Введение к работе
Актуальность темы
Одним из основных условий успешього решения многоплановых задач охраны здоровья подрастающего поколения является развитие принципиально новых направлений профи-лактической медицины, при этом, изучение специфики адаптации, управление адаптационными процессами и их коррекция - являются ключевыми задачами в первичной профилактике заболеваний.
Значительная распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, частое развитие их осложнений, приводящих к высокой инвалидизации и смертности людей различного, в том числе молодого возраста, обуславливает актуальность поиска новых подходов к диагностике и терапии больных с кардиапьной патологией.
Одним из новых методических приемов в диагностике и лечении таких больных является биоритмологический подход ( B.C. Акляровский,1983; НЛ. Асланян и соавт., 1984; И.Ф. Комаров,'1989; ВА Доскин и соавт., 1990; P.M. Заславская, 1991 И.И. Дедов и соавт., 1992; НА. Агаджанян и соавт., 1994; Р. Cugini et al., 1987; Е. Haus et al., 1988).
Десинхроноз сопровождает любое заболевание, причем нередко обнаруживается еще до появления клинических симптомов. (НА. Агаджанян и соавт., 1995; Cornelissen G. et al., 1991; F. Halberget al.,1991,1992).
Несмотря на то ,что число публикаций по проблемам хронобиологии и хрономедицины, как в нашей стране, так и за рубежом возросло , работ посвященных хронодиагностике сердечно-сосудистой патологии крайне мало. Вместе с тем уже первые исследования в этой области дали обнадеживающиЕ результаты (К.Р. Седов 1989; ЮА Панфилов, 1989,1990; О А Семенова, 1990; Т.А.Костареваисоавт., 1993,1994;Р.М.Заславская, 1993,1994,1995; ВАФролов и соавт., 1995; М.Н. Smolensky et.al. , 1985; F. Halberget al., 1989,1990).
Хронобиоритмологический подход в изучении механизмов формирования вариабельности физиологических процессов во временном аспекте, проведение диагностиш с учетом фактора времени весьма перспективны при заболевании^ сердечно-сосудистой системы (Р.М.Заславская, 1990,1991,1993; НА Decousus etal., 1985; L Favreetal., 1986). -
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные атеросклерозу, необходимо признать, что представление о.этиологии и патогенезе этого заболевания далеки от ясности, приходится ограничиватся приведением отдельных гипотез, которые требуют дальнейшей разработки (Н.В. Кабаева, 1990; А.Н. Климов, 1992; ВА. Алмазов с соавт., 1994; P. Budowski,1986; L Unci et all, 1993). Отсутствие общепринятой теории этиологии атеросклероза привело к тому, что его рассматривают как полиэтиологическое заболевание, при котором целый ряд эндо- и экзогенных факторов является причиной возникновения и развития процесса (нарушения липидного обмена, . гемодинамические, микроциркуляторные изменения, гормональный дисбаланс, нарушения иммунологических механизмов ( А.Г. Марачев и соавт., 1989; Л.И. Левина, 1989; ЕА. Демуров и соавт.,1989; ЮА Шахов и соавт., 1991; РА.
Купчинский, 1993; Г.И. Козинец , 1995; А.С. Arntremus, 1986; A.F. Franklin є al.,1992; H.J. Cai etaf.j 1992). Перечисленные факторы риска заболеваний сердц; и сосудов возникают, - как правило, в детском возрасте и наиболее чаете обусловлены ожирением (A.M. Вихерт и соавт., 1985; В.И. Вотяков и соавт. 1991; А.А. Гаджиев, 1993; Г.Н. Костюрина и соавт . , 1993 ; R.R. Fripp et all. , 1985; D.F. Brooks, 1985; A. Frans, 1993).
Заболеваемость ожирением у детей неуклонно возрастает и представляет особой серьезную проблему медицинской науки. В то же время, ожирение является одним из факторов риска' развития атеросклероза, а механизмы формирующие патобиологохимическое развитие атерогенного риска у лиц с ожирением, до конца не раскрыты. Ожирение ведет к омоложению атеросклероза (Е.Б. Кравец, 1985; Т.Г.Дорофеева и соавт., 1987; Э.Б.Абдулова с соавт., 1989 Г.Н. Костюрина с соавт., 1993;F.Choiossietal., 1987;А. Keys, 1988; A.L Garfagnini, 1993), поэтому изучение иммунологических характеристик с позиций хронобиорит'мологического подхода у детей с ожирением является особенно актуальным. Исследований по данной проблеме в литературе не было обнаружено.
