Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Фенотипическая гетерогенность бронхиальной астмы: фенотип бронхиальной астмы с ожирением 11
1.2 Современные представления о патофизиологических механизмах взаимосвязи между бронхиальной астмой и ожирением 15
1.3 Современные подходы к лечению бронхиальной астмы 21
1.4 Санаторно-курортное лечение больных бронхиальной астмой 25
1.5 Применение транскраниальнoй электростимуляции для лечения бронхиальной астмы и алиментарно-конституционального ожирения 31
1.6 Резюме 34
Глава 2. Материалы, методы исследования и лечения 36
2.1 Объект исследования 36
2.2 Материалы клинического исследования 38
2.3 Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования 38
2.4 Специальные методы обследования 41
2.5 Методы восстановительного лечения 44
2.6 Методы статистической обработки 46
Глава 3. Kлиникo-функциональные и иммунo-mетабoлические осoбенности бoльных брoнхиальной астмой, ассoциированной с oжирением 47
3.1 Характеристика обследованного контингента 47
3.2 Оценка клинико-функционального состояния больных бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением 50
3.3 Оценка иммунного и метаболического статуса больных бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением 54
3.3.1 Состояние иммунной системы 54
3.3.2 Показатели активности жировой ткани и состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты 62
Глава 4. Эффективность санаторного лечения больных бронхиальной астмой, ассоциированной с ожирением 66
4.1 Ретроспективный анализ эффективности восстановительного лечения больных бронхиальной астмой в условиях санатория «Океанский» г. Владивостока 66
4.2 Оценка эффективности применения ТЭС-терапии в комплексном санаторно-курортном лечении у больных бронхиальной астмой с ожирением 70
4.2.1 Влияние ТЭС-терапии на динамику клинико-метаболических и функциональных показателей у больных бронхиальной астмой с ожирением 71
4.2.2 Влияние ТЭС-терапии на динамику иммунологических параметров и цитoкинoвый статус у больных бронхиальной астмой с ожирением 78
4.2.3 Влияние ТЭС-терапии на динамику адипoкинов и состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных бронхиальной астмой с ожирением 86
4.2.4 Оценка отдаленных результатов курсового применения ТЭС терапии 89
Глава 5. Обсуждение результатов 91
Выводы 108
Рекомендации 119
Перспективы дальнейшей разработки темы 110
Список используемых сокращений 111
Список литературы 113
- Современные представления о патофизиологических механизмах взаимосвязи между бронхиальной астмой и ожирением
- Состояние иммунной системы
- Влияние ТЭС-терапии на динамику клинико-метаболических и функциональных показателей у больных бронхиальной астмой с ожирением
- Оценка отдаленных результатов курсового применения ТЭС терапии
Введение к работе
Актуальность исследования. Бронхиальная астма (БА) и ожирение относятся к числу широко распространенных заболеваний, представляющих серьезную медико-социальную проблему. Исходя из оценок BOЗ, количество больных астмой в мире составляет 334 миллионов человек, ожирение имеют около 300 -475 млн. человек.
Ожирение повышает риск развития БА и ухудшает контроль над заболеванием (Астафьева Н.Г. и соавт., 2014; Пирогов А.Б. и соавт., 2015; Шартанова Н.В. и соавт., 2016). Оба патологических процесса имеют хроническое течение и являются многофакторными по своей природе. Многие исследователи в последнее время выделяют фенотип БА в сочетании с ожирением (Перцева Т.А. и соавт., 2011; Pakhale S. et al, 2015; Pasiieshvili T.M. et al, 2015).
В современных технологиях реабилитации пульмонологических больных важное место уделяется комплексному санаторно-курортному лечению (Дудченко Л.Ш., 2015; Зарипова Т.Н., 2016). Оно является значимым этапом медицинской реабилитации больных БА (Антипова И.И. и соавт., 2014, Белевский А.С., 2015; Пономаренко Г.Н., 2017). Однако, в действующих рекомендациях, как правило, не учитывается наличие сопутствующего ожирения, которое может снижать эффективность проводимых процедур, препятствуя достижению полного контроля над астмой (Просветов Ю.В. и соавт., 2017).
Разработка комплексов восстановительного лечения с учетом патогенетической взаимосвязи БА и ожирения позволит нивелировать неблагоприятные особенности клинических проявлений, которые свойственны комбинации этих двух широко распространенных заболеваний.
