Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Клинические формы и патогенетические механизмы при дегенеративном поражении позвоночника 15
1.2. Пояснично-крестцовая радикулопатия на фоне дегенеративного поражения позвоночника 17
1.3. Современные методы лечения пояснично-крестцовой радикулопатии 28
1.4. Общие гидрогальванические ванны 31
1.5. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция 40
Глава 2. Материалы, методология и методы 44
2.1. Дизайн исследования 44
2.2. Методы исследований 47
2.2.1. Клинико-неврологическое обследование 47
2.2.2. Анкетное исследование с помощью опросников 49
2.2.3. Методы нейрофизиологических исследований 53
2.2.4. Методы статистической обработки данных 55
2.3. Методики лечебного воздействия 56
Глава 3. Клиническая характеристика пациентов 60
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов 60
3.2. Изучение данных анкет и опросников 63
3.3. Анализ данных лектронейромиографического исследования 69
3.4. Анализ данных диагностической транскраниальной магнитной стимуляции 71
Глава 4. Результаты исследования 75
4.1. Динамика клинических показателей под влиянием курса лечения 75
4.2. Динамика нейрофизиологических показателей под влиянием курса лечения 84
4.3. Оценка отдаленных результатов лечения 88
Глава 5. Обсуждение результатов 96
Заключение 114
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список сокращений и условных обозначений 119
Список литературы 120
Приложения 139
- Пояснично-крестцовая радикулопатия на фоне дегенеративного поражения позвоночника
- Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция
- Изучение данных анкет и опросников
- Оценка отдаленных результатов лечения
Пояснично-крестцовая радикулопатия на фоне дегенеративного поражения позвоночника
Компрессионная пояснично-крестцовая радикулопатия, обусловленная дегенеративным поражением позвоночника, развивается вследствие сдавления нервного корешка смещенным МПД, гипертрофированной желтой связкой, сформировавшимся остеофитом [12, 17, 30, 44, 170, 55]. Кроме того, в патологический процесс оказываются вовлеченными твердая мозговая оболочка, пидуральная жировая клетчатка, сосуды, периневральная соединительная ткань [12, 69, 88, 154, 98]. Радикулопатия является одним из наиболее тяжелых осложнений дегенеративного поражения пояснично-крестцового отдела позвоночника и причиной утраты нетрудоспособности [12, 19, 30]. По статистическим данным заболеваемость в популяции составляет 3–5%, а в структуре болевых синдромов в спине – 10-15% [12, 30]. Мужчины и женщины болеют примерно одинаково часто. Отмечено, что мужчины более подвержены проявлению радикулярного синдрома в возрасте 40 лет и более, в то время как женщины испытывают подобные симптомы в 50-60-ти летнем возрасте [42]. Ряд авторов отмечает, что заболеваемость пояснично-крестцовой радикулопатией имеет тенденцию к росту в последнее время [30, 42].
Радикулопатия развивается вследствие компрессии нервного корешка задней грыжей МПД, включающей его компоненты – пульпозное ядро, фиброзное кольцо, хрящевую концевую пластинку, а также другими структурами ПДС: измененной капсулой фасеточного сустава, гипертрофированной желтой связкой, задней продольной связкой, остеофитным комплексом [30, 42, 44, 170, 55]. Развивается диско-радикулярный конфликт, нарушается локальная гемодинамика в области повреждения, что в последующем ведет к разрастанию фиброзной ткани вокруг корешка. Кроме того, в патологический процесс оказывается вовлеченным синувертебральный нерв (нерв Люшка), являющийся источником болевой импульсации. Он представляет собой возвратную менингиальную ветвь спинального нерва и иннервирует твердую мозговую оболочку, наружные отделы фиброзного кольца, задней продольной связки, надкостницу, капсулы суставов, переднюю часть желтой связки [65, 12].
