Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Научный обзор литературы
1.1. Этиология и патогенез розацеа – современные представления .21 .
1.2. Клиническая картина и классификация розацеа .24
1.3. Терапия больных розацеа: современные методы с патогенетическим обоснованием .32
1.4. Физиотерапевтические воздействия при розацеа 39
1.5. Лазерные технологии в лечении розацеа: обоснование и сравнительная характеристика эффективности 42 .
1.6. Использование низкоинтенсивного лазерного излучения в клинической медицине 47
Глава 2. Материал и методы диссертационного исследования
2.1. Клинические и анамнестические данные пациентов с розацеа 52
2.2. Критерии включения/невключения в исследование 57
2.3. Распределение пациентов по группам исследования 58
2.4. Методы терапии 60
2.4.1. Терапия с помощью неодимового лазера .62
2.4.2. Терапия с помощью импульсного лазера на красителях 63
2.4.3. Терапия низкоинтенсивным лазером 63 .
2.4.4. Базовая терапия пациентов 63
2.5. Клинические методы исследования, использованные в работе .64.
2.5.1. Исследование основных клинических симптомов на основании индекса дерматологического статуса .64 .
2.5.2. Исследование показателей качества жизни .66
2.5.3. Показатели эффективности, оцениваемые исследователем/пациентом 67
2.6. Специальные методы исследования 68
2.6.1. Лазерная доплеровская флоуметрия 69.
2.6.2. Показатели оксидативного стресса 72.
2.6.3. Дерматоскопия .72.
2.6.4. Фотографирование .73
2.6.5. 3D – визиосканирование 74
2.7. Методы статистического анализа 74
III глава. Результаты собственных исследований: специальные методы обследования
3.1. Сравнительные результаты 3D-визиосканирования у пациентов с эритемато-телеангиэктатическим подтипом розацеа до и после различных видов лазеротерапии 75
3.2. Сравнительная оценка эффективности лазерных технологии на основании дерматоскопической картины 79
3.3. Сравнительный анализ данных изучения показателей оксидативного стресса и антиоксидантной системы до и после различных видов лазеротерапии 83
3.4. Сравнительный анализ данных лазерной флоуметрии у пациентов с эритемато-телеангиэктатическим подтипом розацеа до и после различных видов лазеротерапии .91
IV глава. Результаты собственных исследований: клинические методы обследования
4.1. Сравнительная оценка эффективности лазерных технологий на основании динамики индекса дерматологического статуса 101
4.2. Сравнительная оценка эффективности лазерных технологий на основании динамики индексов IGA/PGA 105
4.3. Сравнительные данные динамики индекса качества жизни 109
4.4. Глобальная оценка эффективности разработанных методов .111
4.5. Отдаленные результаты исследования 111
4.6. Алгоритм дифференцированного применения лазерных технологий при эритемато-телеангиэктатическом подтипе розацеа 115
Клинические примеры 117
Заключение .129
Выводы .130
Практические рекомендации 132.
Публикации по теме диссертационного исследования. Список литературы .134.
- Клиническая картина и классификация розацеа
- Клинические и анамнестические данные пациентов с розацеа
- Сравнительный анализ данных изучения показателей оксидативного стресса и антиоксидантной системы до и после различных видов лазеротерапии
- Отдаленные результаты исследования
Клиническая картина и классификация розацеа
В 2002 году Национальное общество по изучению розацеа на основании существующих данных о патогенезе, специфики клинической картины и мнении ведущих специалистов разработало актуальную классификацию розацеа, что в значительной степени улучшило не только диагностику, но и подходы к лечению [Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. 2002]. Новая классификация унифицировала терминологию для обеспечения четкой коммуникации между специалистами и стандартизации терапевтических подходов.