Степень разработанности темы. В последние годы внимание исследователей приковано к иммунологической концепции, рассматривающей системное воспаление в качестве механизма взаимосвязи БА и ожирения.
Исследуется роль адипокинов жировой ткани как индукторов системного воспаления, которое сопровождается нарастанием уровня продукции провоспали-тельных цитокинов и прогрессированием БА (Минеев В.Н. и соавт., 2011; Mohamed N.R. et al, 2014; Мис М., 2016).
Уделяется внимание оксидативному стрессу, характерному для обеих патологий (Лазуткина Е.Л. с соавт., 2014; Перельман Ю.М. с соавт. 2014). Опублико-
ванные результаты носят фрагментарный и порой противоречивый характер (Ненартович И.А. и соавт., 2014). Несмотря на многочисленные исследования, многие вопросы патофизиологических механизмов фенотипа БА с ожирением остаются открытыми (Дудченко Л.Ш., 2015; Провоторов В.М. и соавт., 2015; Су-ровенко Т. Н. и соавт., 2016).
Дальнейшее изучение взаимосвязи и фенотипических особенностей БА с ожирением позволит оптимизировать подходы к лечению. Актуальными являются разработка и патогенетическое обоснование методов, направленных на общие патофизиологические механизмы этих взаимоотягощающих заболеваний. К перспективным методам восстановительного лечения БА в сочетании с ожирением можно отнести транскраниальную электростимуляцию (ТЭС).
Имеющиеся клинические данные убедительно демонстрируют позитивное влияние ТЭС на показатели воспаления и состояние иммунитета (Апсалямова С.О. с соавт., 2013; Каде А.Х. с соавт., 2012; Левичкин В.Д. с соавт., 2014). В исследованиях по действию ТЭС при ожирении выявлено положительное влияние на выработку эндорфинов, в частности серотонина, которые способствуют уменьшению потребности в еде, повышению устойчивости к стрессам (Рогова Н.В. с соавт., 2008). Принимая во внимание результаты проведенных исследований, представляется целесообразным изучение влияния ТЭС на общие звенья патогенеза БА и ожирения.
Цель исследования: Установить клинико-функциональные и иммуно-метаболические особенности бронхиальной астмы с ожирением и патогенетически обосновать применение транскраниальной электростимуляции для оптимизации санаторно-курортного лечения пациентов с бронхиальной астмой.
Задачи исследования:
1. Провести ретроспективный анализ эффективности санаторно-курортного
лечения больных БА с различной массой тела в условиях санатория «Океанский».
2. Охарактеризовать особенности клинико-функционального состояния,
иммунного и цитокинового статуса, процессов липопероксидации и секреции
адипокинов у больных БА и ожирением, поступающих на санаторно-курортное
лечение.
3. Изучить влияние ТЭС-терапии на состояние клеточного и фагоцитарного
звеньев иммунитета, цитокинового статуса, уровень секреции адипокинов, про-
цессов липопероксидации при комплексном санаторно-курортном лечении больных БА, ассоциированной с ожирением.
4. Изучить клинико-функциональную эффективность и отдаленные результаты применения ТЭС-терапии при комплексном санаторно-курортном лечении больных БА, ассоциированной с ожирением.
Научная новизна. У больных БА с ожирением, поступающих на санатор
но-курортное лечение, впервые установлены особенности клинико-
функционального состояния, иммунного и цитокинового статусов, процессов ли-
попероксидации, секреции адипокинов.
Впервые дано патогенетическое обоснование применения транскраниальной электростимуляции для санаторно-курортной реабилитации больных БА с ожирением. Получены новые знания, расширяющие представления о механизмах действия ТЭС-терапии при фенотипе бронхиальной астмы с ожирением.
Установлено иммуномодулирующее действие ТЭС-терапии, проявляющееся снижением В-клеточного звена иммунитета, метаболической активности нейтрофилов с повышением ее резерва, повышением уровня Т-лимфоцитов, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса. Установлено позитивное влияние ТЭС-терапии на цитокиновый баланс и гормоносекретирующую функцию жировой ткани.
