Введение к работе
Актуальность исследования. Согласно статистическим данным до 70% листов нетрудоспособности в нашей стране выдавалось по поводу хронических болевых синдромов,что является серьезной экономической и социальной проблемой для государства. Борьба с болью, которая ЯЕЛяется второй задачей врача после спасения жизни человека, тем самым, продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем практической медицины, для осуществления которой необходимо понимание ее физиологических и нейрохимических механиз-мов( А. В. Вальдман, Ю. Д. Игнатов, 1976).
В последнее время, наряду с даьно апробированными методами обезболивания,какими являются применение аналгетиков, в частности морфина и его производных, получают все большее распространение немедикаментозные методы, в частности акупунктура,которая за короткий промежуток времени перешла из эмпирического раздела медицины в физиологически обоснованное направление (Ю. Д. Игнатов, А. Т. Качан, Ю. Е Васильев, 1990). Как выяснилось на конференциях, проведенных в последние годы как в нашей стране (Ленинград,1990, Новгород,1992, Москва,1994), таки зарубежом (Paris, 1993, Kyoto,1994) изучению теоретических, фундаментальных проблем механизма боли и аналгезии - этой сложной области, лежащей на стыке многих дисциплин, придается особо важное значение, т. к. именно они являются основой для изыскания новых эффективных средств для борьбы с болью.
Одним из направлений фундаментальных физиологических и биохимических проблем механизмов боли и аналгезии является изучение индивидуальных особенностей данного механизма у человека или животных, определяющего индивидуальный подход для применения обезболивающих средств. В практической медицине хорошо известно широкая индивидуальность в эффективности обезболивающих эффектов различных фармакологических препаратов, в частности морфина и его производных, а также акупунктурного воздействия, при применении которых наблюдались как четко выраженный аналгетический эффект, так и более слабый или полное его отсутствие.
В настоящее время установлено,что и при введении морфина и при акупунктурной стимуляции у животных и человека имеет место усиление выделения эндогенных опиоидов (Kachur A. et al. ,1985,Zou P. et al. ,1980 и др.), что и приводит к блокаде проведения ноцицеп-тивной импульсации (А. В. Вальдман, Ю. Д. Игнатов, 1976, Л. В. Калюжный,
1984, Ю. Д. ИгнатоЕ с соавт. ,1990 и др.). Однако, и у жизотных и у людей существуют индивидуумы, которые являются одновременно и морфин- и акупунктуро-нечувствительнымиСTakeshige С. et al. ,1976, KalyiEhnyi Let al. ,1985 и др. ) и у которых имеет место значительно меньшее содержание эндогенных опиоидов(Такезглве С. ,1992) Можно думать,что эти генетические факторы,определяющие активность эндогенных болеутоляющих систем,по-видимому,и играют существенную роль в индивидуальной вариабильности болеутоляющих эффектов и опиоидов и акупунктуры.
В то же время известно, что содержание эндогенных опиоидов Е организме является относительно постоянной величиной (Terennis L. ,1934) .т.е. своего рода жизненно Еажной константой, полезным приспособительным результатом функциональной системы (П. К. Анохин, 1968) .определяющей порог боли (Л. В. Калюжный, 1984). Данная генетическая функционально подвижная констшіта поддерживается на определенном уровнем как за счет синтеза эндогенных опиоидов (Kosterlitz Н. ,Huges и. ,1975),так и счет их инактивации,осуществляемых пептидгидролазами (А. В. Азарян.1989). Отсюда можно предполагать .что одним из механизмов морфинной и акупунктурной резистентности, определяющим низкое содержание эндогенных опиоидов Е организме, является высокий уровень активности эндопенти-даз,обусловливающий высокую скорость их инактивации, вследствие Ч(-го даже увеличение выделения эндогенных опиоидов под воздействием введения морфина или акупунктурной стимуляции не приводит к блокаде проведения ноцицептивной импульсации.т. е. к аналитическому эффекту.
Кроме того.энкефалиназный механизм инактивации эндогенных опиоидов .по-видимому,может играть существенную роль и в действии напокоона,блокирующего морфинную и акупунктурную аналгезию, т.е. щОбращающих чувствительных животных в морфин- и акупунктуро-резистентных, и в механизмах нивелирования избытка эндогенных опиоидов после акупунктурной стимуляции, т. е. в механизмах восстановления болевой чувствительности,что,однако,в настоящее время остается пока еще гипотетическим.
Цель исследования состояла в изучении роли активности энкефа-линазы в механизмах морфинной и акупунктурной резистентности,а также в механизмах восстановления болевой чувствительности после акупунктурной аналгезии и действия налоксона.
Задачи исследования.
