Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Физические лечебные факторы в медицинской реабилитации пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем на стационарном этапе (обзор литературы) 13
1.1. Природные и преформированные лечебные факторы в комплексе терапевтических мероприятий у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем 13
1.2. Коморбидность заболеваний гепатобилиарной системы. Особенности течения и терапевтическая тактика 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Дизайн исследования 37
2.2. Методы обследования 39
2.3. Методы лечения 43
2.4. Клинико-лабораторная и инструментальная характеристика пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем в исходном состоянии 47
2.5. Критерии эффективности медицинской реабилитации 54
2.6. Изучение отдаленных результатов исследования 54
2.7. Статистический анализ материалов диссертационного исследования 55
Глава 3. Результаты медицинской реабилитации пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем (непосредственные наблюдения) 56
Глава 4. Результаты отдаленных наблюдений медицинской реабилитации пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем 69
Обсуждение результатов исследования 76
Выводы 83
Практические рекомендации 85
Список литературы 87
- Природные и преформированные лечебные факторы в комплексе терапевтических мероприятий у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем
- Коморбидность заболеваний гепатобилиарной системы. Особенности течения и терапевтическая тактика
- Результаты медицинской реабилитации пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем (непосредственные наблюдения)
- Результаты отдаленных наблюдений медицинской реабилитации пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем
Введение к работе
Актуальность темы. В современной медицине большое значение придают коморбидности, особенно в клинике внутренних болезней, широко представленная среди больных, госпитализированных в терапевтические стационары [А.Л. Верткин с соавт., 2012; M. Fortin et al., 2005]. Классическим примером является коморбидность заболеваний печени и желчного пузыря (ЖП), патогенетически взаимосвязанных. Так, при неалкогольной жировой болезни печени и, особенно при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), сладж оказывает существенное негативное влияние на способность печени вырабатывать компоненты желчи. В то же время при билиарном сладже (БС) изменения функции печени характеризуются нарушением желчесекреторной и желчеэкскреторной активности гепато-цитов, замедленным пассажем желчи по внутри- и внепеченочным желчным протокам [В.Т. Ивашкин, 2015-2017; О.Н. Минушкин с соавт., 2013-2017]. Именно это и определяет агрессивность течения заболеваний, что требует особенного подхода к лечению.
Лечебно-реабилитационные мероприятия при НАСГ в сочетании с БС должны носить патогенетическую направленность и обеспечивать уменьшение воспалительных явлений в ЖП и желчных путях (противовоспалительные и репаративно-регенеративные методы); купирование болевого синдрома (анальгетические методы); улучшение процессов желчеобразования и желчеотделения, нормализацию моторной функции ЖП и желчевыводящих путей, физико-химических свойств желчи (холекинетические и спазмолитические методы) и другие. Этим условиям отвечают физические лечебные факторы (ФЛФ) [В.Г. Боголюбов с соавт., 2008; Г.Н. Пономаренко с соавт., 2008-2017]. Так, курсовой внутренний прием минеральных вод (МВ) стимулирует процессы желчеобразования и желчеотделения, улучшает физико-химические свойства желчи, уменьшает ее вязкость с увеличением щелочности и содержания в ней билирубина, повышает холато-холестериновый коэффициент (ХХК), нормализует моторику ЖП, функциональное состояние печени, поджелудочной железы и других органов системы пищеварения [Н.В. Ефименко с соавт., 2002-2018; А.Г. Куликов, Д.Д. Воронина, 2017]. Общее и местное рефлекторно-резорбтивное воздействие лечебных грязей обеспечивает существенное улучшение метаболических процессов в организме [А.А. Федоров с соавт., 2014-2018; О.Н. Фотина с соавт., 2014]. При этом разработка и созда-
ние новых преформированных форм пелоидов позволяет существенно расширить показания к пелоидотерапии [Х.Г. Карагулов с соавт., 2011-2016].
Степень изученности вопроса. Коморбидность НАСГ и БС положила начало изучению общих этиологических и патогенетических аспектов и, что особенно важно, новых подходов к лечению [А.К. Нургазизова; 2014]. Однако имеющиеся в настоящее время методы лечения лекарственными препаратами недостаточно эффективны, так как они, в основном, воздействуют лишь на отдельные звенья патологического процесса [Л.Г. Вологжанина, О.В. Сухманова, 2016; А.А. Кудрявцев, Г.А. Меркулова, 2017]. Кроме того, по-липрагмазия, аллергизация организма, побочные эффекты, малая эффективность и дороговизна препаратов не дают возможности достигнуть оптимального лечебного эффекта [Ю.А. Кучерявый, Е.А. Маевская, 2016; О.А. Под-дубная с соавт., 2015]. Хорошо известные саногенетические эффекты МВ и лечебных грязей [Р.М. Филимонов с соавт., 2011; В.К. Фролков, 2015] позволили с высокой эффективностью использовать их в лечении больных с патологией гепатобилиарной системы. Однако до настоящего времени санаторно-курортное лечение при заболеваниях печени и ЖП применяется только в фазе ремиссии патологического процесса. Научно-исследовательские работы отечественных курортологов свидетельствуют о целесообразности и высокой эффективности лечения пациентов с заболеваниями органов пищеварения в активной фазе патологического процесса на курорте с комплексным использованием ФЛФ и стандартной медикаментозной терапии [А.С. Кайсинова с соавт., 2013-2017; А.Е. Шкляев с соавт., 2015]. Исходя из этого, становится очевидной целесообразность применения ФЛФ на более ранних этапах медицинской реабилитации (МР) во внекурортных условиях.
