Введение к работе
Актуальность исследования. Важнім аспектом в проблеме алкоголизма является изучение нейробиологических механизмов (їориироваяия патологического влечзния к алкоголю и разработка на этой основе эффективных методов патогенетической терапии.
Данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о существенных изменениях функциональной активности и отрук турной организации деятельности мозга в условиях острой и хроничоо-кой алксголизщдос.что обусловлено не только токсическим действием алкоголя и его метаболитов,но и хроническим абстинентным стресс-синдромом / З.Н.Болотова, І967ІИ.Н.Пятницкая,І9Є8;Т.М.Воробьева с соавт.,1981,1983,1968,1930; К.А.Никольская с соавт, ,1978,1984;«.П. Анохина,198Т,1988;Э.Н.Попова,1984;Ю.В.Буров,Н.Н.Ведерникова, Т965; І.К.Сосин с соавт. ,1986; Е.И.С.т(угаровская,1987; Т.И.Гармаш, 1988/.
Исследованиями последних лет установлена интегративная роль
структур лимбической системи мозга, ее центральных звеньев поло-
штельных и отрицательных эшциогенннх "центров"гипоталамуса в
іейрогїизиологических механизмах организации патологического влече-
пш к алкоголю /Б.М.Сегол,Т969;Т.!Л.Воробьева,Г977;К.В. Судаков с
мавт. ,1979;Э.Э.Звартау 1982Д988;Л.П.Бакуменко "1983,1986;Л.И.Пая-
то ва І963,І985,І99І;Т.Н.Сулкма,І985;А.В.Котоз,Л.Ф.Келешева,І908;
СВ.Судаков,А.В.Котов,Т988,19Э0;Е.В.Гейко,1990; е. Hunser et al.,
[978; a.iVise.A.Routtsnberg, I383|D.Atrena,I983 /.Эти же структури
«шбической системи мозга являются и нейрофизиологическим субстра
там естественных биологических мотиваций, входят в мозговые СИСТО
ЛІ обеспечения адаптивных функций организма,прекде всего цикла
іодрствоваїше-ссн /К.В.Судаков,І97Г;А.М.Ве0н,І974;Л.Л.Латаш,ї975;
\М.Воробьева, 1978 ;!0.А.Макаренко,Т9&0;Т.Н.0нишга,І9Є0;П.В.Сшюнов,
:982;Ф.П.Всднев,Т.М.Воробьева,І9йЗ;А.Я.Могилевский,Д.А.Ромаііов,І9Ш
I.Papoz, I937;c.Clement,M.Sterman," 1963; n.Jouvet, 1367/.
їмсете с тем.даь.чно литературы свидетельствуют о'том.что алкоголь
- 4 -как токсический фактор меняет состояние адаптивных про це с сов. Вняв лены при алкоголизме нарушения процессов бодрствование-сон, временной динамики экскреции катехоламиюв - универсальных гормонов-регуляторов адаптационных процессов, суточных ритмов активности ряда функциональных систем организма /И.А.КоломеРцива,О.Л.Левина, 1935,1987,1989; Л.ЇЇ.Латенков,Т.Д.Губин,І985; А.М.Вейн с соавт., І98Є;М.Ю.Игнагов,І986; И.А.Впглинская,Н.Б.Власова,1987; Ь. Hilakt vi, 1935; S.Snyder, 1985; К.Мопака et al., 1988/.Эти наруиеніш ба зилшх функций организма при алкоголизации, по всей вероятности, ее участвуют в патогзнезе алкоголизма.Однако, несмотря на имеющиеся литературе сведения,вопросы патогенеза алкоголизма изучены недостаточно и являются весьма актуальными. Учитывая интегратияный характер патологического влечения к алкоголю важно исследовать значение и место в этом процессе адаптивных функций организма, в чш ле которых особое место занимают эмоции,бодрствование-сон.биорита В связи с этим, іфедставляет интерес изучение особенностей формирования патологической доминанты на алкоголь в зависимости от фа; эмоционального гомеостазе и суточного ритма эмоциональной актив-кости, нарушений цикла бодрствование-сон, от эмоциональных стрессов и их медиаторного обеспечения.Самостоятельное значение имев1 исследование роли микросоциальных Факторов в возникновении и раз витии алкогольной мотивации. Крайне важным является изучение и только этиопатогенетичзскях факторов, ной выявление новых Форм 'адаптивных процессов, способствующих сохранению жизнедеятельное! организма в условиях алкогольной интоксикации. Наряду с этим, ва нма вопросом в изученяи нейробяологичвеких основ алкоголизма яв ляетсл теоретическое обоснование' и разработка медикаментозных и немедикаментозных методов подавления патологического влечения к алкоголю.коррекции нарушении ряда функциональных систем организм Разработка методов коррекции должна определяться ле только тера-
- 5 -певтическим эффектом на уровне отдельных функциональных систем организма, а также быть направленной на управление всей биосистемой в целом.