За 15 лет, прошедших с момента разработки классификации, научные исследования расширили наше представление о патогенезе и патофизиологии розацеа, в тоже время клинический опыт показал необходимость в обновленном подходе к диагностике, классификации и лечению [Del Rosso JQ, Gallo RL, Tanghetti E, et al. 2013]. Так в клиническом течении розацеа помимо подтипов целесообразно выделять стойкие клинические признаки, которые присутствуют с различной степенью выраженности постоянно (эритема, телеангиэктазии, фиматозные изменения) и периодически возникающие симптомы (эритема, папулы, пустулы). Эти параметры крайне важны при выборе тактики ведения пациентов в плане достижения конечной цели и длительного контроля над заболеванием. Поэтому в настоящее время актуальным остается вопрос клинической классификации [Tan J, Almeida L, Bewley A, et al. 2017]. Кроме того, новые научные данные показали, что разнообразные особенности розацеа могут носить стадийный характер или быть частью системного воспаления, которое может не проявиться клинически, но обнаруживается при специальных методах исследования [Schwab VD, Sulk M, Seeliger S, et al. 2011; Seeliger S, Buddenkotte J, Schmidt Choudhury A, et al. 2010; Sulk M, Seeliger S, Aubert J, et al. 2012; Wladis EJ, Iglesias BV, Adam AP, et al., 2012;]. Это говорит о том, что фиксированная центрофациальная эритема может прогрессировать с развитием воспалительных элементов - папул и пустул и потенциально привести (в небольшом проценте случаев) к последующему развитию фимы [Tan J, Blume-Peytavi U, Ortonne JP, et al. 2013]. Это подтверждается и наблюдениями, что у пациентов, которые успешно прошли лечении в отношении воспалительных элементов эритема имела тенденцию к купированию [Holmes AD, Steinhoff M., 2017].
Первоначальная классификация розацеа учитывала наиболее распространенные закономерности или группировки признаков и симптомов, что позволило выделить 4 подтипа розацеа: эритемато-телеангиэктатический, папуло-пустулезный, фиматозный и глазной. Однако у одного пациента могут отмечаться симптомы нескольких подтипов и возможно стадийное течение. Кроме того, клинические симптомы в подтипах, как правило, ограничивают рассмотрение полного спектра потенциальных признаков и симптомов, которые могут возникать у отдельных пациентов, и что в некоторых случаях может нарушить оценку степени тяжести.
Поскольку при розацеа может отмечаться множество возможных комбинаций признаков и симптомов, обновленные диагностические критерии были основаны на фенотипах, несущих характеристики, которые могут возникнуть в результате генетических и / или экологических воздействий, чтобы обеспечить необходимые инструменты для диагностики и лечения розацеа в соответствии с клинической картиной применительно к каждому пациенту. Фенотипы и диагностические критерии в значительной степени согласуются с теми, которые были рекомендованы глобальной группой экспертов по розацеа в 2016 году.
Так диагноз розацеа может быть рассмотрен при наличие 1 из следующих основных диагностических признаков: центрофациальная эритема, папулы/пустулы, телеангиэктазии. Стойкая эритема лица является наиболее распространенным признаком розацеа при фототипах по Фицпатрика I-IV; однако эритема может не визуализироваться при более темных фототипах (V и VI). У пациентов с кожей фототипа V или VI папулы и пустулы могут быть первыми хорошо заметными признаками розацеа. Транзиторная эритема считается диагностически значимой и может длиться от нескольких минут до часа в ответ на нейрососудистую стимуляцию триггерными факторами [Aubdool AA, Brain SD., 2011]. Папулы и пустулы. Типичными являются куполообразные красные папулы с или без сопровождающих пустул, часто в центрофациальной области. Возможно формирование узлов [Buhl T, Sulk M, Nowak P, et al. 2015].
Телангиэктазии, которые относятся к основным клиническим признаками розацеа, преимущественно располагаются центрофациально и часто встречаются при фототипах I-IV, редко встречаются при более темных фототипах V и VI. Использование дерматоскопии может позволить обнаружить телеангиэктазии у пациентов с более темными типами кожи.