Гипотеза исследования. Комплексное применение МВ внутрь и в виде тюбажей в сочетании с синусоидальными модулированными токами (СМТ-тюбажи), лечебных грязей и стандартной базовой медикаментозной терапии за счет совокупности их синергических/компарантных лечебных эффектов позволяет достичь купирования клинико-функциональных и биохимических проявлений как НАСГ, так и БС, а также обеспечить стойкую терапевтическую ремиссию патологического процесса и повышение качества жизни (КЖ) данной категории пациентов. Учитывая менее агрессивный характер воздействия преформированных форм пелоидопрепаратов, их назначение в
стадии минимальной активности патологического процесса при НАСГ в сочетании с БС позволит обеспечить улучшение показателей печеночного метаболизма, желчесекреторной и желчеэкскреторной функции, нормализацию пассажа желчи по желчным протокам.
Объект исследования. Пациенты с коморбидной патологией (НАСГ в сочетании с БС), получавшие комплексное лечение – МВ внутрь и в виде СМТ-тюбажей, преформированную пелоидо- и стандартную медикаментозную терапию.
Предмет исследования. Динамика показателей печеночного метаболизма, липидного обмена, компрессионной эластометрии, сократительной функции ЖП, КЖ под воздействием МВ внутрь и в виде СМТ-тюбажей, лечебных грязей и стандартной медикаментозной терапии у пациентов с НАСГ в сочетании с БС.
Цель исследования. Разработка новых медицинских технологий медицинской реабилитации для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем с комплексным применением минеральных вод, преформированных пелоидопрепаратов и базовой фармакотерапии.
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность комплексного применения бальнео- и пре-
формированной пелоидотерапии на фоне базовой фармакотерапии в стацио
нарных условиях у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании
с билиарным сладжем в сравнении с применением бальнео- и фармакотера
пии и только фармакотерапии.
-
В сравнительном аспекте исследовать эффективность базовой фармакотерапии, е сочетания с бальнео-, а также преформированной пелоидотерапией в отношении сроков купирования клинико-лабораторных и функциональных показателей патологического процесса и сокращения сроков госпитализации у данной категории пациентов.
-
На основании оценки динамики показателей печеночного метаболизма, компрессионной эластометрии, сократительной функции желчного пузыря обосновать возможность расширения области применения префор-мированной пелоидотерапии при коморбидной патологии печени и желчного пузыря.
4. По данным отдаленных наблюдений изучить влияние различных лечебных комплексов с базовой фармакотерапией, е сочетания с бальнео-, а также преформированной пелоидотерапией на основные показатели патологического процесса и качество жизни у больных неалкогольным стеатогепа-титом в сочетании с билиарным сладжем.
Научная новизна
Впервые научно обоснована целесообразность включения природных лечебных факторов (минеральных вод и лечебных грязей) в программы медицинской реабилитации стационарного этапа у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в сочетании с билиарным сладжем.
Обоснована возможность применения преформированных форм пелои-дов на фоне базовой медикаментозной терапии при минимальной степени активности неалкогольного стеатогепатита, что позволило расширить область применения преформированной пелоидотерапии. Научно доказана существенная роль разработанных лечебных комплексов в достижении стойкой ремиссии заболевания, профилактике осложнений и повышении качества жизни данного контингента. Установлено, что совокупность синергиче-ских/компарантных лечебных эффектов факторов, составляющих разработанный лечебный комплекс, позволяет достичь более быстрого купирования клинико-функциональных и биохимических проявлений неалкогольного сте-атогепатита в сочетании с билиарным сладжем, сократить сроки госпитализации и улучшить качество жизни данной категории пациентов.
Практическая и теоретическая значимость научных результатов. В диссертационной работе дано убедительное обоснование необходимости и целесообразности использования ФЛФ на стационарном этапе МР у пациентов с НАСГ в сочетании с БС. Для практических врачей предложен оптимальный комплекс клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования у лиц с данной коморбидной гепатобилиарной патологией.
Материалы диссертационного исследования легли в основу методического пособия «Физические лечебные факторы в МР пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем» (утверждены Ученым советом ФГБУ ПГНИИК ФМБА России от 30.06.2018 г.).
Методология и методы исследования. Диссертационная работа выполнена в рамках государственного задания «Научное обоснование системы
этапной санаторно-курортной реабилитации и профилактики профессионально обусловленных заболеваний с применением дифференцированных методик и инновационных программ использования природных и преформи-рованных физических факторов с целью улучшения показателей здоровья и профессионального долголетия у работников организаций с особо опасными условиями труда и населения отдельных территорий, обслуживаемых ФМБА России».
Дизайн научной работы: открытое когортное проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Набор групп (основная, сравнения и контроля) осуществлялся простой рандомизацией (методом случайных чисел). В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс, включающий данные общеклинических, лабораторных, инструментальных методов исследования и анкетирования: определение показателей печеночного метаболизма, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с оценкой сократительной функции желчного пузыря (СФЖП), компрессионная эластометрия и качества жизни (КЖ). Использованная методология позволила разработать новый подход к терапевтической тактике ведения пациентов с НАСГ в сочетании с БС.
Положения, выносимые на защиту:
1. Патогенетическим обоснованием применения минеральных вод
внутрь и в виде СМТ-тюбажей в комплексе реабилитационных мероприятий
неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем является
их выраженное благоприятное влияние на процессы желчеобразования и
желчеотделения, улучшение физико-химических свойств желчи,
функциональное состояние печени, нормализацию сократительной функции
желчного пузыря.
2. Включение преформированных форм пелоидов в комплекс
реабилитационных мероприятий больных неалкогольным стеатогепатитом в
сочетании с билиарным сладжем позволяет достичь более быстрого
купирования клинико-функциональных проявлений патологического
процесса и восстановления двигательной активности желчного пузыря за
счет противовоспалительного, аналгезирующего, антиспастического
действия пелоидотерапии.
3. Совокупность синергических/компарантных лечебных эффектов фармакопрепаратов, минеральных вод и лечебных грязей обеспечивает сокращение сроков пребывания в стационаре на 3-4 дня, стойкую терапевтическую ремиссию заболевания и повышение качества жизни данного контингента пациентов.