Сложной, но актуальной представляется проблема выявления ранних признаков атеросклероза, связанная не только с предупреждением заболевания, но и с разработкой дифференцированных методов профилактики, прогнозирования и коррекции причин, формирующих факторы риска заболевания , начиная с детского возраста. С этих позиций, использование приемов, учитывающих хроно-бйоритмологические особенности функций организма, а также взаимосвязи между системами, является наиболее целесообразным.
Развитие этого нового направления должно повысить эффек-тивность диагностики профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
В литературе не отражены вопросы, касающиеся изучения сезонных изменений липидного спектра крови, параметров иммунной системы и приспособительного фона фенотипических изменений у здоровых детей для определения сезонных биоритмологических критериев здоровья. Подобные исследования у детей с факторами риска атеросклероза также отсутствуют.
Актуальность вопросов предопределила необходимость целенаправленного изучения v параметров липидного обмена и показателей иммуной системы у детей в норме и при ожирении в хррнобиологическом аспекте с учетом суточных и годовых ритмов.
Цель и задачи исследования
Цель настоящего исследования - изучить хроноструктуру и гетерогенность гомеостатических параметров у детей с ожирением и обозначить риск развития функциональных нарушений сердечнососудистой системы, обусловленных атеросклерозом.
Для достижения данной цели было необходимо решить следующие
задачи: " ,
1. Выявить хронобиоритмологические особенности циркануальных
ритмов параметров системы «липидный обмен» у детей с ожирением
и здоровых.
2. Изучить особенности циркадианных биоритмов обменных
процессов у детей с ожирением.
3. Исследовать метаболический фонд липидов у здоровых детей и с конституционально-экзогенным ожирением, раскрыть особенности ауторегуляторных процессов по соотношению липидных фракций, их комбинаций, уровню метаболитов и активности ферментных систем. Исследовать структурный фонд липидов на модели.эритроцитарной мембраны, выделить критерии, характеризующие патогенетические механизмы развития атерогенного риска, выявить взаимосвязи междулипидами структурного и метаболического пулов.
4.Исследоватьциркануальнуюхронсхлруктуругираметровиммунитетаивь1явит^ особенности иммуного статуса у здоровых и больных ожирением детей. Обозначить участие иммунологических факторов в атерогенезе.
5. Изучить состояние микроциркуляции, гемореслогии, гемодинамики и
кислородтранспортной системы для обоснования дифференцированной диагностики
атерогенного риска у детей с ожирением.
6. Выявить системные взаимосвязи междуметаболическими, иммунологическими,
гемостатическими, микроциркуляторными, гемодинамическими показателями в
плане прогнозирования атерогенного риска' у молодых пациентов с ожирением.
7. Разработать методы коррекции патологических нарушений показателей
липидного обмена и иммунитета у детей с конституционально-экзогенным
ожирением.
Положения, выносимые на защиту
Хроноструктура биоритмов обменных процессов у детей с ожирением имеет отличительные особенности относительно контрольной группы. Эти отличия носят комплексный характер и обусловлены наличием циркадного и циркадианного десинхронозо^что позволяет считать нарушение и рассогласование ритмов параметров гомеостаза важным звеном в патогенезе заболевания и обуславливает высокий риск возникновения атеросклероза у детей с ожирением.
Динамичность структурно-функциональной организации биомембран у детей с ожирением в отличие от больных ишемической болезнью обусловлена отсутствием глубоких негативных изменений на уровне мембран эритроцитов и сохранением активности липидзависимых ферментов, обуславливающих высокую окисляемость липидов.
Повышенный атерогенный риск у детей с ожирением связан . с гиперлипидемией, снижением степени окисляемости плазменных липидов. на фоне уменьшения содержания легкоокисляемых фракций, снижением активности процессов эстерификации ХС в плазме крови и увеличением содержания арахидоновой кислоты, циркадианным десинхронозом показателей липидного обмена.