Доказано, что ТЭС-терапия повышает эффективность комплексного санаторного лечения больных бронхиальной астмой с ожирением за счет улучшения функции внешнего дыхания, повышения контроля над астмой, снижения веса, позитивной динамики психоэмоционального статуса, и способствует пролонгированию ремиссии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Установлено противовоспалительное действие ТЭС-терапии в комплексном санаторном лечении больных БА с ожирением, которое характеризуется снижением регуляторной и провоспалительных фракций цитокинов (ИЛ-2 на 44%, ИЛ-6 в 2,5 раза) и цитокиновых индексов (ФНО-/ИЛ-10 в 2 раза и ИЛ-6/ИЛ-10 в 2,5 раза); уровня лептина в 5,3 раза и индекса лептин/адипонектин в 5,4 раза.
Применение ТЭС-терапии способствует позитивной динамике параметров функции внешнего дыхания (увеличение ЖЕЛ на 17%, ОФВ1 на 36%, индекса ОФВ1/ФЖЕЛ на 25%, ПСВ – на 27%) и достижению полного контроля над заболеванием; уменьшению массы тела и абдоминального жироотложения, снижению
атерогенности крови. Технология реабилитации больных БА с ожирением позво-ляюет повысить эффективность санаторно-курортного лечения (Патент № 2622610).
Личное участие автора в получении результатов
Автором проведен отбор больных для участия в исследовании в соответствии с критериями включения, сформированы клинические группы наблюдения, осуществлялось ведение и наблюдение пациентов в динамике, организовано проведение процедур ТЭС-терапии. Проводилось анкетирование пациентов для изучения отдаленных результатов. Осуществлен сбор и изучение научного материала по теме исследования. Проведено формирование электронных баз данных, статистическая обработка полученных результатов, анализ и интерпретация материала.
Методология и методы исследования. В работе использована методология научного познания, основанная на системном подходе с применением формальнологических, общенаучных и специфических методов. Работа выполнена в дизайне комплексного исследования, включающего ретроспективный анализ эффективности лечения коморбидной патологии и проспективного сравнительного исследования лечебных эффектов ТЭС-терапии с последующей математической обработкой данных. Использованы клинико-функциональные, биохимические, цитомет-рические, иммунноферментные, спектрофотометрические методы исследования. Для анализа результатов применены методы описательной, сравнительной непараметрической статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.
Положения, выносимые на защиту
-
Для пациентов БА с ожирением характерны снижение уровня контроля над заболеванием, повышение атерогенности крови, активности воспалительной реакции, интенсификация процессов липопероксидации, что способствует снижению санаторно-курортной реабилитации пациентов с данным фенотипом БА.
-
Применение ТЭС-терапии в комплексном санаторно-курортном лечении больных БА с ожирением способствует улучшению функции внешнего дыхания, снижению избыточного веса, нивелированию иммуно-метаболических нарушений, воспалительной реакции, что повышает эффективность санаторно-курортного лечения и увеличивает продолжительность ремиссии.
-
Транскраниальная электростимуляция оказывает противовоспалительное действие, корригирует иммуно-метаболические нарушения, что патогенетически
обосновывает применение данного метода в комплексном санаторно-курортном лечении больных бронхиальной астмой с ожирением.
Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, репрезентативным объемом клинических наблюдений, количеством выполненных клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Статистические методы адекватны поставленным задачам, основные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически проистекают из анализа полученных данных.
Результаты исследования включены в учебно-методические комплексы при обучении аспирантов и ординаторов по направлению «Клиническая медицина» во Владивостокском филиале ДНЦ ФПД-НИИМКВЛ. Успешно внедрены в практику работы санаториев ДВО CKK «Дальневосточный» (филиал «Санаторий «Океанский», г. Владивосток, филиал «Санаторий «Хабаровский», г. Хабаровск). Результаты доложены и обсуждены на V, VII съездах врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Bостока с международным участием (г. Благовещенск, 2013, 2017); IX Международной научно-практической конференции «Сoвременные концепции научных исследований» (Москва, 2014); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактической и восстановительной медицины» (г. Владивосток, 2014); VII Международном научном конгрессе «Сoвременная курортология: проблемы, решения, перспективы» (Санкт-Петербург, 2015); XII Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием, (г. Владивосток, 2015); IX Международной научной конференции «Системный анализ в медицине» (г. Благовещенск 2015); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации» (г. Ялта, 2015); XIX Межрегиональной научно-практической конференции реабилито-логов Дальнего Востока (г. Хабаровск, 2016); II Международном Конгрессе «Санаторно-курортное лечение» (Москва, 2016); Научной сессии «Ключевые вопросы иммуно-метаболических механизмов регуляции воспалительного процесса при заболеваниях органов дыхания» (г. Владивосток, 2016); Всероссийском форуме по санаторно-курортному лечению «Здравница» (г. Казань, 2016); Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментально-прикладные аспекты профилактической и восстановительной медицины» (г. Владивосток, 2017);
Симпозиуме, посвященному 95-летию военных здравниц на Кавказских минеральных водах (г. Пятигорск, 2017).
