспорта лимфы, то есть на собственную сократительную деятельность лимфатических сосудов, практически не разработаны. Отсутствуют фундаментальные представления о механизмах ее регуляции. Решение этой задачи представляет серьезный практический интерес, те» более, что, по современным представлениям, лимфатическая система участвует практически во всех патологических процессах /Чернышенко Л.В., Сушко А.А.Д973; Левин й.»1., Айтхотина 3.11.,19ьи; Левин Ю.Ы,19Ъ5, 1965; Зербино Д.д.,1966; Бенда К.,1967; Джумабаез СУ.,1990/.
Различнее форйы недостаточности лимфообращения распростране
ны достаточно широко, охватывая, по данным 803, до 10 населения
/Caftiey-S">ith, 1985; тзу ct «і., 135? / Количество
так!К больных продолжает увеличиваться в связи с успехами лечения э онкологии, лучевьиа воздействиями на организм, влиянием факторов средн. Однако, вопросы патогенеза, диагностики и лечения лим^ецемы традиционно рассматриваются с позиций классической теории лпа^ооб-раа^ения /даудерис И.Ц.ДГо-'1; шиа if.,bV7; Богомолов А.Д., 1967;/.
При этом не учитываются возможности сократительной деятельности саиих лимфатических сосудов, что существенно ограничивает,на наш В8ГЛЯД, эффективность лечения.
Перспективы клинической лимфологии р значительной uepe вави-сят от развития фундаментальной теории лимфообращения. К началу нашего исследования господствовала классическая теория лимфообращения, признающая основным факторами лимфотока собственное давление новообразованной лимфы и внелимфатические силы, ритмически сдавливающие сннруяи клапанные лимфатические сосуды /аданов Д.А., 1952; Русньяк И.,Фельди М.,Сабо Д.,1957; Чернышенко Л.В., Сушко А.А.,1973; Зербино Д.Д., 1974; c»sley-SmlU, 1976, 1983, Clodlus, 01ЬЪзоп,1983 /.
О возможной роли сократительной деятельности самих лимфати
ческих сосудов, точнее, их клапанных сегментов - лимфангионов -
в осуществлении насосной функции имелись лишь гипотетические
представления/ Smith, 1949» Horatnann, 1951, 1959; Hleltn, I96l,
1967, 1971 /. Очень многое остается
проблематичным и поныне, хотя эта идея постепенно получает все большее признание / Борисов А.В. .Д9в4; ьіартихина В.А.,1989;Бол-дуев В.А.,1989,1990/.
Все это, а также отсутствие систематических исследований в области управления активным транспортом лимфы позволяет считать вопрос о периферических механизмах регуляции моторики лимфатических сосудов актуальным и перспективным. Его решение дополнит современную теорию лимфообращения, позволит разработать подходы к управлению активным транспортом лимфы в условиях клиники,с новых позиций пересмотреть вопросы патогенеза и лечения лимфедемы.
Цель исследования. Изучить, фундаментальные механиамы периферической нервной и гуморальной регуляции моторики лимфатических сосудов животных и человека. Выяснить роль сократительного аппарата лимфатических сосудов и его регуляторних механизмов в патогенезе лимфедемы. Разработать физиологические основы управления активным транспортом лимфы.
Основные задачи исследования.
-
Изучить основные формы мояорики грудного протока и кишечного ствола крысы, а также биоптатов лимфатических сосудов человека. Выявить лимфографические корреляты моторики сосудов в норме.
-
Исследовать характер и механизмы нейрогенного и гуморального
контроля моторики грудного протока и кишечного ствола крысы, а также биоптатов лимфатических сосудов человека.
-
Изучить характер моторики и ее регуляторних механизмов у больных лимфедемой, а также выявить лимфографические корреляты моторики при недостаточности лимфообращения. Осуществить совместно с клиницистами и морфологами комплексное клинико-морфо-функциональ-ное исследование состояния сократительного аппарата лимфангионов нижних конечностей у больных лимфедемой, для выяснения его роли в патогенезе лимфедемы.
-
Исследовать характер прямого влияния на моторику лимфангионов человека и крысы ряда фармакологических препаратов.
Научная новизна результатов исследования. Работа представляет собой комплексное физиологическое исследовшие с использованием современных морфологических, лимфографических, статистических методов и клинических наблюдений.
Использованы новые экспериментальные модели - лимфангионы грудного протока и кишечного ствола крысы, а такзкэ биоптаты лимфатических сосудов человека, на которых одновременно исследована фазная и тоническая моторика. На лимфатических сосудах применен метод трансмуральной стимуляции нервных сплетений, открыто явление нейрогенного торможения ритма фазных сокращений, изучены его механизмы. Исследована в сравнении роль тканевых гормонов - гепарина, гистамина, серотонина - в регуляции моторики лимфангионов. В одних экспериментальных условиях выявили особенности моторики и еа регуляторних механизмов в двух регионах лимфатического русла крысы.