Дополнительные критерии могут включать в себя патологические фолликулы, утолщение кожи или фиброз, гиперплазию сальных желез и фиматозные изменения, глазные симптомы. Также к дополнительным относятся субъективные симптомы: жжение, которое как правило отмечается при ЭТПР, достаточно редко – зуд, отечность – как правило при длительно существующей эритеме и воспалении, ксероз, который в большей степени связан с нерациональным лечением, чем с самой розацеа [Steinhoff M, von Mentzer B, Geppetti P, et al. 2014].
Офтальморозацеа может возникать на фоне легкой степени тяжести розацеа, умеренного или тяжелого течения и может появляться при отсутствии кожных симптомов. Офтальморозацеа включает следующие симптомы: блефарита, коньюнктивита, рецидивирующий халязион и мейбомиит, конъюнктивальные телеангиэктазии, субъективные симптомы неспецифичны и включают жжение, зуд, светобоязнь, ощущение инородного тела [Tan J, Schofer H, Araviiskaia E, et al. 2016].
Основные и дополнительные симптомы розацеа могут отмечаться у одного пациента одновременно или возникать с течением времени. Без наличия фенотипа (основные диагностические признаки) присутствие двух или более дополнительных признаков можно считать диагностическим. И хотя многие диагностические критерии не учитываются в современной классификации, они могут использоваться в клинической практике. Еще одним важным аспектом является то, что как предполагалось ЭТПР считался первичным нейрососудистым воспалительным ответом (нейрососудистым воспалением), тогда как ПППР охватывал как нейрососудистые, так и врожденные и адаптивные факторы иммунной системы, связанные с воспалительными реакциями. На сегодняшний день неоспоримым является тот факт, что и при ЭТПР также задействованы иммунные механизмы.
Хотя различные фенотипы розацеи могут проявляться в разных комбинациях, и в разное время, исследования показывают, что все они могут быть проявлениями одного и того же основного воспалительного процесса [Wladis EJ, Iglesias BV, Adam AP, et al. 2012]. И что розацеа может прогрессировать не только по степени тяжести, но и включать дополнительные фенотипы [Holmes AD, Steinhoff M., 2017]. Недавние исследования указывают на многовариантный набор патогенетических путей, включая дефекты врожденной и адаптивной иммунной системы.
В настоящее время представляется вероятным, что начальная эритема и сосудистые проявления, такие как телеангиэктазии, могут быть инициированы комбинацией нервно-сосудистой дисрегуляции и врожденных иммунных реакций, включая увеличение LL37 и сериновых протеаз [Muto Y, Wang Z, Vanderberghe M, et al. 2014; Helfrich YR, Maier LE, Cui Y, et al., 2015.].
Папулы характеризуются инфильтрацией Th1 и Th17, плазматическими клетками, тучными клетками и макрофагами, тогда как пустулы характеризуются увеличением продуцирования нейтрофильных хемокинов [Muto Y, Wang Z, Vanderberghe M, et al. 2014.]. Хотя уровень экспрессии гена иммунного ответа достигает пика при ПППР, выраженный инфильтрат и повышенная регуляция генов, вовлеченных во врожденные и адаптивные иммунные ответы, также присутствуют при нейрососудистых и фиматозных проявлениях розацеа, что указывает на непрерывность воспаления через различные молекулярные пути и активность клеток, которые отражены в различных клинических признаках и симптомах. Кроме того, исследования указывают на выраженную повышенную регуляцию плотности тучных клеток как общий фактор при всех основных проявлениях, но преимущественно при ПППР, демонстрируя связь между различными фенотипами розацеа [Yamasaki K, Kanada K, Macleod DT, et al. 2011; Muto Y, Wang Z, Vanderberghe M, et al. 2014.].
Клинические и анамнестические данные пациентов с розацеа
Под наблюдением находилось 124 пациента с диагностированным этирематозно-телеангиэктатическим подтипом розацеа, среди них у 65 диагностировалась ЭТПР в виде моно подтипа, у 59 – ЭТПР после купирования клинических симптомов ПППР, при этом пациенты были после противоспалительной терапии по поводу папуло-пустулезного подтипа розацеа и в клинической картине отмечались симптомы эритемы различной степени выраженности и телеангиэктазии.
