Введение к работе
Актуальность работы. Проблема расшифровки центральных механизмов регуляции репродуктивной функции интенсивно изучается в последнее время. Нарушение данных механизмов достаточно часто является причиной целого ряда заболеваний репродуктивной системы у женщин, ведущих в конечном счете к бесплодию. По данным литературы (Хадсон Б. И др., 1986; Davajan, Mosball, 1986), .15$ случаев бесплодия связаны с нарушениями ОБуляторной функции, которое у 30$ .больных вызвано нарушениями в гапоталамо-гипофизарном звене.
Сущеегвующая в настоящее время концепция, сформулированная на основе исследований В.Н,Бабичева (1981,1984), Barraologh (198?., 1983), Puxo (1976)-, MoCann (1982,1983), Kalra' (1983), Sawyer (1975) и ряда других авторов, предполагает тесное взаимодействие всех звеньев в цепи гітготаламус-пилофиз-гонади, осуществляемое по механизмам прямых и обратных связей. Сна базируется на представлении о механизмах тропной функции аденогипофиза и регулирующих влияний со стороны поптидэргических нейронных систем гипоталамуса, осуществлявши: под модулирующим влиянием изменявшихся потоков интеро-и экстрорзцепгорнои информации.
В нестоящее время существует представление, что формирование пускового сигнала для разлития преовуляторяой волны лютеинизирута-иего гормона (ЛГ)_ в крови во многом определяется работой циклического центра регуляции гонадотрогшой функции гипофиза и уровнем гн-догенкых эстрогенов. Высказывалось предположение, что половые стероиды способны оказывать влияние на синтез и секрецию ЛГ, действуя на уровне аденогипофиза. Вместе с тем, есть работы, которые указывают, что эстрогены могут изменять характер действия нейромадиато-ров транссинаптическоя передачи, т.е. оказывать свое модулирущеа
влияние на механизм межнейронных взаимоотношений. Однако до сих пор остается неясным вопрос, каким образом эогрогены осуществляют свое действие на уровне циклического центра регуляции гонадотроп-пой функции гипофиза и самого гипофиза, как происходит преобразование гормональной информации в нейрофизиологическую, нейроэндо-кринологичоскую или эндокринологическую. Среди возможных путей реализации влияний стероидов на процессы, происходящие в железистых клетках, наименее изученным является механизм, по которому осуществляются "быстрые" аффекты эстрогенов по длинным петлям обратной регуляции репродуктивной функции организма.
Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы явилось исследование возможности и характера непосредственного действия эотрадиола на спонтанную активность нейронов циклического центра регуляции гонадотротюЗ функции и получение доказательства модулирующего аффекта стероида на чувствительность данных нейронов к норадреиалииу, а геете изучение влияния эстрадпола на уровне клеток аденопшофада.
В связи с этим в ходе исследования нами решались следующие задачи:
-
Проведение электрофизиологичоской оценки действия остра-' диода на нейроны праопгичоокоа области гипотадацуса в опытах ^ vivo и in vitro.
-
Лучшие в опыах i« vivo и in vitro модулирущего дей-стлия эстрадиела яь чувствительность нейронов преопгичоской области к действию норадраналтгаа.
-
Внутриклеточная и внеклеточная регистрация электрических свойсїв' Ачеток аденогип^фаза.
-
Виясненио возможности и характера прямого v модулирующего ,еффектоз веградкола на изменоняе электрических параметров аембра-нц клеток переднего гшюфлза.