Прогрессирование атерогенного риска у детей с ожирением в более отдаленные периоды связано с активацией процессов перекисного окисления липидов в плазме крови, дисбалансом СМ и ФХ в плазменных Л П, накоплением свободного ХС в мембранах эритроцитов.
У больных ожирением детей наблюдается диерегуляторные изменения в иммунном статусе характеризующиеся явлениями циркадного десинхроноза, клеточным иммунодефицитным состоянием, дисиммуноглобулинемией, повышением концентрации ЦИК, напряженностью неспецифических факторов
защиты. Выраженность дисрегуляции иммунных параметров взаимосвязана с показателями липидного спектра крови, гемостаза, микроциркуляции и определяется степенью ожирения. Иммунопатологические механизмы способствуют развитию атеросклероза и действуют синергично с известными факторами атерогенного риска.
Комплексные исследования показателей гемостаза, микроциркуляции, гемореологии, кислородтранспортной системы выявили патогенетические особенности, присущие детям с ожирением в отличие от здоровых -снижение экономичности и эффективности работы кислородтранспортной системы, изменение гемодинамических параметров, увеличение агрегационной способности эритроцитов'. При этом, липоперекиси являются модификаторами агрегационной функции эритроцитов.
Существуют взаимообусловленные нарушения показателей гомеостаза у детей с ожирением, что свидетельствует о комплексной сочетанной его дисрегуляции при этой патологии.
Санаторное лечение, основанное на режиме, включающем в себя высокую физическую активность и направленную психокоррекцию, оказывает антиатерогенное действие на показатели липидного спектра крови у детей с ожирением и нормализует показатели иммунитета.
Научная новизна работы
Впервые установлены хроно-биоритмологические особенности циркануальных ритмов системы «липидный обмен» у здоровых и больных ожирением детей. Показано, что десинхроноз показателей липидного обмена является одним из механизмов атерогенных нарушений липидного спектра крови при данной патологии.
Впервые изучен метаболический фонд липидов на модели эритроцитарной мембраны у детей с ожирением и здоровых, и раскрыты особенности ауторегуляторных процессов по соотношению липидных фракций и их комбинаций, что позволило определить факторы атерогенного риска.
Показано наличие сезонной организации иммуной системы у здоровых детей, состоящей из комплекса хроноритмов показателей иммунитета. У детей с ожирением выявлен циркануальныи десинхроноз, что позволяет считать нарушение и рассогласование биоритмов иммунитета важным звеном в этиопатогенезе заболевания.
Впервые комплексно изучено состояние микроциркуляции, гемореологии, гемодинамики, кислородтранспортной системы и на основе полученных результатов обоснованы критерии факторов атерогенного риска у детей с ожирением.
С использованием факторного анализа показателей иммунной системы и параметров липидного спектра крови , свободнорадикального окисления липидов, гемостаза, микроциркуляции, гемодинамики, кислородтранспортной системы, показано, что изменение иммунологической реактивности способствует развитию атеросклероза у детей с ожирением и действует синергично с известными факторами риска.
Разработан и апробирован метод нормализации изменений параметров липидного спектра крови и иммунитета у детей с ожирением с использованием психокрррегирующей терапии.
Практическая значимость работы
Показана целесообразность применения в практике и экс периментальных исследованиях хронобиоритмологического подхода, учитывающего наличие временной организации исследуемых параметров гомеостаза, выявляющих их десинхроноз при развитии патологических состояний, что обуславливает его диагностическую и прогностическую ценность. Полученные значения показателей циркадианных и циркануальных хроноритмов липидного обмена и иммуной системы у здоровых детей могут быть использованы в качестве нормативов при проведении научно-практических исследований.
Предложены новые критерии в оценке функционирования системы «липидный обмен», с позиций прогнозирования атерогенного риска у детей: снижение степени окисляемости плазменных липидов на фоне уменьшения легкоокисляемых фракций, обнаружение в плазме крови модифицированных ЛПВП, снижение активности процессов эстерификации ХС и увеличение концентрации арахидонрвой кислоты. Результаты исследованиядаютвозможность проводить планирование и организацию массовых обследований детскрго населения на основе раннее разработанной и апробированной системы мероприятий по первичной профилактике атеросклероза с использованием методик изучения структурных липидов мембран эритроцитов.