По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 5 статей в журналах ВАК. Получен патент РФ, имеются свидетельства о регистрации двух баз данных.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 135 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, список сокращений, список литературы, содержащий 200 источников, из них 140 отечественных и 60 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 25 таблицами.
Современные представления о патофизиологических механизмах взаимосвязи между бронхиальной астмой и ожирением
Заболевание БА начинает приобретать специфические черты при наличии у пациентов ожирения, что определяет необходимость лечения с учетом особенностей патогенеза астмы при ожирении, «персонифицированного подхода» к лечению [24, 84]. У больных с ожирением и избыточной массой тела чаще отмечается наличие гаcтроэзoфагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Установлено, что частота ГЭРБ увеличивается с возрастанием ИК. Многие авторы указывают на отягощающее влияние ГЭРБ на проявления БА в популяции больных с ожирением [28, 70]. С одной стороны, при активации пищеводно-желудочного рефлюкса желудочным содержимым и стимуляции блуждающего нерва, а также при непосредственной микрoаспирации содержимого желудка ГЭРБ повышает частоту появления бронхooбструкции у больных БА. Это приводит к гиперреактивности бронхов с экссудативным воспалением слизистой оболочки бронхов. С другой стороны, присутствие БА ведет к развитию и поддержанию желудочно-пищеводного рефлюкса, так как возрастает градиент давления между грудной клеткой и брюшной полостью [56, 147].
Ряд патофизиологических взаимосвязей найден между БА и синдромом oбструктивногo апноэ сна, когда альвеолярная гипoвентиляция при ожирении сопровождается низким уровнем кислорода и высоким уровнем углекислого газа в крови [87, 94]. При этом с повышением тонуса блуждающего нерва усиливается бронхoкoнcтрикция. Воспалительный процесс верхних дыхательных путей поддерживает воспаление дистальных бронхов, из-за чего возникают расстройство тонуса бронхов и центральной регуляции дыхания [96, 166].
Патофизиологические механизмы взаимосвязи между БА и ожирением активно исследуются в настоящее время [14, 152]. Высказано несколько предположений взаимосвязи БА и ожирения – влияние избыточной массы тела на функцию внешнего дыхания, с повышением активности системного воспаления, нарушениями иммунной системы, активным участием жировой ткани в регуляции как физиологических, так и патологических процессов [25, 46, 109]. Также на взаимосвязь БА и ожирения может влиять нарушение в системе «Перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» (ПОЛ-АОЗ) [124, 67, 133].
По данным литературы, влияние ИМТ на функцию внешнего дыхания (ФВД) заключается в механическом воздействии на физиологию дыхания за счет отложения избыточных запасов жировой ткани на диафрагме, вокруг ребер, на внутренней поверхности грудной клетки, которое сопровождается снижением растяжимости стенок грудной клетки. Это приводит к ограничению подвижности грудной клетки на вдохе. При избытке жировой ткани в средостении ограничивается подвижность легких, а в брюшной полости – развивается дисфункция диафрагмы и ограничение ее экскурсии [125]. Клинические наблюдения указывают на обратную зависимость скоростных показателей ФВД от ИМТ у больных с БА. Установлено, что причиной снижения дыхательных объемов у больных с ожирением по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела, является сокращение функции дыхательных мышц и уменьшение диаметра дистальных отделов дыхательных путей [34, 110]. Одновременное снижение эластичности легочной ткани и повышение сопротивления дыхательных путей проявляется в нарушении ФВД по смешанному типу [131]. Уменьшение диаметра периферических дыхательных путей при избыточной массе тела и ожирении способствует гиперреактивности бронхов и редукции легочных объемов (объема форсированного выдоха за первую сек (ОФВ1)) и форсированной жизненной емкости легких – (ФЖЕЛ)). Тогда как снижение массы тела у больных БА с ожирением способствует улучшению показателей ФВД и уменьшению тяжести симптомов астмы [163]. Так, при снижении массы тела на каждые 10 % от исходного происходило увеличение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на 92 мл, а увеличение ОФВ1 – на 73 мл [33].