Цель работы и основнне-задачи исследования.Целью настоящего исследования явилось изучение непробиологических закономерностеЧ формирования хронического алкоголизма, роли в них базисных состояний организма и разработка на этой основе новых терапевтических подходов к лечений.
Теоретическим обоснованием постановки экспериментальных иссль-дований послузшла рабочая гипотеза о том, что в патогенезе алкоголизма особня роль принадлежит нарушении механизмов таких базисных состояний как - временная организация физиологических процес-сов.эмоционалыю-мотивационная деятельность, бодрствование-сон,В определенных условиях / алкогольной интоксикации, стресса, перенапряжения Функциональных систем.дескнхроноза/ они создают Фундамент формирования функциональной системы влечения к алкоголю, лежат в основе развития абстинентного синдрома в ситуациях лишения алкоголя, в условиях их схруктурно-мореологических повреждений, вследствие алкогольной интоксикации, являются одним из механизмов необратимости патологического влечения к алкоголю, а у высококор-тикализованных животных приводят к развитию и социально-биологической дезадаптации. В задачи работы входило:
I/ исследование нейрофизиологических механизмов хронического алкоголизма, сформированного в зависимости от уровня временной организации эмоциональных реакций;
^исследование роли нарушений процессов бодрствование-сон в лато-геиезе хронического алкоголизма;
3/исследование роли эмоционального стресса в нейрофизиологических механизмах формирования патологического нлечания к алкоголю;
- I) -^/исследование Роли микро социальных Факторсг в формировании ал ко їм лизма ка модели зоосоциальных отношений у иринатов; Уиооледование механизмов терапевтических эффектов биоадаптивного регулирования при хроническом алкоголизме: а/ исследований влияния само стимуляции позитивных'лмоциогешшх систем мозга на течение оке лсримен'-альногс алкоголизма;б/ исследование влияния транскраниаль-кой анодной* микрополяризации мозга и поверхностно*"- анодное микрополяризации надпочечников на течение экспериментального алкоголизма. Научная новизна исследования заключается в том,что экспериментально подтверждена рабочая гипотеза о том, что одним из основних пата генетических механизмов формирования патологического влечения к аг коголкз является нарушение деятельности новой корн' ретикуло-лимби-ческой системи обеспечения базисных адаптивных функций организма: бодрствования-сна,вмоций,временной организации положительных эмоциональных реакций .Впервые установлено, что морфо-чїіункционачьная система положительного эмоционального подкрепления мозга виступає' в роли эндогенного механизма организации новых форм адаптивных реакций при хронической алкоголизации.Виявлено три типа адаптивных ответов системы положительного эмоционального подкрепления,обусло: леннне особенностями эмоционального реагирования на алкогольную и: токсикашю, что внракаэтея в сохранении прежнего високого уровня влечения к положительной эмоции в фазу повышенного суточного ритм эмоциональной активности, в формировании нового высокого уровня є функционирования в фазу пониженного суточного ритма, в торможении ее деятельности вследствие истощения морфо функционально го суботі та обеспечения се активности-;в фази попиленного к повышенного суточного ритма эмоциональной активности.