-
Исследовать эффекты снижения активности энкефалиназы, путем введения ее ингибитора, на пороги ноцицепции у морфин- и аку-пунктуро-чувствительных и морфин- и акупунктуро-резистентных животных.
-
Исследовать эффекты снижения активности энкефалиназы на эффекты введения морфина и акупунктурной стимуляции у морфин- и акупунктуро-резистентных животных.
-
Исследовать эффекты снижения активности энкефалиназы на эффекты налоксона, вызывающих блокаду морфинной аналгезии.
-
Исследовать эффекты снижения активности энкефалиназы на стадии восстановления ноцицепции у животных после акупунктурной аналгезии.
-
Провести сравнительное исследование действия ингибитора энкефалиназы и налоксона у акупунктуро-чувствительных и акупунктуро-резистентных животных.
Положения, выносимые на защиту.
-
У морфин- и акупунктуро-резистентных животных имеет место более высокая активность энкефалиназы,по-видимому,в структурах эндогенной антиноцицептивной системы,что и блокирует аналитические эффекты морфина и акупунктуры.
-
В действии налоксона,блокирующего морфинную аналгезию, принимает участие механизм повышения активности энкефалиназы.
-
Восстановление ноцицепции после акупунктурной аналгезии происходит с участием энкефалиназного механизма.
-
У морфин- и акупунктуро-резистентных животных введение налоксона вызывает эффекты аналогичные эффектам ингибитора энкефалиназы.
Научная новизна работы. В работе получены оригинальные данные, впервые показывающие, что:
1. У морфин- и акупунктуро-резистентных животных, в отличии от юрфин- и акупунктуро-чувствительных, введение ингибитора энкефалиназы вызывает аналгетический эффект,после которого у этих кивотных проявлялась морфинная и акупунктурная аналгезия. Это южет свидетельствовать, что у данных животных имеет место более зысокий уровень активности энкефалиназы,по-видимому, в структурах эндогенной антиноцицептивной системы,что и является сущест-эенным компонентом механизмов морфинной и акупунктурной резис-
тентности.
-
Введение налоксона, блокирующего морфинную аналгезию у морфин-чувствительных животных, сопровождается проявлением аналитического эффекта ингибитора энкефалиназы, что указывает на повышение ее активности. Это может свидетельствовать об участии энкефалиназного механизма в блокирующих эффектах налоксона.
-
Введение ингибитора энкефалиназы до акупунктурной стимуляции не изменяет пороги ноцицепции у акупунктуро-чувствительных животных, а на стадии восстановления ноцицепции после акупунктурной аналгезии вызывает аналгетический эффект,что пролонгирует ее действие. Это может свидетельствовать об участии энкефалиназного механизма в процессах восстановления болевой чувствительности после акупунктурной аналгезии.
-
У морфин- и акупунктуро-резистентных животных, а также на стадии Еосстановления ноцицепции после акупунктурной аналгезии у акупунктуро-чувствительных животных,т. е. в случаях, где предполагается увеличение активности энкефалиназы, введение налоксона вызывает аналгетический эффект. Это может свидетельствовать о различиях механизмов действия налоксона в зависимости от уровня активности эндопептидаз.
Теоретическое и практическое значение работы. Установлены новые данные, расширяющие понимание фундаментальных нейрохимических механизмов боли и обезболивания, в частности механизмов мор-финной и акупунктурной резистентности, а также действия налоксона. Это дает теоретическое и практическое обоснование селективного подхода к изысканию способов борьбы с болью с учетом индивидуальных свойств организма, в частности его чувствительности к ониоидам и акупунктуре.
Апробация работы. Результаты экспериментальных исследований данной работы были доложены на Всесоюзной конференции "Синтез, Фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств'Ч Новгород, 1991);. на конгрессе международного общества патофизиологов (Москва,1991); на 1 ой конференции Российской Ассоциации по изучению боли "Патофизиология и фармакология боли" (Москва,1993); на международной конференции по изучению O-ring теста (Kuryme, japan,1993); на Первом конгрессе Европейской Ассоциации по акупунктуре (.Кишинев,1994); на 1ом международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание: теоретические
и практические аспекты" (Москва,1994); на конференции молодых ученых России, посвященной 50-ти летию РАМН С Москва,1994); на 2-й Конференции Российской Ассоциации по изучению боли (Новгород, 1995); на совместном заседании лаборатории физиологии эмоций НИИ НФ им. П. К. Анохина РАМН и кафедры нормальной физиологии Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова (Москва, 1995).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методики экспериментов, полученных результатов, их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена ш/ЗЭ' страницах машинописного текста, содержит 2/ рисунков и /& таблиц. Список литературы включает /AS~ источников, из них -^^отечественных и /^с?иностранных.