Предполагается, что при сочетании БА с ожирением может иметь место повышение активности системного воспаления и нарушения иммунной системы [111, 159]. Любое нарушение гомеостаза, которое система иммунитета воспринимает как повреждающее или потенциально повреждающее, может, по -видимому, выступать как фактор системного повреждения.
В литературе присутствует достаточное количество публикаций о состоянии иммунной системы больных астмой. Данные об изменении состояния клеточного звена иммунитета при БА и ожирении неоднозначны. Чаще всего недостаточность иммунной системы больных БА регистрируется по различным нарушениям Т-лимфоцитов [143]. Эти клетки обеспечивают иммунный ответ в макроорганизме, они определяют силу и продолжительность иммунной реакции (реакции гиперчувствительности замедленного типа, трансплантационный иммунитет и т.д.). По данным некоторых авторов, при формировании обратимой обструкции бронхов у больных БА, центральное место принадлежит Т-лимфоцитам, которые влияют на функцию пролиферации и выживаемости тучных клеток, базофилов, B - лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов [86, 115]. Также существуют работы, по исследованию БА с сопутствующим ожирением, в которых установлена супрессия субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4, CD8) и увеличение количества В-лимфоцитов [64]. В ряде исследований показано, что особенностью БА у больных с ожирением является увеличение показателей фагоцитарной активности лейкоцитов [9, 85, 124]. Имеются данные, что у пациентов с ожирением астма протекает преимущественно с нейтрофильным характером местного воспаления и воспалительный паттерн ожирения препятствует клиническому контролю БА [158, 180].
Процессом созревания, дифференцировки и активностью Т-лимфоцитов управляют цитокины и макрофаги, синтезируемые клетками врожденного иммунитета. Посредством различного уровня цитокинов происходит формирование типа иммунного ответа. Активизированные фагоциты начинают синтез про- и противовоспалительных цитокинов после того, как произойдет распознавание молекулярных паттернов на поверхности микроорганизмов [31, 196]. Далее цитокины участвуют в регулировании длительности и выраженности иммунного ответа и воспаления. Цитокины являются маркерами эффективности проводимой терапии БА [73]. Цитокин-опосредованные механизмы патогенеза БА исследуются в настоящее время.
В работе Е.Л. Лазуткиной указана роль регуляторного ИЛ-2 и противовоспалительного ИЛ-4 в патогенезе БА с ожирением, повышение уровня которых может способствовать возникновению бронхоспазма, вазоконстрикции, повышать проницаемость посткапиллярных венул и секрецию слизи [46, 136]. Так, ИЛ-4 являясь регулятором роста и дифференцировки В-лимфоцитов, подавляющих активность макрофагов и процесс биосинтеза ими цитокинов -ФНО-а, ИЛ-6 и др., оказывает противовоспалительное действие [129]. Также ИЛ-4 существенно влияет на процессы продуцирования иммуноглобулинов (Ig) Е и G1, переключения генов Ig на активацию T-хелперов 2 типа (Th2), накопления эозинофилов, экспрессии на В-лимфоцитах и тучных клетках низкоаффинного рецептора для Ig-E (СD23). По данным литературы, повышенный уровень ИЛ-4 способствует увеличению числа бокаловидных клеток и сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, высвобождению коллагена миофибробластами с последующим фиброзом, что ведет к ремоделированию дыхательных путей [71, 197, 198].
Ключевой медиатор воспаления – ИЛ-6, является одним из значимых при ожирении. Около 30 % ИЛ-6 синтезируется макрофагами жировой ткани. Его уровень повышается под воздействием ФНО-а и ИЛ-1. Установлено достоверное повышение уровня лептина и ИЛ-6 у больных БА с избыточным весом и ожирением, выявлена прямая корреляционная связь этих параметров с индексом Кетле (ИК) [84]. ИЛ-6 поддерживает и усиливает воспалительные процессы путем активации экспрессии молекул адгезии на эндотелии, активирует продукцию острофазовых белков и локально влияет на фиброгенез и ремоделирование дыхательных путей [106]. В то же время, при ожирении угнетается синтез противовоспалительных цитокинов – ИЛ-10 и адипонектина. По данным Л.Н.