Патогенез компрессионной радикулопатии связан с развитием асептического воспалительного процесса и микроциркуляторными расстройствами, возникающими в ответ на механическое повреждение. Однако в развитии радикулярной боли участвуют не только механические, но и иммунные факторы [12, 41, 42, 88]. Локальный воспалительный процесс, развивающийся при контакте с компонентами МПД, сопровождается активацией гуморальной системы, в которой большое значение придается интерлейкинам 17 и 21, оксиду азота, простагландину E, фактору некроза опухоли альфа [98, 173, 175]. В литературных источниках имеются данные кспериментальных работ, демонстрирующие развитие воспалительной реакции в невральных структурах (нервном корешке, твердой мозговой оболочке) в ответ на контакт с веществом пульпозного ядра МПД [160, 163]. Исследователи предполагают ключевую роль в том процессе воспалительного фермента – фосфолипазы А2. Ее действие связано с высвобождением арахидоновой кислоты и повышением уровня лейкотриенов и тромбоксанов [133]. Таким образом, имеет место комплексное взаимодействие воспалительных, иммунологических и компрессионных механизмов, вследствие чего размер компримирующего субстрата часто не коррелирует с выраженностью болевого синдрома у пациента [42, 113].
Пояснично-крестцовая радикулопатия характеризуется клинической картиной радикулярного синдрома, возникающего при повреждении L1 – S1 корешков и проявляющегося следующими симптомами [8, 65, 154]:
1. стреляющая или пронизывающая боль, иррадиирующая в зону соответствующего дерматома (преимущественно в нижней конечности или в спине и нижней конечности);
2. сенсорные нарушения в зоне иннервации нервного корешка (гипестезия, анестезия, гипералгезия, дизестезия, парестезия);
3. двигательный дефицит в соответствующем дерматоме (вялый парез, мышечная гипотония и гипотрофия);
4. снижение или выпадение сухожильных рефлексов в соответствующей зоне иннервации;
5. положительный симптом натяжения (Ласега, Вассермана), выявляемый в пораженной конечности.
Симптом Ласега имеет до 80% чувствительности и 40% специфичности для выявления компрессии нервного корешка [30, 130].
Радикулопатия L1 корешка не широко распространена в клинической практике, так как выпадение грыжи МПД на анатомическом уровне L1-L2 является довольно редким состоянием. Типичная клиническая картина включает в себя иррадиирующую боль, возникновение парестезий, снижение поверхностной чувствительности в паховой области без двигательного дефицита. Сухожильные рефлексы остаются сохранными [42, 170].
Радикулопатия L2 корешка также является довольно редким состоянием. Клиническая картина характеризуется парестезиями, снижением поверхностной чувствительности, болью по передне-боковой поверхности бедра. Иногда выявляется слабость в группе мышц-сгибателей бедра, что является дифференциальным признаком от парестетической мералгии латерального кожного нерва бедра, имеющей сходный симптомокомплекс [130, 170].
Радикулопатия L3 корешка встречается более часто по сравнению с вертеброгенной компрессией вышерасположенных нервных корешков, однако дегенеративное поражение позвоночника в данном случае является далеко не распространенной причиной. Клиническая картина компрессии L3 корешка характеризуется болевым синдромом и парестезиями в области медиальной поверхности бедра и колена. Кроме того, может выявляться слабость сгибателей бедра, приводящих мышц бедра и разгибателей колена. Сухожильный коленный рефлекс может быть снижен или отсутствовать. При осмотре выявляется положительный симптом натяжения Вассермана [154, 170].
Радикулопатия L4 корешка является более частым состоянием, встречающимся в клинической практике, что связано с большей подверженностью дегенеративным изменениям сегмента L4-L5. Чувствительные нарушения при поражении L4 корешка распространяются на медиальную поверхность голени, что анатомически соответствует зоне иннервации подкожного нерва ноги. Как и в случае радикулопатии третьего поясничного корешка, выявляется слабость разгибателей колена и приводящих мышц бедра, а также иногда может быть и моторный дефицит при тыльном сгибании стопы. Сухожильный коленный рефлекс может быть снижен или отсутствовать, также выявляется, как правило, положительный симптом натяжения Вассермана [130, 170].
Большинство грыж МПД, поражающих поясничные и крестцовые корешки, выявляются на уровне L4- 5 позвонков (с компрессией корешка L5), что составляет до 60% случаев, а в 30% они локализуются на уровне 5- 1 (с компрессией корешка 1) [47, 170].
