Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Научный обзор литературы
1.1. Старение кожи: механизмы, клиническая картина, методы коррекции стр 26-27
1.1.1. Клинические признаки хроностарения стр 27-29
1.1.2. Методы коррекции инволютивных изменений .стр 29-32
1.2. Основы и механизмы фотодинамической терапии стр 32-35
1.2.1. Типы фотодинамической реакции стр 35-38
1.2.2. Фотосенсибилизаторы стр 38-44
1.2.3. Источники света для фотодинамической терапии стр 44-49
1.3. Электропорация .стр 49-51
1.4. Фотодинамическая терапия – применение в клинической практике стр 51-52
1.4.1. Применение в дерматоонкологии стр 52-53
1.4.2. Применение фотодинамической терапии в дерматологии стр 53-55
1.4.3. Применение фотодинамической терапии в косметологии стр 55-57
1.5. Побочные эффекты фотодинамической терапии стр 60-62
Глава II. Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика пациентов и дизайн исследования стр 63-68
2.2. Распределение пациентов по группам исследования стр 68-69
2.3. Методы терапии стр 69-71
2.4. Оценочные шкалы и индексы, использованные в работе стр 72
2.4.1. Визуальная аналоговая шкала основных клинических симптомов хроностарения стр 72
2.4.2. Исследование показателей качества жизни стр 73-74
2.4.3. Международная глобальная шкала эстетического улучшения состояния кожи стр 74-75
2.5. Специальные методы исследования стр 75
2.5.1. Ультразвуковое исследование эпидермально-дермальных структур стр 76
2.5.2. Исследование качественных характеристик кожи методом ТЭВА-метрии, корнеометрии, кутометрии стр 76-79
2.5.3. Фотографирование стр 79
2.5.4. Изучение распределения фотосенсибилизатора в коже методом лазерной электронно-спектральной флюоресценции стр 79-80
2.6. Оценка безопасности разработанного метода стр 80
2.7. Методы статистического анализа стр 80-81
Глава III. Результаты собственных исследований. оценка распределения хлорина Е6 в коже стр 81-85
Глава IV. Результаты собственных исследований. Оценка эффективности разработанного метода
4.1. Сравнительная оценка влияния фотодинамической терапии при различных методологических подходах на качественные характеристики и эластичность кожи стр 85-86
4.1.1. Сравнительный анализ данных эластометрии стр 86-90
4.1.2. Анализ результатов исследования увлажненности кожи после различных методов фототерапии по данным корнеометрии стр 90-94
4.1.3. Сравнительный анализ результатов тэваметрии стр 94-98
4.2. Сравнительный анализ показателей визуально-аналоговой шкалы стр 99 106
4.3. Сравнительный анализ влияния методов фототерапии на показатели ДИКЖ стр 106-109
4.4. Сравнительный анализ показателей шкалы GAIS стр 109-111
4.5. Сравнительный анализ показателей УЗИ кожи стр 111-115
4.6. Безопасность метода фотодинамической терапии при различных методологических подходах стр 115-117
Глава V. Результаты отдаленных наблюдений после фотодинамической терапии при коррекции инволютивных признаков
5.1. Отдаленные результаты исследования .стр 118-120
Заключение стр 120-129
Перспективы дальнейшей разработки темы стр 129
Выводы стр 129-131
Практические рекомендации стр 131-132
Список литературы стр 132-153
- Методы коррекции инволютивных изменений
- Применение фотодинамической терапии в косметологии
- Сравнительный анализ данных эластометрии
- Отдаленные результаты исследования
Методы коррекции инволютивных изменений
Важная стратегия коррекции старения - гормональная терапия. По мере старения как мужчин, так и женщин уровень гормонов, секретируемых из гипофиза, надпочечников и половых желез, уменьшается. Эти изменения способствуют старению кожи, а также уменьшению мышечной массы тела, сексуального желания, интеллектуальных функций и настроения. Было показано, что заместительная гормональная терапия помогает уменьшить и замедлить развитие данных симптомов [Brandhorst S, Choi IY, Wei M, 2015; Samaras N, Papadopoulou MA, Samaras D, 2014.]. Что касается старения кожи, дегидроэпиандростерон и его сульфатный эфир сульфат дегидроэпиандростерона показали эффективность в улучшение качественных характеристик кожи [Baulieu EE, Thomas G, Legrain S, 2000.]. Еще одним гормоном, используемым для улучшения внешнего вида кожи при старении, является эстроген. Пик уровня эстрогена отмечается в середине и конце 20-х годов у женщин и начинает снижаться примерно на 50% в 50-х годах. Эти уровни продолжают снижаться в период менопаузы. Эстроген - это гормон, который связан с сохранением молодости за счет улучшения тонуса кожи и пигментации, а также уменьшения появления морщин. Пероральная терапия эстрогенами, применяемая в качестве конъюгированных конских эстрогенов, используется для улучшения внешнего вида кожи [Lephart ED., 2018.]. Использование топической гормональной терапии должно может должно быть ограничено применением в медицинских условиях, поскольку предполагается, что использование экзогенных гормонов обладает канцерогенным потенциалом.