Приступа и А.А. Фадеевой, у больных БА с НМТ повышен противовоспалительный потенциал, а при БА с ожирением он снижается, вероятно, за счет ингибирующего влияния ИЛ-6 и ФНО-а на синтез ИЛ-10 Т-регулирующими клетками и моноцитами [93].
Состояние иммунной системы
Изучение показателей системы иммунитета у больных БА с ожирением при сравнении с больными БА нормальной массы тела, нами установлено увеличение уровней лимфоцитов на 23%, Т-лимфоцитов – на 13%. У больных с ожирением отмечена тенденция к повышению уровней Т-хелперов (CD4) и Т-супреccoров (CD8); и значимое повышение иммунoрегулятoрнoгo индекса на 10%. По сравнению с контрольной группой у больных БА с ожирением изменений в состоянии клеточного иммунитета не выявлено.
В группе больных БА с НМТ, относительно контрольной группы, был выявлен сниженный уровень лимфоцитов на 15%, за счет снижения популяции Т лимфоцитов на 21%, а в частности Т-хелперов – на 14% (таблица 3.3.1). По данным исследований, БА характеризуется увеличением Т-хелперов, обусловливающих Th-2 аллергическое воспаление и присутствие атoпии. Сниженный уровень лимфоцитов был зарегистрирован при БА в стадии ремиссии с полным или частичным контролем над заболеванием. В исследовании не учитывались показатели больных средней и тяжелой степени БА неконтролируемого течения, что могло обусловить полученные значения клеточного иммунитета. Значимого отличия в значениях между сравниваемыми группами не выявлено.
Маркеры CD22, используемые для идентификации В-лимфоцитов, у больных БА с ожирением были повышены на 20% по сравнению с больными НМТ и на 32% по сравнению с контрольной группой. В группе больных БА с НМТ уровень CD22 был повышен по отношению к контрольному на 14%. Значимого отличия маркеров CD16 (нормальных киллеров) между сравниваемыми группами не выявлено.
Полученные данные свидетельствуют о преимущественном увеличении у больных БА с ожирением В-лимфоцитов, которые являются эффекторными иммуно-компетентными клетками, принимающими участие в формировании гуморального иммунитета, обусловливающих В-клеточную иммунологическую память и гиперчувствительность немедленного типа.
Повышение показателей Т-клеточного иммунитета у больных БА с ожирением, относительно супрессированных при БА с НМТ, не превышало контрольных значений, что указывало на отсутствие эозинофильного воспаления в целом и аллергического воспаления в бронхах в частности и, вероятно, было связано с отсутствием в исследуемой выборке средней и тяжелой степени БА неконтролируемого течения.
Проведенный кoрeлляциoнный анализ выявил среднюю прямую зависимость уровня популяции Т-лимфоцитов (CD 3+) и субпoпуляции Т-хелперов (СD4+) от параметров ОТ, ОБ, КЦЖ (таблица 3.3.2); умеренную прямую связь уровня В-лимфоцитов (CD22+) с ОТ и сильную прямую с ОТ/ОБ. Данные корреляционные зависимости свидетельствуют о повышении активности механизмов воспаления при централизации жироотложения.
У больных БА с ожирением показатель метаболической активности нейтрофилов (НСТ) был выше показателей контрольной группы на 39,4%, при этом резерв НСТ был снижен на 11,7%. У больных БА с НМТ уровень НСТ был выше на 35,5%, но не выявлено достоверного дефицита резерва НСТ. У больных БА, различной массы тела, установлен повышенный индекс активации нейтрофилов (ИАН) относительно контрольного уровня значений - на 43% в первой группе и 41% во второй группе, при неизмененном резерве ИАН. На основании полученных данных можно судить об активизации фагоцитарной активности у больных БА с различной массой тела и снижении резервных возможностей метаболизма нейтрофилов при сочетании БА с ожирением. (Антонюк, М.В., 2014)
При исследовании цитокинового профиля в группе больных БА с ожирением выявлен повышенный уровень регуляторного ИЛ-2: относительно контрольной группы - на 38%, относительно больных с НМТ - на 44% (таблица 3.3.4). У больных БА с НМТ уровень ИЛ-2 не отличался от показателей контрольной группы.