Полутени ко вне факти о влияний острого и хронического стресс воздействия в условиях алкоголизация па процессы мобилизации, защі ккх механизмов мозга,обеспечивающих активацию функционально!'! гис
- У -темы положительного эмоционального подкрепления л компенсаторно -приспособительных механизмов перестройки ее биорит./ической организации с повышением активности системы положительного эмоционального подкрепления в фазу, пониженного суточного ритма эмоциональных реакций,что является отражением активного хараї "ера адаптации,способствующему сохранению жизнедеятельности организма в условиях со-четанного действия алкоголизации и стресса.
-'становлено, что в условиях алкоголизации у ннсокоорганизо -ванных животных - приматов наиболее уязвимыми структурами мозга является кора головного мозга, что приводит к нарушению зсосоцналь-чкх взаимоотношений, коллективной целенаправленной деятельности и формирует групповую зоосоциальную мотивацию н алкоголю с последующим развитием яоосоциальной дезадаптации.
експериментально обосновано применение направленной активации системи положительного эмоционального подкрепления з восстановлении нормального функционирования базисного механизма адаптации цикла бодрствование-сон.Впервые изучено регулирующее и модулирующее влияние транскраниальной анодной микрополяризации мозга и поверхностной анодной микрополяриэации надпочечников на лимбико-ре-тикулярнне и симпатоадренергические системы обеспечения цикла' бодрствование-сон в условиях алкоголизации. На защиту выносятся следующие положения:
I/ нейробнологическим субстратом формирования патолоі'ическсго влечения к алкоголю являются ретикуло-лимбические системы мозга и новая кора,обеспечивающие адаптивные функции организма - бодрствование -сон, эмоции, биоритмы;
2/функциональнан система положительного эмоционального подкрепления является основным механизмом адаптации к алкогольной интоксикации;. выявленные Формы адаптивной организации системи положительного эмо ционального подкрепления с сохранением прежнего ее высокого уровня
- 8 -влечения к положительной эмоции в фазу повыиенного суточного ритма эмоциональной активности и формирование ее високого уровня влечения к положительной эмоции в фазу пониженного суточного ритма яв-ляятсп фактором сохранения жизнедеятельности организма в условиях хронической алкоголизации;
3/временное рассогласование цикла бодрствование-сон.наиболее выраженное при хроническое алкоголизации в Фазу повышенного суточного ритма эмоциональной активности,отражает напряженное (функционирование системы положительного эмоционального подкрепления е бодрствовании, что является одним из патогенетических механизмов алкоголизма.
4/острый и хронический стресс-воздёйствия, осуществляемые на фойе хронической алкоголизации,являются факторами мобилизации защитннх-механизмов мозга, что приводит к компенсаторно-приспособительной пе ре стройке временное организации системы положительного эмоционального подкрепления,свидетельствующей об активном,однако неустойчивом характере адаптации, поскольку затем наступает истощение системы положительного эмоционального подкрепления; 5/наиболее уязвимой структурой мозга у высококортикалязованных животных - приматов является кора головного мозга, что приводит і нарушении зоосоциальных отношений,выполнению групповой целенаправленной деятельности и формирует зоосоплапьную мотивацию к алкоголі ^/теоретическое и аксперииентальное обоснование применения аффективных методов купирования патологического влечения к алкоголю посредством активации естественных процессов саморегуляции Высказанные положения определяют теоретическое значение работы. Практической значение работы. Данные исследования и их пнтерпрота ция способствуют пониманию патогенетических механизмов хроническо го аткоголизма и выбору патогенетически направленной терапии,преж де всего регуляции эмоциональной сферы процессов бодрствование-
- 9 -
сон и биоритмическоР организации функций; показывают перспективу
использования в клинике алкоголизма таких немедикаментозных мето -
дов как биоадаптивное регулирование и трчнскраниалъная анодная мик*
рополяризация мозга и поверхностная анодная микро-поляризация надпо
чечников, которые направлены на активацию естественных процессов са
морегуляции. _
Апробация результатов кссладования.Ь?атериалы докладивались на ХІУ
съезде Всесоюзного физиологического общества /Баку,1983/;11 Всесо