Степень достоверности и апробация результатов работы. Высокая степень достоверности результатов исследования базируется на четком соблюдении протокола исследования, достаточным клиническим материалом (119 человек), наличием трех репрезентативных групп (основная, группы контроля и сравнения), а также использованием современных статистических методов со стандартным пакетом прикладных программ «SPSS 13.0 Mathematica 5.1» (Соединенные Штаты Америки).
Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях (НПК) российского и международного уровня: НПК «Актуальные вопросы практической медицины» (Лермонтов, 2015); III Всероссийской НПК «Актуальные проблемы диагностики, профилактики и лечения профессионально обусловленных заболеваний» (Сочи, 2015); Всероссийской НПК «Актуальные вопросы медицинской реабилитации» (Ивановская область, Решма, 2015); международной НПК «Медицинская профилактика, реабилитация и курортная медицина на рубеже III-го тысячелетия» (Ставрополь-Ессентуки, 2016); НПК с международным участием «Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации» (Ялта, 2015-2016).
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практику работы Медицинского центра «Диагностикум» (г. Грозный, ФГБУ «Северо-Кавказский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства» (г. Ессентуки) и используются в учебных циклах при подготовке специалистов в области курортологии и физиотерапии в ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Екатеринбург) и ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии Федерального медико-биологического агентства» (г. Пятигорск).
Научные публикации. По материалам проведенных исследований опубликовано 10 научных работ, из них 4 – в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Рос-
сийской Федерации для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций, издано 1 методическое пособие.
Соответствие темы диссертации требованиям паспорта специальностей ВАК РФ. Диссертационное исследование соответствует пункту 3 паспорта специальности 14.03.11 – восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия «Разработка новых диагностических, профилактических и лечебно-восстановительных технологий: лечебных физических факторов, средств лечебной физкультуры, факторов традиционной терапии в целях активного сохранения и восстановления здоровья при действии неблагоприятных факторов среды и деятельности, а также медицинской реабилитации больных».
Структура работы. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику обследованных больных и методов исследования, глав результатов собственных исследований (непосредственных и отдаленных наблюдений), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 238 источников, в том числе 173 отечественных и 65 зарубежных авторов. Диссертация содержит 17 таблиц, иллюстрирована 6 рисунками.
Личный вклад автора. Автором самостоятельно подготовлен литературный обзор современной научной литературы (отечественной и зарубежной), сформулированы цели и задачи диссертационной работы, разработан дизайн исследования. Лично был проведен набор пациентов, весь объем функциональных исследований (УЗИ гепатобилиарной системы, компрессионная эластометрия), проанализированы клинико-анамнестические данные, проведено лечение пациентов, а также контроль эффективности терапии, в условиях клиники Медицинского центра «Диагностикум» (г. Грозный). На основании полученных результатов автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, по результатам проведенного исследования опубликованы научные статьи и доложены материалы на НПК, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.
Природные и преформированные лечебные факторы в комплексе терапевтических мероприятий у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем
Несмотря на достижения последних лет в области клинической фармакологии заболеваний печени и ЖП, выбор тактики лечения для таких больных является трудной задачей [2]. При невозможности проведения медикаментозного лечения (наличии противопоказаний, непереносимости лекарственных препаратов, отказе пациента от терапии) или при недостаточной его эффективности сложность выбора патогенетических лечебных мероприятий значительно увеличивается [15, 29, 30, 47, 161, 173].
Как известно, гастроэнтерологические заболевания являются многофакторными, связаны с нарушениями гормональной регуляции, гуморального и клеточного звеньев иммунитета, дисбалансом липидного обмена и процессов свободнорадикального окисления, а также с расстройством центральной и вегетативной нервной системы, которые способствуют хронизации патологического процесса, частому рецидивированию и развитию осложнений [54, 55, 65, 159]. Однако тактика восстановительного лечения коморбидной гепатобилиарной патологии до сих пор недостаточно разработана [13, 82, 110, 164, 179, 218]. В этой связи научные разработки в плане совершенствования подходов к патогенетической терапии больных с заболеваниями органов пищеварения приобретают особо важное значение. По мнению А.С. Кайсиновой (2013) [65], только постоянное совершенствование терапевтических мероприятий с обязательным использованием новых медицинских технологий позволит значительно улучшить результаты МР данной категории больных, уменьшить частоту затяжных, рецидивирующих и осложненных форм, увеличить продолжительность ремиссии и добиться положительного результата. Именно с таких позиций представляется целесообразным включение природных физических факторов в комплекс терапевтических мероприятий НАСГ в сочетании с БС на стационарном этапе.