Установлен повышенный уровень противовоспалительного ИЛ-4 у больных БА независимо от массы тела в сравнении с контрольной группой: в первой группе - в 2 раза, а во второй группе - в 2,7 раза. У больных БА с ожирением уровень ИЛ-4 на 23% превышал значения у больных БА с НМТ. По данным научной литературы, повышенные уровни ИЛ-2 и ИЛ-4 у больных БА с ожирением потенцируют изменение функции эпителия бронхов и ремоделирование дыхательных путей [55, 162].
Существенно высокими были уровни ФНО-а и ИЛ-6 в обеих группах, но при этом, в группе больных БА с ожирением ФНО-а в три раза превышал контрольные значения и на 14% был выше показателей группы больных БА с НМТ. Уровень ИЛ-6 в 3 раза превышал контрольные значения и был почти в 2,5 раза выше, чем в группе БА с НМТ. Преобладание уровней провоспалительных цитокинов у больных БА, имеющих ожирение, подтверждают связь ожирения и повышенного воспалительного фона в организме. В показателях противовоспалительного ИЛ-10, у больных БА с ожирением достоверных отличий с группой контроля не выявлено, тогда как у больных БА с НМТ установлено его повышение относительно контрольных значений почти в 3 раза. Таким образом, у больных БА с ожирением в сравнении с больными НМТ уровень ИЛ-10 был ниже в 2,3 раза.
Результаты исследования цитокинового баланса путем расчета индексов соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, выявили значимые отличия в исследуемых группах. В группе больных БА с ожирением коэффициенты ФНО-/ИЛ-10 и ИЛ-6/ИЛ-10 превышали показатели группы контроля в 2,3 и 5,5 раза и были выше, чем в группе больных БА с НМТ в 2,6 и 2,5 раз. У больных БА с НМТ коэффициенты ИЛ-6/ИЛ-4, ФНО-/ИЛ-10, ИЛ-6/ИЛ-10 и ИЦИ были ниже, чем в контрольной группе, только индекс ФНО/ИЛ-4 превышал показатель группы контроля в 1,34 раза. Расчет ИЦИ свидетельствовал о нормальном цитокиновом балансе при БА с НМТ и повышении воспалительного фона при БА с ожирением в 2 раза от контрольного уровня. Выявленный цитокиновый дисбаланс у больных БА с ожирением, повышение провоспалительных фракций цитокинов характерны для системного воспаления и могут поддерживать воспаление и гиперреактивность в бронхах.
Влияние ТЭС-терапии на динамику клинико-метаболических и функциональных показателей у больных бронхиальной астмой с ожирением
Динамика клинических симптомов у больных бронхиальной астмой с ожирением представлена на рис. 4.2.1. У пациентов в группе наблюдения купировался кашель, дневные и ночные приступы удушья. Это позволило снизить дозу суточной потребности в бронхолитиках короткого действия в 2-3 раза. Чувство дыхательного дискомфорта продолжало беспокоить 13% пациентов. В группе сравнения кашель наблюдался у 25% и дыхательный дискомфорт в виде экспираторной одышки - у 30% больных. У пациентов этой группы полностью купировались ночные приступы удушья и дневные приступы более 2 раз в неделю, но редкие приступы удушья продолжали беспокоить 24% больных (рисунок 4.2.1). Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии метода ТЭС на симптомы бронхообструкции у больных БА с ожирением.
На основании результатов опросников «САН» отмечено положительное влияние метода ТЭС на психо-эмоциональный статус пациентов. При оценке показателя «настроение» группа наблюдения опережала группу сравнения на 27%. Общий балл оценки теста «САН» в основной группе повысился на 1,6 (29,6%) и составил 5,4 балла; в группе сравнения на 0,7 (16%) и составил 4,5 балла (таблица 4.2.1). Больные, получавшие ТЭС-терапию, отмечали появление насыщения при меньшем объеме порций, отсутствие желания "перекусить".
После лечения результаты ACQ-теста в группе сравнения указывали на полный контроль над заболеванием, в группе сравнения контроль достигнут частично (таблица 4.2.1).
При межгрупповом сравнении установлено отличие в достигнутых показателях ACQ-теста 52% (p1 0,05) и теста «САН» (рисунок 4.2.2).