Среди наблюдавшихся преобладали женщины – 72 (58,1%), лиц мужского пола было – 52 (41,9%). Возраст пациентов варьировал в широких пределах: от 29 лет до 64 лет, средний возраст составил 34,7±3,1 года. Длительность заболевания в среднем составила 3,2±0,7 лет.
Все находившиеся под наблюдением больные розацеа были проконсультированы терапевтом, гастроэнтерологом, женщины - акушером-гинекологом для диагностики сопутствующих соматических заболеваний, поскольку ряд соматических заболеваний и их лечение могут влиять на течение и эффективность терапии розацеа. В исследовании у большинства пациентов диагностировалась сопутствующая соматическая патология, но на момент исследования состояние было стальным и расценивалось нами как не влияющее на розацеа.
Среди сопутствующей патологии наблюдались следующие заболевания: патология желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь в анамнезе, хронический панкреатит, хронический холецистит) у 37 (29,8%), пищевая аллергия у 24 (19,4%), кардиоваскулярные заболевания (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, атеросклероз вен нижних конечностей) у 41 (33,1%), гинекологические заболевания у 18 (14,5%), заболевания эндокринной системы отмечались (патология щитовидной железы, сахарный диабет) у 11 (8,9%), метаболический сидром встречался у 8 (6,5%).
Безусловно при выборе тактики ведения пациентов важными являются общие мероприятия: устранение триггерных факторов и использование специализированной косметики.
У одного пациента в анамнезе присутствовало от 2 до 7 выявленных триггерных факторов. Так среди провоцирующих факторов преобладали следующие:
92,7% - стресс;
75,0% - воздействие солнечного излучения;
63,7% - воздействие высоких и низких температур;
16,9% - воздействие метеорологических условий (ветер и связанное с ним абразивное воздействие);
91,1% - алиментарные факторы (употребление горячих и газированных напитков, алкоголя, острых блюд и избыточного объема пищи);
18,5% - нейроэндокринные: эмоциональные воздействия (климактерический синдром);
31,5% - ятрогенные, включающие как препараты системного применения, вызывающие эритему лица, так и наружные препараты, в том числе косметические препараты и моющие средства, обладающие раздражающим действием (водостойкая косметика и тонирующие препараты удаление которых требует применения растворителей, а также моющие средства, содержащие мыло);
25,8% - ни с чем не связано.
При настоящем обострении встречались следующие клинические симптомы: нестойкая эритема, стойкая эритема, телеангиэктазии, отек. Из дополнительных признаков встречались следующие симптомы: жжение/покалывание/отек лица; сухость кожи лица; повышенная чувствительность кожи.
Пациенты до настоящего обращения к врачу получали различные виды терапии: топическое лечение (азелаиновая кислота, метродидазол), физиотерапевтические методы (криовоздействие, микротоковая терапия), лазерную терапию, системную терапию (антибиотики, меторонидазол, изотретиноин). В большинстве случаев при наличии воспалительного компонента ПППР (папулы, пустулы) терапия была эффективной, в тоже время в отношении сосудистого компонента (эритема, телеангиэктазии) использовавшиеся методы были ненадежны, а эффект носил временный характер.
Сравнительный анализ данных изучения показателей оксидативного стресса и антиоксидантной системы до и после различных видов лазеротерапии
У пациентов с розацеа, которая относится к воспалительным дерматозам, вне зависимости от стадии процесса наблюдается состояние оксидативного стресса, что сопровождается повышением общей окислительной способности крови и, как следствие, повышением образования окисленных частиц липопротеинов низкой плотности, а также снижением общей антиокислительной активности крови и активности основного фермента антиоксидантной системы – супероксиддисмутазы.
До лазеротерапии у пациентов с розацеа эритематозно телеангиэктатическим подтипом отмечалось повышение ООС крови 2,63 (2,42; 2,81) мкмоль/л (р 0,001) против показателя у здоровых лиц 1,84 (1,76; 1,91) мкмоль/л.