В последние годы все больше внимание специалистов привлекают вопросы разработки новых эффективных технологий, направленных на улучшение и восстановление функции органов желчевыделительной и гастродуо-денальной систем с применением природных лечебных факторов [46, 47, 63, 84, 87, 151]. Не вызывает сомнений, что физические факторы, включая МВ, лечебные грязи, биологически активные комплексы растительного и животного происхождения, климат и др., которые давно и успешно применяются в современной медицине, могут оказывать как специфическое, так и неспецифическое действие на организм человека [14, 77]. Специфические эффекты, по-видимому, связаны с физико-химической структурой действующего начала, и можно полагать, что в какой-то мере лечебно-профилактические механизмы природных физических факторов легко объяснить с позиций фармакологии. Однако, зачастую, удельный вес, концентрация ионов в МВ, витаминов и биологически активных веществ, степень гипоксии и т.д. незначительны и не в состоянии реально изменить гомеостаз этих параметров в организме человека. Неспецифические эффекты природных физических факторов могут быть связаны с их способностью активизировать саногенетические процессы [43-46, 149, 153, 154]. Прежде всего, МВ действуют на состояние самой печени и желчных путей. Они повышают желчеобразовательную и желчевыделительную функции печени, улучшают в ней углеводный и белковый обмен, активируют детоксицирующие процессы и т.д. Особое значение имеет способность МВ изменять физико-химические свойства желчи. Данные ученых Пятигорского государственного научно-исследовательского института курортологии ФМБА России [91] свидетельствуют, что в результате питьевого лечения у больных с заболеваниями печени и желчных путей уменьшается вязкость желчи, нормализуется ее реакция (рН), увеличивается содержание желчных кислот и т.п. Все это создает условия для ликвидации воспалительного процесса в желчных путях и препятствует выпадению кристаллов холестерина, что особенно существенно при склонности к камнеоб-разованию. Важным фактором лечебного действия МВ при патологии печени и желчных путей является их благоприятное влияние на систему пищеварения – уменьшение воспалительных явлений в слизистых оболочках желудоч-но-кишечного тракта, восстановление нарушенной секреторной функции желудка, улучшение двигательной деятельности желудка и кишечника, активирование ферментативной функции главных пищеварительных желез. Л.А. Ботвинева с соавт. (2018) [16], Т.Е. Федорова с соавт. (2012) [146] считают, что большое значение при патологии печени имеет также нормализующее влияние питьевых МВ на различные виды обмена веществ в организме – водно-солевой, углеводный, жировой и др. Наконец, некоторые методы внутреннего приема МВ влияют на процессы гуморальной, в том числе гормональной, регуляции в организме.
Лечебное действие питьевых МВ при патологии печени и желчных путей обусловлено их химическим составом. Так, Н.В. Драгомирецкая с соавт. (2016) [36], придают большое значение наличию в МВ ионов сульфата, гидрокарбоната, хлора и магния. МВ улучшает функциональное состояние печени и, в первую очередь, кровоток в ней, действует холеретически [46, 48, 64, 87]. При заболеваниях желчевыводящих путей – применяется МВ малой и средней минерализации, преимущественно сульфатные или гидрокарбонатные, хлоридные, с ионами магния или без них в зависимости от формы заболевания (тип моторики, осложнение инфекцией, наличие камней и т.д.) [49]. Исследования А.Г. Кутлыевой (2015) [92] показали, что сульфатные воды усиливают желчеобразование и желчеотделение, способствуют выведению из организма холестерина и билирубина с желчью, а также улучшают опорожнение кишечника и, тем самым, уменьшают энтерогенное поступление в печень токсических веществ и инфекционных агентов. МВ способствует уменьшению выраженности клинически симптомов, улучшению моторно-эвакуаторной функции ЖП, снижению литогенности желчи и уменьшению ультразвуковых признаков сладж-синдрома у больных хроническим холециститом, начальными стадиями желчнокаменной болезни и дисфункциями ЖП.
При гипокинетическом типе моторики ЖП при внутреннем приеме МВ преобладают стимулирующие эффекты, при гиперкинетическом – умеренно выраженный эффект «расслабления» его мышечной стенки, при исходном нормокинезе желчного пузыря этот тип моторики, как правило, сохраняется без существенных изменений. В.Ф. Репс и М.Е. Котовой (2015) [129] установлено, что активация функции гепатоцитов (увеличение содержания в желчи билирубина, холестерина, желчных кислот) идет параллельно увеличению минерализации питьевых МВ.
Применение МВ имеет большое значение: они стимулируют выделение желчи, изменяют е физико-химические свойства [42, 149]. Этот процесс связан со способностью МВ стимулировать выделение интестинальных гормонов, в данном случае, панкреозимина, обладающего свойством усиливать выделение желчи из желчевыводящих путей. МВ также уменьшает воспалительный процесс в желчных путях, что имеет значение для профилактики рецидива образования желчных камней.
Как считает В.К. Фролков (2017) [154], МВ действуют на органы пищеварения и организм непосредственно, мобилизуя гомеостатические системы, от молекулярного до более высокого уровня биологической интеграции, влияя на ликвидацию «помех» воды и воздействуя на патологический процесс. «Опосредованный» путь воздействия МВ подтвержден методом математического моделирования: МВ действуют через гастроэнтеро панкреатическую эндокринную систему, стимулируя сигналы адекватной активации регулирующих их деятельность механизмов через все химические связи (эндокринный, паракринный, нейрокринный и нейроэндокринный каналы). Следовательно, механизм действия питьевых МВ связан не с накоплением ионов, а с их влиянием на эндокриноциты кишечной гормональной системы, в которой формируются срочные и долговременные адаптационные реакции, опосредующие резервы функционирования как самих регуляторных блоков, так и различных органов и всего организма в целом [43, 129].
Серноводские месторождения термальных сероводородных вод, очень ценные в бальнеологическом отношении, приурочены к хребтам Терско-Сунженской возвышенности. В настоящее время основным лечебным фактором Серноводского курорта являются сероводородные термальные источники, применяемые как для наружного, так и для внутреннего приема. Для ванн применяют термальные (около 700С) сульфидные хлоридо-гидрокарбонатные натриевые с минерализацией 3,4 г/л, содержащие 60 мг/л сероводорода, а также магний, бром, йод, кремневую кислоту, воды источника «Серный». Для питьевого лечения применяют МВ «Серноводская» – гидрокарбонатно-хлоридно-сульфатную (хлоридно-гидрокарбонатно-сульфатную) натриевую лечебно-столовую Серноводского месторождения, расположенного недалеко от станицы Серноводская в Сунженском районе Чеченской республики, в 50 км на запад от Грозного [133]. На территории месторождения эксплуатируется несколько скважин. Согласно Приложению Б ГОСТ Р 54316-2011 лечебно-столовая вода «Серноводская» относится к группе VII МВ, гидрохимическому типу Махачкалинская и имеет общую минерализацию 4,0-5,0 г/дм3.