юзной конференции "Хронобиология и хрсномедицина" /Уфа,1085/; УІІ
Всесоюзном семинаре "Развитие^общей теории функциональных систем"
/Системные механизмы подкрепления/ /Дагомыс,І986/;ХІІ сьезде Украин
ского физиологического общества /Львов,1986/;ХУ сьезде Всесоюзного
физиологического общества /Кишинев,1987/;III Всесоюзной конференции
"Хронобиология и хрономедицина"/Ташкент, 1990/всесоюзном рабочем со
вещании и конференции невропатологов Узбекистана /Ташкент,1991/;
научно-практических конференциях ХНШ1Ш1 /I9S5-I989 /;заседаниях
Харьковского физиологического общества /1986,1992/,
Обьем и структура диссертации.Работа изложена на &* страницах ма
шинописного текста и состоит из введения и пяти глав /1,2 -обзор
литературы.З - материал и методы исследования, 4 - не^робиологичес-
кие механизмы хронического алкоголизма , включает четыре подглавы,
5 - исследогание терапевтических- эффектов био адаптивно го регулирова
ния при алкоголизме,включает три подглавн/,заключения и выводов.Ра»,
бота содержит 44 рисунка и 40 таблиц.Список используемой литературы
вюіючает 36-^ научных работ, из них Д?3, работ отечественных и lib"
зарубежных авторов.
Материалы и методы исследования. Исследования выполнены на 130-тк Зеспородных крысах-самцах в возрасте 12-15 гдесяцвв,массой 350-450 г е условиях хронического эксперимента и на 7-ми приматах /макаки-явэнскле/ в условиях свободного поведения с сохранением остаствен -
- 10 -ной иерархическое организации.Всего выполнено более 2430 исследований. Для решения поставленных задач применялись следующие методи: 1/стереотаксическая техника ориэнтации электродов с помощью кара-мозга крысн Б.Фи^корой и Д.Маршала /Я.Еуреш с соавт. ,19Є2/; 2/метод самостимуляции мозга по Одцсу и Милнеру /j.oido.p.Milner, 1954/.Длительность посылки одного раздражения составляла 0,5 с.Газ-драже низ проводилось током прямоугольной Форш, частотой 50-100 Гц, силой 50-100 мкА. Частоту реакции само стимуляция регистрировали с помощью автоматического счетчика за каядае 5-ти минутные интервалы в течение 30 мин и одного часа;
3/безуслоБНО-реіїиюктоі;ную реакцию избегания внэнвали путем электри ческой стимуляции отрицательных эмоциогеннмх зон вентромедиального ядра гипоталамуса.Минимальная сила тока 10 мкА, максимальная-190 -мкА, частота 50Гц,длительность импульса 0,5 мс; 4/элемрическуй активность неокортекса.дорзалыюго гиппокалша,миндалевидного шшлекса,латерального и медиального гипоталамуса записывали биполярным способом на 8-ми канальном электроэнцефалографе EBG - 8S фирш "Медакор";
5/нолиГі>аФическую регистрацию процессов бодрствование-сон проводили в течение 4-6 часов в дленное время с 12 до 18 час на 8-ми канальном адектроэнцефалографе ЕБ& - 8S фирмн "медикор".При этом частоту сердечних сокращение и миограмму регистрировали с помощью стальных электродов,вживлелннх под коку передних конечностей и в . область шейных ммщЛо электрографическим,электромзгографическим и поведенческим характеристикам : выделяли бодрствование «поверхностную и глубокую стадии медленного она,парадоксальный сон /И.Г.Кар-манова с соавт.,1978/,
6/систоличеокое артериальное давление регистрировали алекгроплетя: ыографичесиим методом с хвостовой артерии крыс с использованием ртутного мэнометра и с. регистрацией пульсовой волны на экрану ин
- II -
дикатора импульсов "ИМ 789" / В.Г.Пинелис о соовт.,1962/; 7/формирование сложного пространственно-временного условно-рефлек-торного стереотипа соподчиненных взаимоотношений приматов в процес се выполнения целенаправленной деятельности осуществлялось поатап-но: 1-й этап - армирование прочного индивидуального условно-рефлек^ торного стереотипа пищевых'реакций лидера; 2-А этан - формирование условно-ре&лекторного стереотипа первой,затем второй суб доминируют-щих особей, 3-ї» этап - форадрование условно-рефлекторного стереотипа соподчиненных особей.Сформированный сложный пространственно-временной условно-рефлекторний- стереотип соподчиненннх взаимоотношений включал последовательное выполнение индивидуальных программ условно -рефлекторного поведения в заданном место вольера. При анализе условно-рефлекторной деятельности каждого подопытного животного учитывай латентный период условных реакций,время побежки к подкреплению,время преодоления прегради и добывания пищп /открнваииэ банок с пищевым подкреплением/,время сьедания.У читывали поведенческие реакции во время действия условного сигнала и в межоигнальный период.