Инъекционные методы включают мезотерапию с различными активными веществами (обогащённая плазма, пептиды, гиалуроновая кислота, витамины) [Райцева С.С., 2012; 2014.]. Наибольшую эффективность показала PRP-терапия. Богатая тромбоцитами плазма (PRP) является производной цельной крови, в которой кровь пациента центрифугируется для удаления эритроцитов. Этот раствор содержит высокую концентрацию факторов роста и цитокинов. PRP используется в качестве дополнительной терапии, играя важную роль во многих областях регенеративной медицины, включая ортопедию, трихологию и эстетическую медицину. PRP хорошо сочетается с липофилингом, с гиалуроновой кислотой [Xiong BJ, Tan QW, Chen YJ, 2018.].
Лазерная терапия – одна их самых эффективных и востребованных процедур в эстетической медицине. Определенные длины волн используются для создания контролируемой травмы лица [Кирсанова Л.В., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2014.]. В разной степени все лазеры работают для улучшения внешнего вида и фотостарения, а также для устранения диспигментации и сосудистых изменений. На коже используется 4 основных лазера: абляционные и неабляционные лазеры, которые имеют как фракционированные, так и нефракционные формы. Абляционные лазеры испаряют ткани, удаляя эпидермальный слой, и считаются более агрессивными, чем неабляционные лазеры. Повреждение эпидермального слоя способствует образованию коллагена и ретракции кожи [Кирсанова Л.В., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2014.]. Неабляционные лазеры оставляют эпидермис без изменений и работают в более глубоких слоях преимущественно за счет прогрева. Нефракционные лазеры воздействуют на всю площадь поверхности кожи. Фракционированные лазеры нацеливаются на участок проецируемой области кожи, подвергаемой лечению [Saturveithan C, Premganesh G, Fakhrizzaki S, 2016.].
Первым в эстетической медицине начали использовать абляционный СО2-лазер. Этот лазер работает на длине волны 10 600 нм, чтобы избирательно удалять кожу. Эрбиевый лазер также является абляционным и работает на длине волны 2940 нм. СО2-лазер воздействует на кожу на глубине от 100 до 150 мм, тогда как у эрбиевого YAG-лазера коэффициент поглощения в 16 раз больше, чем у СО2-лазера, а глубины проникновения в 10 раз по сравнению с CO2 лазер. Используя модель заживления ран при лазерном восстановлении, кожа проходит через стадии эритемы, пролиферации и ремоделирования в течение 1 года [Preissig J, Hamilton K, Markus R., 2012.]. Пикосекундные лазеры представляют собой лазер другого типа, в котором используется более быстрый импульс (триллионная доля секунды) по сравнению с обычными лазерами (миллиардная доля секунды). Скорость данного лазера позволяет пациентам с трудными для лечения состояниями, такими как гиперпигментация и меланодермия, лечиться более эффективно, чем другими типами лазеров. Лазер также можно использовать с фракционной линзой для создания лазерного оптического пробоя, который является управляемой реакцией на травму самого лазера [Tanghetti EA., 2016.]. Выбор типа лазерной терапии в каждой ситуации требует учета факторов риска и желаемого результаты.