Коморбидность заболеваний гепатобилиарной системы. Особенности течения и терапевтическая тактика
НАСГ представляет собой воспалительную инфильтрацию паренхимы и стромы печени с наличием очаговых некрозов, является промежуточным звеном между последовательными стадиями одного патологического процесса (неалкогольного стеатоза и неалкогольного стеатофиброза), формой самостоятельного метаболического заболевания – неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению КЖ, инвалидизации и смерти [35, 37, 222, 228, 234]. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования заболевания с развитием НАСГ, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Актуальность проблемы НАСГ в клинике внутренних болезней обусловлена многочисленными факторами, из которых, согласно мнению Т.А. Цапяк и П.Н. Радзивил (2010) [158], О.В. Щербак и А.С. Маслова (2016) [172] наиболее значимыми представляются следующие: рост числа заболеваний печени, не связанных с вирусным, токсическим, аутоиммунным повреждением; рост развития числа «криптогенных» циррозов, требующих трансплантации печени; значительное снижение КЖ у пациентов с «продвинутой» клинико-лабораторной стадией заболевания; прогрессирование фиброза печени и развитие цирроза печени за 10-летний период наблюдения у 20-40% пациентов; отсутствие алгоритмов ведения пациентов с НАСГ.
В индустриально развитых странах ожирением печени страдают 20-40% взрослого населения, из них у 10-20% выявляется НАСГ [165, 175, 181, 187, 224, 237]. Частота НАСГ увеличивается с возрастом, у мужчин он встречается чаще, чем у женщин [181, 226, 230]. Как считают Т.В. Ермолова с соавт. (2016) [41], если ожирение печени имеет неблагоприятный прогноз, то НАСГ отличается тенденцией к развитию фиброза и цирроза печени, а порой и гепатоцеллюлярного рака.
В перечне заболеваний МКБ-10 отсутствует единый код, отражающий полноту диагноза НАЖБП, поэтому в настоящее время наиболее часто используют: К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках.
Общепринятой моделью патогенеза НАСГ является теория двух «толчков» [9, 12, 30, 31, 107, 123, 131, 174]. Развитие стеатоза (первичный толчок) происходит в результате последовательных процессов: инсулинорезистент-ность, стимуляция липолиза и повышение транспорта свободных жирных кислот в печень, угнетение их окисления в митохондриях с накоплением триглицеридов и снижением экскреции жиров гепатоцитом. Стеатоз печени остается без изменений, пока не произошел второй «удар». Это может быть одна из хирургических процедур, прием некоторых лекарственных препаратов или развитие СД 2-го типа. Внезапное повышение уровня свободных жирных кислот, по-видимому, играет решающую роль [190, 191]. Мобилизация жирных кислот и усвоение их печенью приводит к аккумулированию триглицеридов. Для печени с жировой инфильтрацией повышенное содержание жира коррелирует с повышением интенсивности окисления липидов, дальнейшим увеличением количества свободных радикалов и резким снижением уровня аденозинтрифосфата. Свободные радикалы повреждают клеточные мембраны, мембраны клеточных органелл, важные ферментные системы. Оксидативный стресс (второй толчок – multi-hit) возникает в результате образования продуктов перекисного окисления липидов (свободные жирные кислоты являются субстратом для перекисного окисления липидов) и реактивных форм кислорода и цитокинов [28, 79, 95, 135, 156]. Перекисное окисление липидов сопровождается набуханием митохондрий, ломкостью лизо-сом, нарушением целостности клеточных мембран, коллагенообразованием, что приводит к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации – происходит формирование НАСГ. Кроме того, продукты пе-роксидации, некроз гепатоцитов, цитокиновая активность вызывают активацию звездчатых клеток, что сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса – цирроза печени [59, 67, 83, 127, 142, 155, 177, 215].
В современной медицине большое значение придают коморбидности (полиморбидность, мультиморбидность, мультифакториальность, полипатия, плюрипатология и др.), особенно в клинике внутренних болезней [22, 80, 114, 184]. Определение коморбидности впервые дано американским эпидемиологом A.R. Feinstein в 1970 г.: «коморбидность — это любая отдельная нозологическая форма/единица, существовавшая, существующая или которая может появиться в ходе клинического течения индексного (исследуемого) заболевания у пациента». В настоящее время наиболее широко используется следующее определение: коморбидность – сочетание у одного больного двух или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них. Классическим примером является коморбидность заболеваний печени и ЖП, патогенетически взаимосвязанных. По литературным данным, у 50% пациентов с заболеваниями печени в качестве сопутствующей патологии наблюдается БС [53, 96, 103, 192, 205, 206], который оказывает существенное негативное влияние на способность печени вырабатывать компоненты желчи. В то же время при БС изменения функции печени характеризуются нарушением желчесекреторной и желчеэкскреторной активности гепатоцитов, замедленным пассажем желчи по внутрипеченочным и внепеченочным желчным протокам [207, 208]. Именно это и определяет агрессивность течения заболеваний.
К БС относят неоднородность желчи, выявляемую при УЗИ ЖП, которая может быть в виде взвешенного осадка мелких частиц, расслоения желчи с образованием горизонтального уровня жидкость-жидкость, смещаемых или фиксированных к стенке пузыря образований сгустков эхогенной желчи [171, 214].
Перенасыщение желчи холестерином – результат нарушения сложных биохимических процессов, главным из которых является повышение активности ГМГ-КоА-редуктазы, ведущее к увеличению синтеза холестерина, или снижение активности холестерин-7--гидроксилазы, сопровождающееся уменьшением синтеза желчных кислот [58, 194, 196]. Эти два фактора являются ключевыми в пусковом механизме формирования холестериновых камней. При сохраненной сократительной активности ЖП агломерировавшие частицы эвакуируются в двенадцатиперстную кишку. Гипотония ЖП, как и гипертонус сфинктера Одди, способствуют формированию и прогрессирова-нию БС [26, 58, 195, 199, 200, 223].