Радикулопатия L5 корешка является самым частым проявлением дегенеративного поражения пояснично-крестцового отдела позвоночника. В клинической картине на первый план выступают чувствительные расстройства, проявляющиеся в области тыла стопы и передне-боковой поверхности голени, а также двигательные нарушения в виде слабости тыльных сгибателей стопы. Кроме того, при неврологическом осмотре может быть выявлена слабость I пальца стопы, мышц, вращающих стопу и отводящих бедро. Выпадение или снижение сухожильных рефлексов не является патогномоничным для радикулопатии пятого поясничного корешка. При осмотре выявляется положительный симптом натяжения Ласега, то есть, угол подъема выпрямленной в коленном суставе нижней конечности составляет от 30 до 70 градусов [30, 42, 170].
Радикулопатия S1 корешка также является довольно частым следствием дегенеративного вертеброгенного заболевания. Чувствительные нарушения выявляются в области латеральной поверхности стопы и подошвы, а двигательный дефицит может проявляться слабостью мышц, отвечающих за подошвенное сгибание стопы, сгибание колена и разгибание бедра. Сухожильный ахиллов рефлекс может быть снижен или отсутствовать. При осмотре выявляется положительный симптом натяжения Ласега. Компрессионную вертеброгенную радикулопатию пятого поясничного и первого крестцовых корешков следует дифференцировать от нейропатии седалищного нерва и пояснично-крестцовой плексопатии [170].
Наиболее значимым как для пациента, так и для врача в клинической картине компрессионной радикулопатии является болевой синдром [19]. Обычно характер боли описывается как острый, монотонный, ноющий, жгучий, пульсирующий. Радикулярная боль, обусловленная грыжей МПД, усиливается при наклоне туловища вперед, в положении сидя, при кашле, чихании и уменьшается при ходьбе и в положении лежа.
Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция
Отправной точкой развития метода транскраниальной магнитной cтимуляции (ТМС) считается открытие явления лектромагнитной индукции М. Фарадеем в середине XIX века, который установил, что в ответ на переменное магнитное поле (ПМП) в проводящей среде возникает лектричеcкий ток [37, 82]. На том поcтулате физики в последующем базировался понимание механизма воздействия магнитного импульcа на живую ткань. В противоположноcть лектричеcкой cтимуляции, при которой проиcходит непоcредственное возбуждение афферентных и фферентных нервных волокон, ПМП вызывает опоcредованную вторичную деполяризацию мембраны клетки за cчет возникающей разницы потенциалов [37, 66]. ТМС как метод неинвазивного воздействия ПМП, основaнный на принципе лектромагнитной индукции, свое распространение в клиничеcкой прaктике получил в cередине XX века.
Впервые R.G. Bickf rd и B.D. Fremming в 1965 г. показали возможность стимуляции периферического нервa и последующего мышечного сокращения на лягушках, кроликах и здоровых добровольцах при воздействии ПМП частотой 500 Гц [87]. Экcперимент воздействия магнитного cтимула на нервную ткань был воспроизведен .A. berg в 1973 г. [162]. В 1982 г. M. . ls n и cоавторы продемонcтрировaли cтимуляцию поверхноcтно рaсположенного периферического нерва одиночными магнитными cтимулами с последующей регистрацией моторного ответа с прилежащей мышцы [167]. В 1985 г. A. . Barker и соaвторы, используя cпециально cконструированный стимулятор и индуктор, впервые показали возможноcть МС головного мозга на здоровых добровольцах [81]. Исследователи сформулировaли основные теоретические принципы действия ПМП на ткань головного мозга и периферические нервы человека, а также показали возможность его клинического применения, продемонстрировав различные диагностические параметры у групп пациентов с раcсеянным cклерозом и болезнью двигательного нейрона [81]. В качестве одного из выводов проделанной работы был выдвинут тезис об использовании МС не только в диагностических, но и в терапевтичеcких целях.
Для терапии используется ритмическая ТМС (рТМС) — вид стимуляции, при которой генерируется серия импульсов, частота которых варьирует от 1 до 100 Гц [66, 82]. В настоящее время разделяют два основных режима рТМС: низко- ( 1 Гц) и высокочастотный ( 5 Гц). Считается, что низкочастотная магнитная стимуляция вызывает снижение возбудимости нейронов коры головного мозга, что приводит к ингибиторному последействию, а высокочастотная — ее повышение, что оказывает стимулирующий ффект [93, 111, 115].