У больных БА с ожирением, получавших TЭС-терапию, отмечалось снижение веса тела от 3 до 6 кг (р=0,026), (ИК) на 5% (р=0,015), обхвата талии (ОТ) от 4 до 7 см (р=0,029; р1=0,034), коэффициента централизации жироотложения (КЦЖ) на 5,3% (р=0,043) (таблица 4.2.2). индекса Keтлe в группе сравнения изменение этих показателей имело тенденцию к снижению.
Показатели функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой с ожирением до и после лечения представлены в таблице 4.2.3. По результатам спирографии у больных группы наблюдения в динамике установлено повышение ЖЕЛ на 13,3%, ФЖЕЛ - на 14,3%, ОФВ1 - на 8,5%, ОФВ1/ФЖЕЛ - на 27,8% (p 0,05).
По результатам пикфлоуметрии, после курса лечения в группе наблюдения пиковая скорость выдоха увеличилась на 18% (р=0,019), в группе сравнения - на 17,6% (р=0,033) и нормализовалась у всех обследуемых.
При анализе результатов биохимического обследования у больных группы наблюдения установлено снижение ОХС на 18% (р=0,025), ИА - на 36% (р=0,021) (таблица 4.2.4). В группе наблюдения достоверно снизился уровень ХС ЛПНП на 14,3% и ТГ - на 28%, а также уменьшился уровень глюкозы крови на 17% (р=0,018). В группе сравнения снижение ОХС составило 18% (р=0,038), ИА - 21% (р=0,043).
Достоверных изменений атерогенных фракций липопротеидов в группе сравнения не выявлено (рисунок 4.2.5). Полученные данные свидетельствуют о положительном действии ТЭС-терапии на липидный и углеводный обмен, что указывает на его корригирующее влияние при ожирении.
Таким образом, у больных БА с ожирением по результатам клинико-функционального исследования установлено позитивное влияние курсового применения ТЭС-терапии на психо-эмоциональный статус, на клинические проявления бронхообструкции и функцию внешнего дыхания, а также - на снижение веса и показатели липидного и углеводного обмена, что свидетельствует о комплексном влиянии метода ТЭС.
Оценка отдаленных результатов курсового применения ТЭС терапии
Через год проводилась оценка результатов лечения. Критериями, по которым проводилось изучение отдаленных результатов, явились заочное анкетирование, сведения о госпитализации по поводу обострений или осложнений астмы, сведения об амбулаторном обращении по поводу ухудшения контроля над заболеванием. На вопросы анкетирования ответили 54 человека (85 % из 63 больных БА с ожирением, вошедших в исследование). Из них 29 человек получали ТЭС-терапию и 25 человек - стандартный комплекс лечения. Данные ACQ-теста не изменились у пациентов группы наблюдения и соответствовали целевому уровню контроля над астмой (табл. 4.2.10). В группе сравнения контроль над астмой снизился на 10%. Таким образом, показатели группы наблюдения были лучше группы сравнения на 35%. В течение года было госпитализировано по поводу обострений или осложнений астмы три человека (12%) из группы, получавшей базовое санаторное лечение и ни одного из группы, получавшей ТЭС-терапию. В группе сравнения пять человек (20%) обратились в поликлинику по поводу ухудшения контроля над заболеванием в течение года, тогда как в основной группе два человека (7%) (таблица 4.2.10).
Важно отметить, что все пациенты, получавшие ТЭС-терапию, успешно контролировали вес тела. По данным анкетирования выявлено достоверное отличие веса тела (8%) между основной и группой сравнения.
В группе наблюдения отмечено 20 случаев (69%) снижения ИК и уменьшение ОТ, с отличием между группами (6,5% и 9,5%) и КЦЖ (8,6%). 14 человек переведены из разряда ожирения 1 степени в разряд ИМТ. Из них отмечено 20 случаев (69%) снижения ИК, уменьшились ОТ и КЦЖ. 14 человек переведены из разряда ожирения 1 степени в разряд ИМТ (таблица 4.2.11).
Таким образом, можно судить о пролонгированном эффекте ТЭС-терапии.
Данный метод позволяет повысить эффективность восстановительного лечения и повысить контроль над течением бронхиальной астмы, ассоциированной с ожирением.
ТЭС-терапия в комплексном санаторно-курортном лечении больных БА с ожирением улучшает прогноз заболевания, о чем свидетельствует отсутствие сведений о госпитализации в течении года по поводу обострений или осложнений астмы, снижение в два раза числа амбулаторных обращений по поводу ухудшения контроля над заболеванием.