Важную роль в развитии БС играет нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот – циклическое обращение желчных кислот в органах пищеварения. Желчные кислоты синтезируются гепатоцитами печени, выводятся в составе желчи в ДПК, используются в метаболизме жиров, реаб-сорбируются в кишечнике, транспортируются кровотоком в печень и повторно используются в секреции желчи [57, 96, 201, 203].
Для диагностики НАГС и БС широко используют УЗИ. Необходимо учитывать, что УЗИ имеет ограниченную чувствительность в обнаружении стеатоза (менее 20%), особенно у лиц с высоким индексом массы тела (индекс массы тела 40 кг/м2). Оценка степени выраженности стеатоза печени часто зависит от опыта врача, проводящего исследование, а большинство экспертов склоняются к мнению, что УЗИ позволяет диагностировать умеренно выраженный и тяжелый стеатоз печени [98, 102, 138, 176, 186, 213, 216]. Проводят также УЗИ ЖП, в том числе с определением его сократительной функции. Для оценки СФЖП сначала проводят УЗ-оценку базального объема ЖП, затем через 15 и 30 мин после стандартного пробного завтрака. При сохраненной СФЖП коэффициент опорожнения составляет не менее 50% [105].
Компьютерная томография (КТ) – высокоточный метод диагностики умеренно выраженного и тяжелого стеатоза, но из-за высокой стоимости исследования не нашел широкого применения в клинической практике. Для уточнения характера БС применяется КТ с оценкой денситометрических показателей желчи, что позволяет сократить сроки лечения, вовремя назначив адекватную терапию [21].
В ряде случаев используют динамическую гепатобилисцинтиграфию – способ радионуклидной диагностики заболеваний печени и желчных протоков, основанный на использовании меченного 99 mTc радиофармпрепарата, избирательно накапливающегося в гепатоцитах и экскретируемого в желчь. Данное исследование позволяет получить информацию об анатомии и физиологии желчевыводящей системы, включая двигательную функцию желчного пузыря и желчных протоков.
Магнитно-резонансная томография характеризуется высокой чувствительностью в диагностике НАГС и позволяет проводить количественную диагностику стеатоза от 0,5% объема ткани печени и более, а также оценивать воспаление и фиброз по каждому сегменту печени, но из-за высокой стоимости оборудования и технических сложностей проведения исследования не нашел широкого применения в практике [2, 3].
Результаты медицинской реабилитации пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем (непосредственные наблюдения)
В данной главе представлен сравнительный анализ оценки влияния различных лечебных комплексов с применением стандартной медикаментозной терапии (КГ) и е сочетания с бальнео- (ГС) и бальнеопелоидотерапией (ОГ) у пациентов с НАСГ в сочетании с БС. С целью определения клинической эффективности включения ФЛФ в комплекс реабилитационных мероприятий методом слепой выборки было сформировано 3 группы:
- пациенты ОГ (39 чел.) получали базовую медикаментозную терапию (гимекромон, урсосан, эссенциале форте Н и гепасол–нео); бальнеотерапию – МВ «Серноводская» внутрь и в виде СМТ-тюбажей; пелоидотерапию на область правого подреберья;
- пациенты ГС (40 чел.) получали базовую медикаментозную терапию бальнеотерапию – МВ «Серноводская» внутрь и в виде СМТ-тюбажей;
- пациенты КГ (40 чел.) получали только базовую медикаментозную терапию.
Сравнительный анализ непосредственных результатов лечения показал, что после проведения реабилитационных мероприятий во всех трех группах больных выявлена положительная динамика большинства клинических проявлений по ВАШ (Таблица 9). Следует отметить, что более выраженные благоприятные сдвиги зарегистрированы в ОГ по сравнению с КГ, где пациенты получали только фармакотерапию. Так, снижение интенсивности диспепсических проявлений в данной группе произошло на 33,7% (р 0,05), в ГС – на 28,3% (р 0,05), а в КГ – на 22,8% (р 0,05).
С такой же достоверностью наблюдалось соответственно и снижение выраженности проявлений болевого синдрома – на 75,0% (р 0,05), 51,7% (р 0,05) и 34,8% (р 0,05), соответственно.
Объективный осмотр показал, что в ОГ у 92,8% (р 0,05) пациентов склеры и кожные покровы были обычной окраски; в ГС – у 86,7% (р 0,05); в КГ – у 73,3% (р 0,05). С такой же достоверностью отмечалось и уменьшение частоты нивелирования боли при пальпации в правой подреберной области: 92% (р 0,05), 84,6% (р 0,05) и 76,9% (р 0,05), соответственно.
Размеры печени по Курлову у пациентов ОГ уменьшились на 2,02±0,56 см (р 0,05), ГС – на 1,53±0,34 см (р 0,05) и в КГ – на 1,31±0,44 см (р 0,05).
При анализе динамики явлений астении было выявлено, что нивелирование во всех группах произошло одинаково, причем ни в одной группе не было достоверности различий до и после проведения реабилитационных мероприятий (в ОГ – на 10,9%, в ГС – на 11,5% и в КГ – на 7,5%), что свидетельствует о том, что при коморбидной гепатобилиарной патологии терапевтическая тактика должна включать те лечебные факторы, которые воздействуют на патогенетические механизмы как НАСГ, так и БС [4, 20, 48, 96, 125].
Необходимо отметить, что по нескольким параметрам отмечались достоверные различия в конечных результатах между группами контроля и основной (р 0,05). В среднем, снижение выраженности клинических проявлений по ВАШ у пациентов ОГ зарегистрировано на 50,2% (р 0,05), ГС – на 38,8% (р 0,05) и в КГ – на 30,6% (р 0,05).