Экспериментальную модель хронического алкоголизма у крыс создавали путем длительного приема алкоголя в периоды пониженного / с 10 до 12 час / и повышенного /с 16 до 18 час/ суточного ритма эмоциональной активности / Еерченко О.Г.;1980/, в течение 8-12 месяце в. В первые 6 месяцев алкоголизации животные в состоянии голодной мотивации получали алкоголизированный 15% раствором отаяола корм в дозе I г/кг, в последующие месяцы концентрацию этанола повышали до 25$,доза составляла 1,2 г/кг.
Приматы в состоянии голодной мотивации принимали /пили/ IP? раствор этшюла в течение 21-го дня.Разовая доза составляла Q,5-fl,7 г/кг веса животных.
Модель нмощюналыгого стресса у животных создавали путем дли-тельного, в течение'часа, в режиме 15 с стимуляции и 10 с перерыва
- І?. -
электрокожкого раздражения конечностей на протяжении 40-60 дней и 180 дней.
Немедикаментозную коррекцию функциональных наруиїзниі», вызванных алкоголизацией, осуществляли путем само стимуляций положительных »во-циогенных зон латерального гипоталамуса и анодної* микрополяризации мозга и надпоче чинков. Само стимуляция мозта осуществлялась в течение 1-го часа на протяжении 7-ми опытных дней в периоды пониженного и повышенного суточного ритма змоішональной активности .Транскраниальную анодную микрополяризацию мозга осуществляли через парные накостные электроды из нержавещей стали диаметром 1-2 мм.Во время стєреотаксическоі». операции электроды размещали на латеральных учас: ках лобкой кости и фиксировали пластмассой.Индифферентный электрод располагали в мшще передней конечности крыш.Анодную мккрополярн-аацию надпочечнккоа осуществляли силой тока 70 мкА в течение 30 ми нут через накожные поверхностнне плаетины-атгектродн из нержавеющей стали площадью 80 мм% расположенные в области надпочечников. Каждому животному ежедневно в теченке 5-ти дней проводили послодова тельные сеансы анодной микрополяризащш надпочечников и мозга.Со -держание адреналина и норадреналина у этих крыс определяли трискси индоловым флуорикетрическим методом /A.M.Бару,Т.П.Бойко,ІЯ79/.Исследования проводили совместно с Т.П.Бойко.
После завершения нейрофизиологического эксперимента эвтаназия крыс осуществляли летальной дозой 10% барбамила,электролитически маркировапи локализация электродов в мозгу, верификация злектродої осуществляли на срезах мозга фотоконтактнны способом.
Материалы исследований подвергали статистической обработке с использованием критерия Стывдента и непараметрического критерия Ві коксона /Е.А.ГублерД.В.Геякин, 1973/.Математический анализ инутрі циклической организации показателей бодрствование-сон интактных ли готных,подвергшихся алкоголизации, а также по.сле направленного влі
- ІЗ -ния на процессы саморегуляции при самостимуляции латерального гипо. таламуса и после влияния анодных микропсляризационннх токов осуществляли на ЭВМ ДЖ-ЗМ по программе корреляционного анализа,разработанной в лаборатории математического моделирования и вычисли -тельной техники НИИ гигиены труда и ирофзаболеъаний АМН СССР.