Полученные результаты дополнили современную теорию лимфообращения рядом, фундаментальных представлений: о различии функцио-наньных свойств фазных и тонических мяоцитов; о существовании и механизмах нейрогенного торможения, моторики лимфангионов; о механизмах слоїной многоконтурной регуляции их деятельности; о существовании региональных особенностей регуляции активного транспорта лимфы.
Впервые исследованы моторика и механизмы ее регуляции в био-птатах сосудов, взятых у больных лимфедемой, с одновременном изучением структуры и ультраструктуры их эндотелия и миоцитов.
Разработана оригинальная методика оценки состояния сократительного аппарата лимфанггонов по ли?*$ограмме и использована для анализа ого сохранности у больных лимфедемой. Предпринято
комплексное морфо-функциональное и клиническое исследование состояния сократительного аппарата лимфатических сосудов у больных лимфедзмой, клинической картины и результатов лечения.
Полученные результаты позволили расшифровать процессы декомпенсации сократительной функции лимфангионов и ыеханизмоз ее регуляции при ликфедемо, что существенно расширяет представления о ее патогенезе. Выявлены обратимые и необратимые этапы этого процесса, открывающие возможности его своевременной коррекции.
На зксперинэнтальной и клинической основе сформулированы физиологические принципы формакокоррекции активного транспорта лимфы. Исследовано прямое влияние на моторику лимфангионов крысы и человека ряда фармакологических препаратов.
Научно-практическая ценность результатов исследования.
Разработаны методики: - оценки ооотояния сократительного аппарата лимфатического русла нижней конечности человека по лимфограше, что необходимо для диагностики и выбора тактики лечения при недостаточности лимфообращения;
оценки индивидуальной реактивности биоптата лимратикеокого русла нижней конечности человека с целыа индивидуального подбора способа фармакокоррекции его моторики;
комплексной цорфо-функциональной и. клинической оценки состояния сократительного аппарата лимфатического русла никной конечности человека -. для диагностики стадии декомпенсации его деятельности и выбора оптимальной тактики лечения лимфедеш;
электростицуляции области расположения поверхностных лимфатических коллекторов нижней конечности человека для лечения, на ранних стадиях лимфэдеиы.
Сформулированы показания и противопоказания к клиническому применению для лечения лимфедемы ряда фармакологических препаратов: мезатона, солкосерила, троксевазина, трентала, компламина и др.
Основные положения, выносимые на защиту. . " '
1. Лиыфангионы грудного протока и кишечного ствола крысы, а
также лимфатических сосудов нижней конечности человека осуществляют спонтанные фавные ритмические сокращения, поддерживают и изменяют тонус гладкомышечных структур. Фазные и тонические миоциты различаются по своим физиологическим свойствам, эволюционно приспособленным к выполнении соответственно насосной и емкостной
функции лимфангиона. Фазный пул активируется пейсмекером, развивает быстрые синхронные сокращения, подчиняющиеся закону "Все или ничего" и зависящие от внеклеточного кальция. Тонический - под влиянием медиаторов интрамуральных нервных оплетений производит медленные асинхронные сокращения и расслабления, подчиняющиеся эакону "силы" и мало зависящие от внеклеточного кальция.
Выявлены лимфографические корреляты моторики лимфзнгионов человека: сегментация на лимфангионы и количество сокращенных лим-фангионов характеризуют насосную функцию сосуда, ыирина просвета сосуда свидетельствует о тонической функции его миоцитов.
-
Пейскэкер лимфангиона обладает полимодальной возбудимостью. Фазную ритмическую активность мокно вызвать применением механических стимулов, электрической стимуляцией, а также активацией ряда молекулярных рецепторов Іадренергичеокнх, холинергических, серотонинергических, гистаминергичэских и др.). Ииоциты тонического пула такзгэ отвечают на эти раздражения, но пороговые значения стимулов при этом значительно выше, а степень синхронизации сокращения значительно ниже. Имеются регионарные и видовые особенности активации лимфангионов.
-
Нейрогенный контроль фазной ритмической активности и тонуса в исследуемых областях лимфатического русла реализуется преимущественно адренергическими сплетениями и в меньшей мере - холин-ергическими. Активация альфа-адрэнорецепторов учащает ритм и повышает тонус сосуда. Выявлено два механизма нзйрогенного торможения фазных сокращений и тонуса: один - адренергический, опосредуется активацией бета-адренорецепторов, другой - неацренергический осуществляется, по-видимому, активацией пуринергичееккх сплетений, так как АГ5 вызывает в исследуемых сосудах доэа-зависадое, легко воспроизводимое торможение ритма фазных сокращений и снижение тонуса. Обнаружена более высокая чувствительность лимфангионов грудного протока к електростимуляцій нервных сплетений, чем лимфангионов кишечного ствола.
-
Важнейшими местными регуляторами сократительной деятельности лимфангиокои исследуемых регионов лимфатического русла являются факторы тучных клеток - гистамин, серотонин, гепарин.