Частота улучшения клинической симптоматики у пациентов с НАСГ в сочетании с БС до и после проведения реабилитационных мероприятий (Рисунок 2).
Так, снижение выраженности цитолиза в сравнении с исходными данными у пациентов ОГ в среднем произошло на 59,5% (р 0,05), в ГС – на 52,5% (р 0,05), тогда как при применении только медикаментозной терапии – на 37,3% (р 0,05). С такой же достоверностью наблюдалась и динамика хо-лестатического синдрома: снижение интесивности холестаза в ОГ произошло на 32,8% (р 0,05), в ГС – на 27,0% (р 0,05) и в КГ – на 20,6% (р 0,05).
Преимущество положительной динамики биохимических показателей в основной и группе сравнения, в первую очередь, было обусловлено назначением МВ внутрь и в виде СМТ-тюбажей, за счет улучшения под е воздействием желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени, нормализации обменных и активации детоксицирующих процессов [88, 91, 117, 146, 149]. Использование преформированной пелоидотерапии обусловило регенераторно-репаративный, анаболический, противовоспалительный эффекты [119, 147, 149, 152, 166, 170]. В целом суммация и взаимопотенцирование используемых медикаментозных средств и ФЛФ обусловили существенное снижение выраженности клинико-биохимических синдромов НАСГ и БС. Проведенный корреляционный анализ показал, что чем более была снижена интенсивность синдрома цитолиза, тем менее были выражены диспепсия (r=+0,56; p 0,001), астения (r=+0,58; p 0,001). При нормализации уровня билирубина в сыворотке крови склеры и кожные покровы были обычной окраски (r=+0,52; p 0,001).
При анализе данных сонографического исследования органов брюшной полости статистически значимые различия в обратном развитии билиарного сладжа, а также в нормализации или существенном улучшении СФЖП выявлены у наблюдаемых, получавших на фоне лекарственных средств МВ внутрь и в виде СМТ-тюбажей в комплексе с грязевыми аппликациями, по сравнению с группами контроля и сравнения (Таблица 11). В ОГ восстановление СФЖП отмечалось у 27 из 32 (87,5%) пациентов, исчезновение или существенное уменьшение размеров БС – у 35 из 39 (89,7%); в ГС – у 26 из 33 человек (78,8%) и у 33 из 40 (82,5%); в КГ – у 21 из 32 (65,6%) наблюдаемых и у 28 из 40 (70%), соответственно.
Следует отметить, что улучшение визуальной картины и двигательной активности ЖП преимущественно произошло у лиц с 1 и 2 типом БС. Отсутствие существенной позитивной динамики у пациентов с 3 типом БС (наличие замазкообразной желчи с микролитами) свидетельствует о необходимости более тщательного отбора пациентов для проведения комплексной медикаментозной и бальнеопелоидотерапии и, по-видимому, назначения максимальной дозы препаратов УДХК.
После применения всех трех лечебных комплексов наблюдалось улучшение коллоидных свойств желчи с достоверным увеличением содержания желчных кислот, тенденцией к снижению уровня холестерина и, как результат, статистически значимым повышением ХХК (Таблица 12): в ОГ – на 52,9% (р 0,05), в ГС – на 41,4% (р 0,05) и в КГ – на 46,8% (р 0,05).
Кроме того, преимущество благоприятной позитивной динамики в ОГ и ГС объясняется использованием бальнеотерапии, что обусловило улучшение СФЖП, снижение литогенности желчи и уменьшение ультразвуковых признаков сладж-синдрома у наблюдаемых нами пациентов [19, 23, 44, 46, 77, 87, 88]. К тому же, наши исследования подтвердили полученные ранее В.Ф. Репс и М.Е. Котовой (2015) [129] сведения, что при увеличении минерализации питьевых МВ (МВ «Серноводская» относится к среднеминерализо-ванным), происходит активация функции гепатоцитов, т.е., увеличение содержания в желчи желчных кислот, снижение уровня билирубина и холестерина, что и приводит к достоверному повышению ХХК [146, 149]. Дополнительное назначение преформированной пелоидотерапии в ОГ за счет потенцирования лечебных эффектов МВ позволило существенно улучшить процессы желчеобразования и желчеотделения; уменьшить литогенность желчи [149, 152, 166, 170]. Кроме того, при применении во всех лечебных комплексах УДХК наблюдается активизация синтеза первичных желчных кислот, при некотором снижении уровня холестерина в желчи. По-видимому, пролонгированный прием данного препарата обеспечивает также межгрупповое нивелирование конечных результатов терапии, с достижением положительного эффекта у 81,3-84,8% больных. Положительная динамика подтверждается при проведении корреляционного анализа, который выявил высокую зависимость между восстановлением СФЖП и коллоидными свойствами желчи.
Результаты отдаленных наблюдений медицинской реабилитации пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в сочетании с билиарным сладжем
Отдаленные наблюдения у 90 пациентов с НАСГ в сочетании с БС при применении стандартной медикаментозной терапии (КГ; 30 чел.), е сочетания с бальнео- (ГС; 30 чел.) и бальнеопелоидотерапией (ОГ; 30 чел.) были проведены через 12 месяцев после курса МР по следующим показателям:
- динамика клинических показателей;
- динамика параметров УЗИ желчного пузыря;
- динамика показателей компрессионной эластометрии;
- динамика показателей КЖ по опроснику SF-36;
- оценка длительности ремиссии патологического процесса.