У детей с ожирением выявлены комплексные нарушения параметров иммуной системы, обусловленные: циркануальным десинхронозом, клеточным иммунодефицитным состоянием, дисрегуляцией в системе гуморального иммунитета и нарушением функциональной активности микрофагов. Снижение Т-супрессоров на фоне гиперлипопротеидемии рассматривается как фактор риска возникновения атеросклероза.
Показано, что прогрессирование иммунодефицитного состояния у детей с ожирением связано с нарушениями в метаболизме липидов, изменениями параметров гемостаза, дисрегуляцией работы кислородтранспортной системы.
Комплексные исследования показателей гемостаза, микроциркуляции, гемореологии, кислородтранспортной системы выявили патогенетические особенности присущие детям с ожирением в отличие от здоровых - снижение экономичности и эффективности работы кислородтранспортной системы, изменение гемодинамических параметров, увеличение агрегационной способности эритроцитов. При этом липоперекиси являются модификаторами агрегационной функции эритроцитов.
Поданным факторного анализа выявлены взаимообусловленные нарушения показателей гомеостаза удетей с ожирением, что свидетельствует о комплексной сочетанной его дисрегуляции при этой патологии.
Обосновано позитивное влияние санаторного лечения на показатели липидного спектра крови и иммунитета у детей с ожирением, основанного на режиме включающем в себя высокую физическую активность и направленную психокоррекцию.
Внедрение
Результаты исследования используются в научной работе и учебном процессе кафедр клинической лабораторной диагностики ФУВ, иммунологии и педиатрии, включены в учебные программы подготовки студентов, субординаторов, интернов, врачей факультета усовершенствования Красноярской
государственной медицинской академии.
По результатам работы разработаны практические рекомендации по диагностике, лечению и оценке эффективности лечения детей с ожирением, которые используются в работе Краевого эндокринологического диспансера, эндокринного отделения ККДБ N1, областной детской больнице г.Чита, Абаканской городской детской больнице.
Материалы диссертации нашли отражение в методических рекомендациях: «Нормативы липидного спектра крови у школьников г.Красноярска», «Нормативы содержания продуктов ПОЛ и активности ферментов АОС в крови у школьников г.Красноярска». По результатам проведенных исследований разработаны принципы и методы диспансеризации пациентов с ожирением, которые внедрены в практическое здравоохранение и используются в процессе преподавания в Медицинской академии.
По теме диссертации внедрено 8 рацпредложений, одно изобретение (авторское свидетельство N 1673122), патент N 2022271, патент N 2019833, поданы заявки на изобретения (приоритеты N 5068181 и N 5069397).
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на 14 конференциях ( в том числе 4 международных), 5 симпозиумах (3 международных), на 3 конгрессах (2 международных) и на 2 международных съездах. Наиболее значимые из них: Проблемная комиссия по детской эндокринологии МЗ РСФСР (2 МОЛГМИ.1988), 2 Международный симпозиум «Реабилитация иммунной системы» (Дагомыс,1990), Всесоюзный симпозиум «Многофакторная профилактика ишемической болезни сердца» (Томск,1989), Международная конференция стран СНГ «Коррекция и управление функциональным состоянием в процессе трудовой деятельности» (Караганда, 1993), Международный конгресс кардиологов Центральной Азии (Бишкек,1993), V Всероссийский съезд по клинической лабораторной диагностике (Москва, 1995), Второй Международный Японо-Российский симпозиум по актуальным вопросам диагностики заболеваний (Осака, 1995), 2 Московский Международный конгресс по спортивной психологии (Москва,1995).
Публикации
По теме диссертации опубликовано в печати 37 работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация представлена в одном томе на 474 страницах машинописного текста и состоит из введения, 13 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя из 708 ссылок (373 отечественных и 335 иностранных), иллюстрирована 62 таблицами и 50 рисунками.