Анализ литературных данных выявляет достаточно высокий интерес исследователей к терапевтическим возможностям ТМС. Многие работы посвящены исследованию клинических ффектов ТМС при различных патологиях, в частности, последствиях острого нарушения мозгового кровообращения, болезни Паркинсона, депрессии [109, 128, 134, 136, 146, 151, 161]. Научные исследования, проведенные в отношении терапевтических возможностей рТМС, показали ее ффективноcть при применении в высокочаcтотном режиме для лечения болевого cиндрома любого генеза, в то время как низкочастотная рТМС оказалась не ффективна в лечении хроничеcкой боли [78, 119]. В другой работе был показан долговременный обезболивающий ффект неcкольких поcледовательных сеансов рТМС при хроничеcких нейропатических болях различной тиологии и фантомных болях [75, 76, 126]. Накопленные клинические данные нашли отражение в системных обзорах зарубежных авторов, в которых подтверждается не ффективность низкочаcтотной рТМС и ффективноcть высокочаcтотной (уменьшение боли более чем на 30% у 46—62% пациентов и более чем на 50% у 29% пациентов), а также отмечается возможность получения умеренного долговременного ффекта при иcпользовании cерии cеансов рТМС [126, 146]. По данным метаанализа A. e ng и cоавторов отмечено доcтоверное cнижение болевого синдрома у больных, получавших рТМС, по cравнению с плацебо [147]. Наибольший анальгетичеcкий ффект отмечалcя у пациентов с невралгией тройничного нерва (снижение по ВАШ на 28,8%), в меньшей cтепени — у больных с центральным постинcультным болевым синдромом (на 16,7%), травмой cпинного мозга (на 14,7%), повреждением cпинномозгового нервного корешка (на 10,0%) и периферического нерва (на 1,5%) [147].
В качестве механизма действия рТМС разные авторы рассматривают ффект нейромодуляции, то есть способность изменять (усиливать или подавлять) передачу сигнала по нервным проводящим путям [92, 119]. Другие исследователи считают, что анальгетический ффект рТМС опосредован ндогенной опиоидной системой, в частности, влиянием на -рецепторы, а также активацией околоводопроводного серого вещества и находящихся там NMDA-рецепторов [101, 102, 149]. Также существует мнение в научной литературе, что механизм рТМС, в первую очередь, связан с модуляцией сигнала боли и способностью влиять на поток сенсорной информации, составляющей процесс центральной сенситизации [157, 158, 182]. С помощью лектрофизиологических методик в исследованиях показано, что стимуляция моторной коры ингибирует таламические и спинальные ноцицептивные нейроны [165]. Нейровизуализационные исследования в работах некоторых авторов демонстрируют, что при стимуляции зоны М1 происходит усиление церебрального кровотока в отдаленных от места воздействия областях головного мозга, в частности, таламусе, передней поясничной извилине, островке и стволовой части [144]. Кроме того, показано, что ТМС может изменять процессы корковой возбудимости и порог болевой чувствительности [93, 135, 145]. Следует отметить, что большинство авторов, работающих в данной области, указывают на то, что происходящие процессы распространяются за пределы головного мозга, влияя на кортикоспинальный тракт и модулируя афферентацию на уровне спинномозгового корешка [78, 105]. Исходя из имеющихся литературных данных, высокочастотная рТМС первичной моторной коры (М1) головного мозга может быть рекомендована как ффективный метод терапии нейропатического болевого синдрома [75, 126, 146]. Однако в доступных источниках нами найдены единичные публикации, в которых продемонстрировано положительное влияние рТМС на болевой синдром, обусловленный пояснично-крестцовой радикулопатией [79].
Таким образом, исходя из теоретических предпосылок и существующих практических результатов можно предположить, что применение рТМС в комплексном лечении пояснично-крестцовой радикулопатии может оказать корригирующее влияние на основные патогенетические механизмы заболевания. Представляется актуальным исследование влияния данной методики на качество жизни, динамику уровня жизнедеятельности, выраженности различных компонентов болевого синдрома у пациентов с пояснично-крестцовой радикулопатией на фоне дегенеративного поражения позвоночника.
Изучение данных анкет и опросников
Анализ болевого синдрома пациентов базировался на ВАШ, шкалах DN4, Pain DETECT. Две последние шкалы оценивали нейропатический компонент болевого синдрома.