Сравнительный анализ клинических показателей продемонстрировал, что более всего клинический эффект реабилитационных мероприятий сохранился у пациентов ОГ (Таблица 14, Рисунок 5). Так, интенсивность диспепсических проявлений в данной группе оставалась ниже исходных значений при поступлении в стационар на 18,9% (р 0,05), в ГС – на 16,7% (р 0,05), а в КГ – сохранялась только тенденция к снижению интенсивности диспепсии (на 3,6%). Выраженность болевого синдрома в ОГ оставалась ниже исходных значений на 39,0% (р 0,05), в ГС – на 32,2% (р 0,05) и в КГ – на 14,7% (р 0,05). Явления астении, субиктеричность склер и кожных покровов у пациентов всех трех групп оставалась на уровне данных непосредственно после лечения. Размеры печени по Курлову у пациентов ОГ и ГС достигли нормальных параметров и уменьшились на 41,1% (р 0,05) и 28,9% (р 0,05), соответственно, в КГ – на 15,1%.
Такая позитивная динамика объясняется длительным приемом УДХК (в течение 6 мес), преимущество в ОГ и ГС – назначением ФЛФ (МВ и пре-формированной лечебной грязи). Позитивная динамика данных сонографи-ческого исследования ЖП в отношении БС отсутствовала у 15 больных (4 чел.; 5 чел.; 6 чел., соответственно по группам), которые были с 3 типом БС. Положительная динамика одного из основных УЗИ-симптомов патологии ЖП – толщина стенки ЖП уменьшилась у 5 из 10 пациентов в ОГ, у 3 из 9 в ГС и у 2 из 10 в КГ.
Проведенное комплексное лечение пациентов с НАСГ в сочетании с БС позволило улучшить морфофункциональное состояние печени: по данным компрессионной эластометрии снижение коэффициента уплотнения печеночной ткани у пациентов ОГ отмечено в 1,8 раза (р 0,05), ГС – в 1,6 раза (р 0,05), КГ – в 1,2 раза (Таблица 16).
Одним из основных инструментов оценки результатов исследования является оценка КЖ (эффективный, высокоинформативный, чувствительный и экономически обоснованный метод). Нами было проведено анкетирование с использованием опросника MOS SF-36, которое показало преимущество использования новой разработанной методики МР пациентов с НАСГ в сочетании с БС с комплексным применением МВ, пелоидо- и медикаментозной терапии. Данные КЖ представлены в таблице 17.
Более положительная динамика наблюдалась в отношении показателей физического состояния. Показатели физического функционирования и боли достоверно улучшились во всех наблюдаемых группах: в ОГ – в 1,37 (р 0,05) и 1,33 (р 0,05) раза, соответственно, в ГС – в 1,31 (р 0,05) и 1,30 (р 0,05) раза, в КГ – в 1,24 (р 0,05) и 1,23 (р 0,05) раза, что прямо коррелировало с повышением физической активности (r=+0,54; p 0,001) и повседневной деятельности (r=+0,56; p 0,001) пациентов. Однако ролевое физическое функционирование достоверно улучшилось только у пациентов ОГ в 1,40 раза (р 0,05), тогда как в группах сравнения и контроля отмечалась всего тенденция к улучшению.
Следствием улучшения большинства показателей физического компонента здоровья явилось достоверное повышение общего состояния здоровья во всех группах: в ОГ – в 1,39 (p 0,05) раза, в ГС – в 1,32 (p 0,05) раза, в КГ – в 1,27 (p 0,05) раза и в целом свидетельствовало о восстановлении физического состояния пациентов.
Статистически значимая положительная динамика показателей психологического компонента здоровья (ЖС, СФ, РЭФ и ПЗ) была определена только в ОГ и ГС, что свидетельствовало об отсутствии тревожно-депрессивных состояний, наступлении психического благополучия и повышения жизненной активности у пациентов данных групп. В психоэмоциональном состоянии пациентов КГ не было зарегистрировано значимых положительных изменений. Улучшение показателей психического здоровья у пациентов ОГ произошло в 1,27 (p 0,05) раза, ГС – в 1,21 (p 0,05) раза и КГ – в 1,15 раза.
Повторно было проведено определение корреляционной связи показателей КЖ со всеми изученными клинико-лабораторными и инструментальными показателями. Были выявлены: обратная зависимость между повышением ОЗ и снижением интенсивности диспепсии (r=-0,64; p 0,001), астении (r=-0,72; p 0,001), боли (r=-0,59; p 0,001), степени гипераминотрансфераземи (r=-0,52; p 0,001), гипербилирубинемии (r=-0,58; p 0,001). Восстановление СФЖП привело к повышению уровня ФФ (r=+0,59; p 0,001), нормализации ИБ (r=+0,54; p 0,001) и РЭФ (r=+0,53; p 0,001).
Повышение уровня ПЗ сопровождалось снижением интенсивности проявлений астении (r=-0,66; p 0,001).
Изучение отдаленных данных свидетельствует, что в КГ у 14 из 30 наблюдаемых (46,7%) были рецидивы клинических проявлений как НАСГ, так и БС, у 2 из них выполнена видеолапароскопическая холецистэктомия в связи с участившимися приступами желчной колики. При включении в комплекс стандартного медикаментозного лечения МВ внутрь и в виде СМТ-тюбажей (ГС) рецидивирование патологического процесса отмечалось у 6 из 30 человек (20%). В ОГ при применении МВ и преформированных пелоидов на фоне медикаментозной терапии стойкость положительного результата проводимой МР отмечена у 27 из 30 пациентов (90%). Результаты представлены на рисунке 6.
Таким образом, по данным отдаленных наблюдений изучено влияние различных лечебных комплексов с базовой фармакотерапией, е сочетания с бальнео-, а также преформированной пелоидотерапией на основные показатели патологического процесса и КЖ у больных НАСГ в сочетании с БС.
Обоснована возможность применения преформированных форм пелои-дов на фоне базовой медикаментозной терапии и МВ при минимальной степени активности НАСГ, что дало возможность расширения области применения преформированной пелоидотерапии.
Научно доказана существенная роль разработанных лечебных комплексов в достижении стойкой ремиссии заболевания, профилактике осложнений и повышении КЖ данного контингента.