Филлеры - это разнообразные биологические и синтетические материалы, которые вводят в кожу, чтобы корректировать морщины и форму лица. Наполнители в идеале должны быть биосовместимыми, гипоаллергенными, нетоксичными, неканцерогенными и обеспечивающими длительный результат с течением времени [Райцева С.С., 2016.]. В настоящее время существует несколько категорий наполнителей, одобренных
Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Самая большая группа филлеров – препараты с гиалуроновой кислотой. Гиалуроновые кислоты различаются по количеству сшивок и размеру частиц. G0 лучше всего подходит для более глубоких складок и увеличения объема лица. Основное преимущество препаратов с гиалуроновой кислотой -обратимость действия с помощью фермента гиалуронидазы. Другие категории наполнителей включают гидроксиапатит кальция, поли-L-молочную кислоту (PLLA) и полиметилметакрилат [Gogolewski S, Jovanovic M, Perren SM, 1993.]. Осложнения введения филлеров включают, отек, экхимоз и асимметрию. Наиболее грозным осложнением является формирование грануляций из-за наличия большого количества гигантских клеток и эмболии, которая приводит к окклюзии и некрозу тканей [Lee JM, Kim YJ., 2015.].
Ботулинотерапия занимает значимое место в коррекции инволютивных изменений. Нейропептиды изготовлены из экзотоксина ботулина, который вырабатывается бактериями Clostridium botulinum. Известно 9 токсинов, но коммерчески доступны только токсины А и В [Орлова О.Р., 2006.]. Ботулинический токсин работает путем связывания с пресинаптическими пузырьками и предотвращения выделения ацетилхолина. Эффект занимает приблизительно 1 неделю, чтобы увидеть временный паралич, продолжающийся до 4 месяцев, когда организм регенерирует новые нервные окончания SNAP-25 [Акулов М.А., Орлова О.Р., Хатькова С.Е., 2015.]. Основными осложнениями при использовании ботулинического токсина являются птоз бровей, опущение век, кровоподтеки и асимметрия лица [Акулов М.А., Таняшин С.В., Шиманский В.Н., 2018; Saban Y, Javier de B, Massa M., 2014; Lee E., 2013; Schwarcz RM, Kotlus B., 2015; Karimi K, 2017; Bertossi D, Botti G, Gualdi A, 2018; Cobaleda Aristizabal AF, Sanders EJ, Barber FA. 2014; Shamban AT., 2016.].
Применение фотодинамической терапии в косметологии
В дополнение к эффективному лечению немеланомных раковых заболеваний кожи или предраковых, дерматозов, фотодинамическая терапия также привлекла значительное внимание для ее использования в эстетической медицине.
В последнее время использование ФДТ для омоложения кожи стало пристально изучаться с позиции доказательной медицины [Kohl E, Torezan LAR, Landthaler M, 2010; Szeimies RM, Torezan L, Niwa A, 2012; Dover J, Bhatia AC, Stewart B, 2005; Gold M, Bradshaw VL, Boring MM, 2006; Key DJ., 2005; Ruiz-Rodriguez R, Lopez L, Candelas D, 2008; Ruiz-Rodriguez R, Lopez L, Candelas D, 2007; Sanclemente G, Medina L, Villa JF, 2011.]. В 2011 году впервые был проведен совет экспертов, занимающихся эстетической фотодинамической терапией, на котором были рассмотрены и обобщены текущие данные по ФДТ в эстетической медицине, в том числе об основах молекулярных механизмов действия [Karrer S, Kohl E, Feise K et al. 2013.]. Основным показанием было определено фотостарение кожи (фотоповреждение).
Были выработаны протоколы ФДТ для коррекции фотостарения. Так перед началом лечения необходимо обследование с целью исключения онкологических заболеваний в области воздействия (особое внимание следует уделить возможным другим поражениям кожи, в частности эпителиальным опухолям или их предшественникам, в областях запланированного лечения, в таких случаях ориентироваться следует на лечебные показания), после процедуры - фотозащита. Определение и документирование степени фотоповреждения, например, с использованием оценочной шкалы (Karrer et al.), фотодокументация полученных результатов (для объективизации клинического эффекта) [Karrer S, Kohl E, Feise K et al., 2013]. Основная проблема была обозначена в отношении отсутствия лицензированных показаний для ФС, а значит их использование в эстетической медицине проводится не по назначению. Данные об эстетическом применении ФДТ на сегодняшний день доступны только для лицензированных в США препаратов Levulan Kerastick (ALA) и Metvix (MAL).