По результатам анкетирования по ВАШ интенсивность болевого синдрома характеризовалась средними баллами и интерпретировалась пациентами как «умеренно выраженная» и «значительная». Более специфической и значимой для компрессионной радикулопатии на фоне дегенеративного поражения позвоночника является оценка нейропатического компонента болевого синдрома. Согласно DN4 наличие нейропатического характера боли можно считать, если сумма баллов по опроснику составляет 4 и более. При анализе данных опросника DN4 среди обследованных пациентов 1 группы значение «4 балла и более» выявлено у 31 (72%) больных; во 2 группе у 29 (69%) больных; в 3 группе у 30 (73,2%) пациентов. По опроснику Pain DETECT сумма баллов менее 12 свидетельствует об отсутствии нейропатического компонента, от 13 до 18 баллов – вероятное наличие нейропатического компонента, при сумме баллов более 19 – достоверный нейропатический синдром у пациента. При анализе шкалы Pain DETECT средний балл у пациентов всех групп составил более 13. Таким образом, по совокупности двух шкал оценки нейропатического болевого синдрома можно заключить, что нейропатический компонент присутствовал у пациентов всех исследуемых групп. Средние значения по анализируемым опросникам приведены в таблице 3.
Выявлена достоверно значимая корреляционная связь, рассчитанная по критерию Спирмена, между наличием чувствительных нарушений и опросником DN4 (r=0,511; p=0,03).
Распределение пациентов по выраженности нейропатического компонента болевого синдрома в соответствии со шкалой Pain DETECT представлено гистограммой на рисунке 7.
Данные представлены в виде процентной доли (%) от количества пациентов в группе. В настоящем исследовании у пациентов с компрессионной пояснично-крестцовой радикулопатией производилась оценка и изучение моционального состояния и выраженность коморбидного депрессивного фона с помощью шкалы Бека. В таблице 4 представлены сравнительные данные по исходному психо-моциональному статусу у пациентов всех групп
При анализе данных шкалы Бека средний балл у обследованных пациентов всех групп находился в диапазоне «от 16 до 19», то есть в соответствии с интерпретацией результатов опросника соответствовал состоянию умеренной депрессии. Таким образом, на основании анкетирования получены данные, что у пациентов с компрессионной пояснично-крестцовой радикулопатией имел место исходный негативно измененный моциональный фон. Распределение пациентов по подгруппам в шкале депрессии Бека представлено графически на рисунке 8.
При боли в нижней части спины и конечностях, связанной с дегенеративным поражением позвоночника, важное место занимает оценка нарушения жизнедеятельности и степень изменения качества жизни. В настоящем исследовании проводилось изучение данных параметров с помощью опросников Освестри, оценки показателей физического и психического компонентов качества жизни по опроснику SF-36. При анализе данных опросника Освестри средний балл у пациентов всех групп находился в диапазоне 21-40%, что при интрепретации результатов соответствовало уровню умеренного нарушения жизнедеятельности. Как правило, пациенты, имеющие балльную характеристку в указанном диапазоне, испытывают значительные боли и трудности при сидении, поднимании предметов и стоянии, затруднения в поездках и общественной жизни, также возможна нетрудоспособность. Распределение пациентов по выраженности ограничения жизнедеятельности в исследуемых группах графически представлено на рисунке 9.
Анализ характеристик по опроснику SF-36 показал, что больные имели снижение как физического, так и психического аспектов качества жизни. Однако, анализируя средние значения показателей качества жизни, можно отметить, что физический компонент нарушений страдал в большей степени, чем психологический у пациентов всех групп.
При анализе данных, полученных при заполнении шкал и опросников пациентами на исходном уровне, с помощью ко ффициента ранговой корреляции Спирмена были выявлены достоверно значимые корреляционные связи между шкалой депрессии Бека и выраженностью нейропатического болевого синдрома по опроснику Pain DETECT (r=0,861; p=0,006); оценкой жизнедеятельности по опроснику Освестри (r=0,745; p=0,001), а также обратная связь с показателем психического здоровья по шкале качества жизни SFпсих (r= -0,820; p=0,001). Также между собой были связаны значения по опросникам Pain DETECT и Освестри (r=0,745; p=0,001); обратная корреляционная связь выявлена между ain DE EC и SFпсих (r= -0,820; p=0,001). Данные корреляции указывают на взаимосвязь нейропатического компонента боли и выраженности депрессии, а также отражают его негативное влияние на степень ограничения жизнедеятельности, интегральный показатель «психологического» качества жизни и моционального благополучия пациентов.