Показатель ОАА сыворотки крови был значительно понижен и составил 28,9 (22,4; 31,2) мкмоль/л (р 0,001) против показателя у здоровых лиц - 57,4 (54,8; 66,5) мкмоль/л.
В качестве одного из важнейших компонентов антиоксидантной системы крови рассматривается фермент СОД, содержание которого у пациентов с розацеа было значительно снижен и составил 0,38 (0,25; 0,49) нг/мл (р 0,001) против показателя у здоровых лиц - 0,82 (0,73; 0,91) нг/мл.
До лазеротерапии у пациентов с розацеа эритематозно телеангиэктатическим подтипом отмечалось повышение окисленных ЛПНП -106,3 (96,1;114,2) нг/мл (р 0,001) против показателя у здоровых лиц 58,6 (52,3;67,8) нг/мл.
При сравнении данных до терапии в зависимости от анамнеза (после эпизода папуло-пустулезной розацеа) было выявлено, что несмотря на идентичную клиническую картину на момент обследования (эритема, телеангиэктазии) степень задействованности антиоксидантной системы была различной: более выраженные нарушения отмечались у пациентов с ЭТПР и ПППР в анамнезе. Так показатель ООС у данной категории пациентов был повышен на 11,4% больше, чем при ЭТПР. Показатель ОАА сыворотки крови был снижен на 11,3% по сравнению с пациентами с ЭТПР без анамнеза по ПППР. Количество фермента СОД исходно различалось на 19,1% (табл.13).
Эти данные подтверждают различие данных субтипов не только анамнестически, но и на уровне клеточных процессов. С одной стороны это в какой степени объясняет различную эффективность методов терапии (медикаментозная, лазерная) у пациентов с ЭТПР, с другой стороны определяет необходимость создания новой классификации, на основании которой должен быть отработан дифференцированный подход к назначению лечения с учетом новых данных.
Таким образом, из приведенных данных следует, что у всех пациентов с розацеа отмечается оксидативный стресс, что обусловлено, как повышением активности компонентов системы перекисного окисления липидов (увеличение общей окислительной способности крови и концентрации окисленных липопротеинов низкой плотности), так и ослаблением антиоксидантных защитных механизмов организма, на что указывает уменьшение общей антиоксидантной активности сыворотки крови и снижение уровня ключевого фермента данной системы супероксиддисмутазы.
У пациентов с ЭТПР после купирования ПППР, по сравнению с пациентами без анамнеза по ПППР определялась более выраженная активность как окислительных процессов, так и антиоксидантных защитных механизмов. После терапии достоверная динамика отмечалась в группах, где проводилось НОЛК (2 и 4 группа) (табл.10, 12). В 1 и 3 группах отмечалась позитивная динамика, однако достоверность отмечалась не по всем показателям (табл. 14, 16).
В 1 группе ЛПНП окисленные в среднем по группе достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии снизились до 70,8 (63,7;75,3) при р 0,001, по данному показателю более значимое улучшение, как исходные более низкие показатели отмечались у пациентов с ЭТПР без анамнеза по ПППР. Однако показатель не достигал значений у здоровых лиц. Показатель ООС достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии снизился до 2,13 (1,89;2,24) при р 0,001, при этом у пациентов с ЭТПР без анамнеза по ПППР отмечалась достоверно более значимая динамика. Однако показатель не достигал значений у здоровых лиц. Показатель общей антиоксидантной активности (ОАА) достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии повысился и составил - 39,2 (34,6;44,3), однако показатель не достигал значений у здоровых лиц. Показатель СОД имел тенденцию к улучшению, однако достоверных изменений, как по сравнению с показателями до лечения, так и с показателями у здоровых лиц не было отмечено (табл.14).