Также были разработаны протоколы процедур при фотостарении в зависимости от локализации процесса (лицо, волосистая часть головы, шея и зона декольте, кисти, тело).
Фациальная локализация.
Микронидлинг можно рекомендовать для улучшения проникновения фотосенсибилизатора. Например, могут быть использованы игольчатые ролики с длиной иглы от 250 до 1500 мкм. В то время как более короткие иглы от 250 до 500 мкм облегчают проникновение фотосенсибилизатора через роговой слой, более длинные иглы (1000–2000 мкм) могут синергетически стимулировать биосинтез коллагена через повреждение в дерме [Torezan L, Chaves Y, Niwa A et al. 2013.]. Альтернативно может использоваться микродермабразия / пилинг (химический / механический) или предварительная обработка абляционным фракционным лазером (CO2 или Er: YAG лазер). В таких случаях предварительную обработку следует проводить перед применением фотосенсибилизатора. Обычно используются параметры лазерных систем, которые только облегчают проникновение в роговой слой. Также возможны более высокие рабочие параметры, которые производят более глубокие МТЗ в коже (1700 мкм), так как эти параметры позволяют достигать дополнительных синергетических эффектов [Togsverd-Bo K, Haak CS, Thaysen-Petersen D et al., 2012.]. Неабляционные фракционные лазерные системы не улучшают проникновение [Forster B, Klein A, Szeimies RM, 2010.]. Также рекомендуется щадящее удаление гиперкератотических очагов: длительное (1–2 недели) предварительное применение 5–10% препаратов с мочевиной или легкий пилинг (-гидроксикислота 30–50%) - 4–5 процедур с интервалами от 2–4 недель. Механические пилинги, микродермабразия, могут быть выполнены непосредственно перед ФДТ. В принципе возможно использование источников света, отличных от одобренных для ФДТ (красный свет около 630 нм с дозой 37 Дж / см2).
Помимо светодиодных ламп на 630 нм или ламп широкого спектра с соответствующими системами фильтров, Могут быть использованы импульсные лазерные системы [Karrer S, Bumler W, Abels C., 1999; Babilas P, Knobler R, Hummel S., 2007.]. Основным преимуществом является меньшая боль из-за более короткой продолжительности светового импульса. Также можно ожидать синергетического эффекта. Отсутствие стандартизации является проблематичным. Особенно у пациентов с АК или эпителиальными опухолями в зонах лечения, равномерное и перекрывающееся применение света имеет важное значение; в противном случае пропущенные участки могут способствовать неудаче или рецидивам лечения [Babilas P, Knobler R, Hummel S et al., 2007.].
Таким образом, было отмечено, что предварительные процедуры могут повысить эффективность ФДТ как в лечебных, так и в эстетических целях. С одной стороны, они могут синергетически поддерживать лечебный эффект (например, стимуляция биосинтеза коллагена) или, с другой стороны, улучшать проникновение фотосенсибилизатора (микроигольчатая терапия, фракционные лазеры, химический / механический пилинг). Однако они не являются абсолютно необходимыми. Возможно сочетание с другими эстетическими процедурами, такими как использование ботулинического токсина или филлеров. По аналогии с лазерным лечением, рекомендуется использовать ботулинический токсин за 2 недели до ФДТ, а филлеры - в первые 2 недели после ФДТ [Szeimies R., Lischner S., Philipp-Dormston W., 2013.].
Волосистая часть головы.
Эта локализация особенно актуальна для мужчин. Действуют те же условия, что и для ФДТ лица. Необходимо учитывать одновременное присутствие АК, следует исключить наличие уже инвазивных плоскоклеточных карцином. Также было отмечено, что ФДТ кожи головы более болезненна, чем на других участках тела [Halldin CB, Paoli J, Sandberg C et al. 2009.].
Шея и зона декольте.