Серотонин іовіиійг чаототу фазных сокращений и тонус. Гепарин, гистамия в малік концентрациях преимущественно стимулируют, а в болеj высоких пг^-гущественно угнетают фазную ритмическую античность и вызывают разнообразные изменения тонуса, Еїфектц воз-
действия этик веществ вавиоят от ионного состава среды, в частности or содержания ионов калия. Пороговые концентрации этих ткана-' вых гормонов для миоцитов фазного пула на несколько порядков ниже, чем для миоцитов тонического пула. В лиыфангионах кишечного ствола преобладают стимулирующие эффекты гистамина и гепарина, в грудном, протоке - преимущественно тормоаные.
5. Начальный етапом в патогенезе лимфедемы является расстрой
ство механизмов регуляции сократительной деятельности лимфатичес
ких сосудов, вызванное повышением евдолиифатического давления.Это
приводит к нарушению механизма саморегуляции лимфангионов, изме
нениям их реактивности к действию других регуляторних факторов и,
в результате, к снижению насосной и емкостной функции.
Комплексное морфо-функциональное и клиническое исследование обнаружило хорошую корреляцию признаков, характеризующих постепенное углубление патологического процесса:
1 стадия - начальных функциональных и структурных изменений: . гиперреактивность, ватем гипореактивность по отношению к регуляторним факторам. Начальные структурные изменения миоцитов. На лимфограмме - лимфангионы в форме "веретен" или "бус". Отек конечности - преходящий.
П стадия - утрата насосной функции лимфангионов: неспособность лимфангионов к осуществлению фазной ритмической активности, но способность к тоническим реакциям. Снижение количества миоцитов, грубые деструктивные изменения в них. На лимфограмме - лимфангионы в форме "бус", увеличение калибра, несостоятельность клапанов. Отек конечности - стабильный, мягкий.
Ш стадия - полная утрата сократительной функции лимфангионов, склеров сосудов: отсутствие фазных и тонических сокращений.Полное разрушение мышечного слоя, коллагеноз, склеров стенки сосуда. Утрата сегментации на лимфангионы, сосуд в форме "трубы". Отек выраженный, плотный.
1 стадия - обратимых функциональных изменений, П - переходная, 111 стадия - необратимых изменений сократительного аппарата лимфангионов и утраты их насосной и емкостной функции.
6. Фармакокоррекция насосной и емкостной функций лимфангио
нов должна учитывать характер нейрогенного и гуморального контро
ля сократительного аппарата сосудов, региональные особенности ре
гуляции и его индивидуальную реактивность. Необходимо екать харак
тер прямого влияния препарата на моторику лимфатических сосудов,
9 а такта учитывать его действие на тонус кровеносных сосудов, проницаемость их стенок и лимфообразование. Установлено,-что кеза-тон, солкосерил, троксеваэия стимулируют сократительную деятельность лимфангионов. АТФ, гепарин, а также коиплаиин и трентал преимущественно ее тормозят. Адреноблокаторы и антигистаминные препараты снижают гиперреактивность сократительного аппарата к соответствующим естественным регуляторам и нормализуют тонуо сосудов.
Апробация работы. Результаты исследований и основные полоне-. нил работы были доложены и обсувдены на 1 и II Международных симпозиумах "Физиология и фармакология гладких мышц", Варна, 1976, 1979г.; на Национальном конгрессе физиологических наук, София, 1960г.; на симпозиуме XXXI Международного конгресса физиологических наук "Гладкие мышцы и сосудистый тонуо", Ленинград, 1989; на ХП, ХШ, Х1У, ХУ съездах Всесоюзного общества физиологов, 1975, 1979, 1963, 1987г.; на 1, П, Ш, 1У Всесоюзных симпозиумах "Венозное кровообращение и лимфообращение", 1976, 1961, 1965, 1969г.; на Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов", 1976г.; на республиканских съездах физиологов йолдавии, 1976г.., Казахстана, 1966г.; на 1У и У1 Всесоюзных конференциях "Физиология вегетативной системы", 1976, 1986г.; на Ш и 1У Всесоюзных симпозиумах "Центральная регуляция кровообращения", 1977, 1981г.; на Всесоюзных конференциях по функциональной лиыфологии, Новосибирск, 1982, 1967г.; на ХП Всесоюзной конференции по физиологии и патологии кортико-висцеральных взаимоотношений, 1986г.; на 1У Всесоюзном съезде патофизиологов, Кишенев, 1989г.; на 1 и П Всесоюзных конференциях по клинической лимфологии, 1986,1991г.; на П Региональной научно-практической конференции по клинической лимфологии, 1990г..Андижан; на 1843 заседании Хирургического общества им.Пирогова, Ленинград, 1969г. и др.
Публикации. Результаты работы опубликованы в более чем 60 печатных работах, список основных из них приводится в конце реферата. Получено 2 авторских свидетельства ДНЬ725С4 от 22.02.1990; №1602466 от 01.07.1990г.; .'154765322/30-14 от 20.12.1990г./.
Структура и объем диссертации, диссертация изложена на 347 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав,заключения, внподов, практических рекомендаций, библиографического указателя, который включает 307 источников, из них отечественных - 126. .Материал иллюстрирован 93 рисункам и jq таблицами.