Во 2 группе ЛПНП окисленные в среднем по группе достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии снизились до 60,1 (54,2;64,5) при р 0,001 и достиг нормальных значений. По данному показателю более значимое улучшение, как исходные более низкие показатели отмечались у пациентов с ЭТПР без анамнеза по ПППР. Показатель ООС достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии снизился до 1,84 (1,78;1,95) при р 0,001 и достиг нормальных значений. Показатель общей антиоксидантной активности (ОАА) достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии повысился и составил - 54,6 (47,4;61,3) при р 0,001 и соответствовал нормальным значениям. Показатель СОД достоверно значимо повысился - 0,75 (0,68;0,83) и соответствовал значениям контроля (табл.15).
В 3 группе ЛПНП окисленные в среднем по группе достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии снизились до 82,5 (76,9;92,1) при р 0,001, по данному показателю более значимое улучшение, как исходные более низкие показатели отмечались у пациентов с ЭТПР без анамнеза по ПППР. Однако показатель не достигал значений у здоровых лиц. Показатель ООС имел тенденцию к улучшению по сравнению с показателем до терапии 2,43 (2,33;2,79). Показатель общей антиоксидантной активности (ОАА) достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии повысился и составил - 38,6 (31,8;43,7), однако показатель не достигал значений у здоровых лиц. Показатель СОД имел тенденцию к улучшению, однако достоверных изменений, как по сравнению с показателями до лечения, так и с показателями у здоровых лиц не было отмечено (табл.16).
В 4 группе ЛПНП окисленные в среднем по группе достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии снизились до 60,4 (56,5;63,1) при р 0,001 и достиг нормальных значений. По данному показателю более значимое улучшение, как исходные более низкие показатели отмечались у пациентов с ЭТПР без анамнеза по ПППР. Показатель ООС достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии снизился до 1,89 (1,81;1,98) при р 0,001 и достиг нормальных значений. Показатель общей антиоксидантной активности (ОАА) достоверно значимо по сравнению с показателем до терапии повысился и составил - 52,3 (47,1;61,5) при р 0,001 и соответствовал нормальным значениям. Показатель СОД достоверно значимо повысился - 0,76 (0,70;0,88) и соответствовал значениям контроля (табл.17).
Отдаленные результаты исследования
Отдаленные результаты наблюдений (12 месяцев) также выявили преимущества комбинированных методов. Отдаленные результаты оценивались у пациентов с клинической ремиссией (IGA 0) и значительным улучшением (IGA 1) при ДИКЖ менее 5 баллов.
Так после курса терапии с клинической ремиссией и значительным улучшением было: в 1 группе – 25 пациентов, во 2 группе – 26 пациентов, в 3 группе – 21 пациент, в 4 группе – 26 пациентов.
Через 2 месяца после курса терапии с клинической ремиссией и значительным улучшением было: в 1 группе – 25 пациентов (100%), во 2 группе – 26 пациентов (100%), в 3 группе – 20 пациентов (95,2%), в 4 группе – 26 пациентов (100%).
Через 6 месяцев после курса терапии с клинической ремиссией и значительным улучшением было: в 1 группе – 20 пациентов (80,0%), во 2 группе – 26 пациентов (100%), в 3 группе – 15 пациентов (75,0%), в 4 группе – 26 пациентов (100%).
Через 12 месяцев после курса терапии с клинической ремиссией и значительным улучшением было: в 1 группе – 8 пациентов (32%), во 2 группе – 17 пациентов (63,4%), в 3 группе – 5 пациент (25,0%), в 4 группе – 15 пациентов (57,7%).
Таким образом, через 6 месяцев количество пациентов с сохраненным эффектом составило в 1 группе – 80%, во 2 и 4 группах – 100%, в 3 группе – 75%. Через 12 месяцев во 2 и 4 группах количество пациентов с сохраненным эффектом составило 63,4% и 57,7% соответственно.
Полученные данные позволяют прогнозировать длительность периода ремиссии у пациентов с ЭТПР после различных видов лазеротерапии. После применения неодимового лазера и ИЛК – 6 месяцев. В дальнейшем необходимо повторение курса. После комбинированного применения неодимового лазера и НЛОК, ИЛК и НЛОК – 12 месяцев.