На шее и в области декольте меньше сальных желез и других придатков кожи, чем на лице или на коже головы. Поэтому параметры возможных предварительных обработок должны выбираться тщательно, так как реэпителизация в этой локализации плохая и требует больше времени. Также в этой зоне продлевается фаза пост терапевтической эритемы [Lehmann P., 2007; Apalla Z, Sotiriou E, Chovarda E et al., 2010.]. Полезно использование фракционных абляционных лазерных систем или микроигл, в то время как химический пилинг в качестве предварительной обработки не возможен [Peterson JD, Goldman MP., 2011.]. Параметры воздействия не отличаются от техники на лице. Примерно через 2 недели после ФДТ местная терапия с добавлением гидрохинона может быть рассмотрена для лиц со склонностью к гиперпигментации.
Кисти.
В отличие от шеи или декольте на тыльной стороне кистей предварительную обработку можно проводить гораздо более агрессивно.
Особенно в случае гиперкератотических очагов целесообразно использование кератолитических / пластических агентов (салициловая кислота, мочевина) при окклюзии, например, в течение ночи. Дальнейшие меры предварительной обработки соответствуют другим локализациям. ФДТ выполняется на стандартных параметрах. Часто заживление после ФДТ на кистях требует больше времени, чем на лице; боль при облучении обычно менее интенсивна.
Протоколы предварительной обработки также сильно различаются в зависимости от локализации, типа кожи / типа старения кожи и степени внешнего (особенно ультрафиолетового) повреждения кожи. ФДТ может способствовать устранению диспигментации, выравниванию рельефа кожи, а также уменьшению актинического эластоза. Омолаживающий эффект кожи на поврежденную солнцем кожу хорошо документирован в различных опубликованных клинических исследованиях [Kohl E, Torezan LAR, Landthaler M, Szeimies RM., 2010; Szeimies RM, Torezan L, Niwa A et al., 2012; Dover J, Bhatia AC, Stewart B, Arndt KA., 2005; Gold M, Bradshaw VL, Boring MM et al., 2006; Key DJ., 2005; Ruiz-Rodriguez R, Lopez L, Candelas D, Pedraz J., 2008; Ruiz-Rodriguez R, Lopez L, Candelas D, Zelickson B., 2007; Sanclemente G, Medina L, Villa JF et al., 2011.].
Сравнительный анализ данных эластометрии
В исследовании анализировались показатели кутометрии (эластометрии) на основании расчета Ua/Uf, где а – минимальная степень деформации кожи, f – максимальная степень деформация кожи, U -эластичность кожи.
Улучшение эластичности кожи отмечалось во всех подгруппах, однако динамика отличалась как внутри групп (зависело от возраста), так и между группами. В группе 1 отмечалась наименьшая динамика. В 1А подгруппе показатель Ua/Uf улучшился на 16,1%, в 1В подгруппе – на 12,8%. Во 2 группе, после ФДТ с топическим применением ФС динамика была более выраженная, особенно у пациентов 40-49 лет: так в подгруппе 2А показатель Ua/Uf увеличился на 20,6%, в подгруппе 2В – на 18,1%. Наиболее выраженная динамика отмечалась в группе, где проводилась ФДТ с электропорацией ФС. Интегральный показатель кутометрии в 3А подгруппе повысился на 28,7%, в 3В подгруппе – на 26,1% (табл.12).
С учетом относительной нормы показателя Ua/Uf (достаточная эластичность отмечается при показателе – 0,712±0,024 усл.ед.). После фототерапии у пациентов 3 группы вне зависимости от возраста (подгруппа 3А и 3В) показатель превышал значения 0,7 усл. ед. В группах сравнения лишь после ФДТ (2А подгруппа) с применением геля у пациентов возрастной группы 40-49 лет показатель превысил 0,7 усл. ед. В более старшей возрастной группе (2В подгруппа) показатель достоверно значимо улучшился, но оставался ниже значений 0,7 усл. ед. В 1 группе после применения широкополосного света без ФС показатель не достиг значения 0,7 усл. ед.
Таким образом, ФДТ с топическим применением ФС у пациентов в возрасте 40-49 лет вызывает достаточно значимый клинический эффект в отношении восстановления эластичности кожи, в более старшей возрастной группе эффективность была недостаточной. В тоже время применение фотосенсибилизитора в метода электропорации повышает эффективность за счет более глубокого проникновения ФС в ткани, что подтверждается улучшением показателя кутометрии в среднем на 27%.