Научная новизна. В проведенных исследованиях обнаружены самостоятельные эффзкты эстрадиола на работу одиночных нейронов преоптической области гипоталамуса. Получены приоритетные данные о характере модулирующих влияний эстрадиола на чувствительность нейронов циклического центра регуляции гонадогропной функции гипофиза к норадреналину. Прямые, и модулирущие эффекты эсградиола была также выявлены в условиях инкубации срезов преоптической области, когда данная структура гипоталамуса изолирована от нисходящих воздействий других структур центральной нервной системы. Проведена . внутри- а внеклеточная регистрация электрических свойств нормаль- ных клеток переднего гипофизр крыс в условиях перфузии среза железы при комплексном воздействии ргошзинг гормонов, нейромедиатороз, эстрадиола, ионов К+ и верапамила. Выявлен модулирующий эффект эоградиола на чувствительность клеток переднего гипофиза к лвзли-берин7. Данные о характере действия моноаминов, особенно дофями-на, на клетки гипофиза, проявиыпдо чувствительность к люлиберину, впрочем, и на другие клетки, показали участие данного нейротранс-шітера в процессах секреции на уровне аденогшофиза. Эти эффекты дофамина отличны от известного в литературе тормозного воздействия его на синтез и секрецию пролакткна. В результате использования блокатора Са + каналов - верапамила - было обнаружено участив ионов Са в электрических процессах, происходящих в адекогипофи-зе.что подтверждает положение с роли данного катиона в процессе сопряжения стимула и секреции.
Теоретическая и практическая.значимость. Теоретическое значение работы определяется расширением наших представлений о роли , эстрадиола ъ механизме реализации принципа обратной связи в регуляции гонадотропной функции на уровне преоптической области гипоталамуса и передней доля гипофиза. Результаты исследовшшй приблн-
зили к пониманию механизма, по которому осуществляются "быстрые" аффекты острадиола на нейроны гипоталамуса и оекреторяыв клетки аденогипофиза. В работе представлена динамика изменений чувствительности гипоталамического циклического центра регуляции гонадо-тропной функции гипофиза к норадреналину по ходу астрального цикла. Эти изменения, очевидно, лежат в основе формирования преовуля-торной волны ЛТ. Немаловажноезначение имеют и наблэдаемые нами аффекты дофашгяа на клетки переднего гипофиза. Повышение частоты спонтанной активности и вызванные потенциалы действия, вероятно, указывал» на участие данного моноамина в процессе оекреции гормонов клетками аденогипофиза. В теоретическом плане данные по действию моноаминоз дают прочное основание для дальнейиего развития наших представлений ей их участии в регуляции секреции клегкаш .гипофиза и служа? предпосылкой для последующих иссладований в этом направлении.
Теоретические выводы работы определяют ее практическую ценность. Проведенные исследования осветили одну из сторон центральной рефляции репродуктивной функции. Результаты настоящей работы, наряду с дакю-'Ш о действии эстрадкола и нейромедаагоров на различные стрьктуры ШС, получешшш в лаборатории физиологии зндо- кринкой системы ВЭЩ АМН СССР, вошли в разработанную схему коррекции некоторых патологических нарушения репродуктивной системы центрального гене&а с целью лечения рада заболеваний, ведущих к бесплодию у женщин (Ь.Я.Игнагков, 1989).'
, Теоретические выводы и экспериментальные'данные кашли свое применение в учебном процессе с ординаторами и аспирантами Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР, в лекциях и семинарских занятиях ее студентами Государственного университета им. Н.В.Ломоносова.
Основные положения, выносимые на защиту. Выдвинута, и экспериментально обоснована концепция модулирующего влияния эстрадиола в формировании механизма центральной регуляции гонадотрошой функции. .Данная концепция состоит из следующих положений:
-
В системе, организующей гипоталамическую регуляцию гона-догропной функции, важное -значение принадлежит изменению чувствительности нейронов циклического центра к осградиолу в ходе астрального цикла.
-
Механизм, регулирующий циклическую функцию гонадотроп-
. ной системы,'в существенной мерз определяется модулирующим влиянием зеградиоля на чувствительность нейронов преоптической области к норадраналину.
3. Эотрадиол вызывает выраженное изменение в чувствительнос
ти гонадотропних клеток гипофиза к люлиберину.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований и положения диссертации докладывались и обсуждались на: III Всесоюзном съезде эндокринологов в г.Ташкенте (1939 г.); XIX республиканской научной конференции молодых медиков Грузии в пос.Бакуриани (1990г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (часть I), описания материала и методов исследования (часть 2), результатов исследования (часть 3), обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, из них текстовая часть занимает 77 страниц, иллюстрирована 14 рисунками и 3 таблицами. Список цитируемой литературы содержит 220 работ, из которых 15 отечественных и 205 зарубежных авторов.