Кроме того, установлена достоверно значимая обратная связь между показателем по опроснику Освестри и уровнем соматического благополучия в структуре качества жизни SFфиз (r= -0,646; p=0,005). Выявленная корреляция указывает на то, что ограничения, связанные с болевым синдромом в спине и конечностях вследствие дегенеративного поражения позвоночника, снижают качество жизни пациентов и отрицательно влияют на повседневную активность.
Оценка отдаленных результатов лечения
Для оценки влияния и сравнения ффективности проведенного лечения в отдаленном периоде пациенты всех исследуемых групп были приглашены через 3 месяца после окончания курса лечения для заполнения диагностических опросников.
Произведена оценка отсроченного влияния терапии у всех испытуемых по результатам шкал ВАШ, DN4, Pain DETECT, Освестри, шкала Бека, SF-36 ( Fфиз и SFпсих).
Полученные данные представлены графически на гистограммах рисунков 11-17.
У пациентов 1-й и 2-й групп достоверно отмечалось снижение интенсивности боли по ВАШ в отсроченном периоде наблюдения (p=0,001 и p=0,008 соответственно) в сравнении с больными контрольной группы (p 0,05), у которых зафиксировано нарастание болевого синдрома через 3 месяца после окончания терапии (p=0,006).
Анализ динамики нейропатического болевого синдрома показал, что у пациентов 1-й группы через 3 месяца отмечается ухудшение показателей по DN4, хотя они не достигли исходного уровня (p=0,001), в то время как изменения по Pain DETECT были статистически недостоверны. У пациентов 2-й группы отмечалось сохранение терапевтического действия в соответствии с DN4 (p=0,005), при том показатели Pain DETECT продолжили снижаться (p=0,006), что может быть обусловлено отсроченным ффектом проведенного лечения. Четкая тенденция к снижению выраженности нейропатического синдрома у пациентов 2-й группы имела достоверное отличие от результатов в контрольной группе (p 0,05), где после улучшения показателей нейропатического болевого синдрома непосредственно после курса лечения отмечалось угасание ффекта в отсроченном периоде.
В оценке динамики степени нарушения жизнедеятельности по опроснику Освестри среди пациентов 1-й и 2-й групп отмечалась положительная динамика в отсроченном периоде: показатели исследуемой шкалы были ниже исходного уровня, а также ниже уровня, достигнутого непосредственно после окончания курса лечения (p=0,001 в обеих группах), что свидетельствовало о наращивании ффекта немедикаментозного лечения через 3 месяца в отличие от контрольной группы (p 0,05), где достигнутый терапевтический результат не был стойким.
Анализ данных, полученных при оценке шкалы Бека показал, что у пациентов 1-й и 2-й групп через 3 месяца уровень коморбидной депрессии был достоверно ниже исходного значения (p=0,006 и p=0,005 соответственно), хотя немного увеличился относительно достигнутого непосредственно после лечения результата. Тем не менее, полученные данные позволяют сделать вывод о том, что и монотерапия общими гидрогальваническими ваннами, и комплексное лечение в отсроченном периоде сохраняют ффективность и имеют более выраженное влияние на психо- моциональное состояние пациентов с пояснично-крестцовой радикулопатией по сравнению с контрольной группой (p 0,05), где динамика уровня депрессии относительно исходного уровня была незначительной (11,7%) и статистически недостоверной.
При анализе отсроченных результатов качества жизни отмечено достоверное улучшение показателей физического аспекта ( Fфиз) во всех исследуемых группах (p=0,001, p=0,005, p=0,003 соответственно) по сравнению с исходным уровнем, однако в 1-й группе отмечалась более выраженная динамика по сравнению с контрольной группой (p 0,05). Подобная тенденция наблюдалась и в динамике психического аспекта качества жизни (SFпсих), однако улучшение являлось статистически достоверным только в 1-й и 2-й группах (p=0,01 и p=0,006 соответственно) в отличие от группы контроля (p 0,05).