Также в работе оценивались отдаленные результаты с целью изучения стойкости полученного эффекта. Данные клинических и специальных методов исследования оценивались в сроки 3 (V2), 6 (V3), и 12 (V4) месяцев после окончания терапии. Анализ отдаленных результатов показал, что в 1 группе эластичность несколько снижалась, особенно в подгруппе 1В (рис.4.).
Во 2 группе после применения ФТД с топическим фотосенсибилизатором результаты были лучше, чем в 1 группе. Так достигнутый эффект сохранялся у пациентов на протяжении 3 месяцев, в дальнейшем отмечалось ускользание эффекта (рис.5.) особенно в подгруппе В. Через 6 месяцев показатель снизился в среднем на 8%, через 12 месяцев на более, чем 12%, однако показатели не достигали исходных значений, что свидетельствует о более высокой эффективности ФДТ по сравнению с применением монофототерапии, особенно в отношении пролонгации эффекта.
В 3 группе отмечался наиболее стойкий эффект, что обусловлено и более глубоким проникновением ФС и воздействием на точки приложения в структурах дермы. В 3 группе после применения ФТД с электропорацией фотосенсибилизатора результаты были лучше, чем в 1 и 2 группах. Так достигнутый эффект сохранялся у пациентов на протяжении 3 (с некоторым нарастанием эффекта) и 6 месяцев (сохранение достигнутого эффекта), в дальнейшем отмечалось ускользание эффекта (рис.6.) особенно в подгруппе В. Через 12 месяцев показатель эластичности снизился в среднем не более, чем на 5%, однако показатели не достигали исходных значений, что свидетельствует о более высокой эффективности ФДТ по сравнению с применением моно фототерапии и ФДТ с топическим применением ФС, особенно в отношении пролонгации эффекта.
Отдаленные результаты исследования
Анализ результатов отдаленных наблюдений проводили в следующих конечных точках – 3, 6, 12 месяцев.
В 1 группе у большинства пациентов эффект сохранялся в сроки 3 месяца, однако через 6 и 12 месяцев достигнутые результаты снижались. Так в 1А подгруппе (n=18) достигнутый результат сохранялся через 6 месяцев у 12 (66,7%), через 12 месяцев у 6 (33,3%), в 1В подгруппе (n=18) достигнутый результат сохранялся через 6 месяцев у 10 (55,6%), через 12 месяцев у 4 (22,2%) пациентов (рис.18.).
Во 2А подгруппе (n=17) через 3 месяца эффект сохранялся у всех пациентов. Через 6 месяцев достигнутый клинический результат сохранялся у 12 (70,6%), через 12 месяцев 7 (41,2%). Во 2В подгруппе (n=18) через 3 месяца эффект сохранялся у всех пациентов. Через 6 месяцев достигнутый клинический результат сохранялся у 10 (55,6%), через 12 месяцев 5 (27,8%) (рис.18.).
В 3А подгруппе (n=16) через 6 месяцев достигнутый эффект сохранялся у 15 (93,8%), через 12 месяцев - у 11 (68,8%) через 12 месяцев. В 3В подгруппе (n=19) через 6 месяцев достигнутый эффект сохранялся у 16 (84,2%), через 12 месяцев - у 10 (52,6%) через 12 месяцев. (рис.18.).
Таким образом, фотодинамическая терапия обладает большей профилактической направленностью и стойкостью эффекта, при этом метод введения фотосенсибилизатора напрямую влияет на пролонгацию клинического эффекта. Так метод с электропорацией ФС позволяет сохранять эффект в течение 6 месяцев у 93,8% пациентов возрастной группы 40-49 лет и у 84,2% возрастной группы 50-60 лет. В то время как применение ФДТ с топическим ФС позволяет сохранять эффект в течение 6 месяцев у 70,6% пациентов возрастной группы 40-49 лет и у 41,2% возрастной группы 50-60 лет. Через 12 месяцев после ФДТ с электопорацией ФС эффект сохранялся у 68,8% и 52,6% пациентов против 41,2% и 27,8% пациентов соответственно (рис.18.).
Эти данные подтверждают преимущества разработанного метода и позволяют рекомендовать его для применения в широкой клинической практике.