Введение к работе
Актуальность темы. Проблема нервнотрофического контроля внутренних органов и нервной регуляции вегетативных функций была и остается одной из актуальных проблем теоретической и практической медицины (Т.А.Григорьева, 1959, Э.Гутман, 1962, А-Ф.Никифоров, 1973, ЕКЗайко, 1974, О.В.Волкова, 1978, И.П.Терещенко, 1980, К.П.Балицк!1Й и соавт., 1983, Ю.К.Елецкий, 1984, Г.Н.Крыжановекий, 1989, RVecchioni, A.Tartarini, 1960, LGuth, 1968, J.Oliver, 1974). Интерес к этой проблеме за последнее время существенно возрос в связи с появлением новых данных о роли нервной системы в регуляции трофики органов и тканей, их физиологической и репа-ративной регенерации, а также обеспечении адекватной реакции на различные экзогенные воздействия (Я.ИАжипа, 1990, Т.К.Дубовая, 1991,1994, Н.ШНеренешева и соавт., 1993, ИТ.Акмаев, 1997, H.Lidov, 1996, W.Kristan, 1997, J.Rooke, 1998). Усилению внимания к рассматриваемой проблеме также способствует факт достаточно широкого распространения органосохраняющих операций, сопряженных с перерезкой нервных проводников, которые применяются для хирургического лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, тромбоза брыжеечных артерий, послеоперационного пареза кишечника, а также успехи в пересадке внутренних органов (В.С.Маят и соавт., 1975, В.С.Савельев, И.В.Спиридопов, 1979, Ю.М.Панцырев, ААГринберг, 1979, И.Д.Кирпатовский, А.И.Лысенко, 1988, В.В.Иванов, 1992, ААКурыгин и соавт., 1997, M.Yau et al., 1994, R.Ploeg, A.Alessandro, 1995, T.Kleba, 1997, T.Reck, 1997). В этом контексте заслуживают внимание результаты лечения дуоденальных язв с помощью операций, включающих пересечение блуждающих нервов или их ветвей. Несмотря на то, что в связи со значительными достижениями в области фармакотерапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки количество плановых операций заметно уменьшилось, не отмечается сколько-нибудь существенного снижения числа осложненных форм данного заболевания, требующих неотложных хирургических вмешательств. Это прежде всего относится к дуоденальным язвам, отягощенных перфорацией и кровотечением. Именно для оперативного лечения данных патологических состояний в ряде случаев наиболее эффективными оказались операции, сопряженные с вагото-
мией, в том числе, стволовой (см. материалы У111 Всероссийского съезда хирургов, 1995). За последние годы они находят все более широкое применение в связи с прогрессом лапароскопической техники (А.С.Балалыкин и соавт., 1995, Н.Н.Милица, 1996, В.Д.Федоров и соавт., 1997, J.Chen et al., 1996, PPalma et al., 1997, LAvtan et al., 1997, L.Lepre et al., 1998, J.Ng, 1998). Вместе с тем представляется очевидным, что при такого рода хирургических вмешательствах неизбежно страдает иннервация обширного региона, включающего желудок, тонкую и часть толстой кишки, печень и поджелудочную железу. С их дисфункцией связывают развитие ряда хронических послеоперационных осложнений, в первую очередь, демпинг-синдрома, диареи, гипогликеми-ческого синдрома и хронического панкреатита (В.С.Помелов, 1984, А.А.Курыгин, В.В.Румянцев, 1992, В.М.Трофимов, А.А. Курыгин, 1995, EStorer, 1976, S.Whip, 1978, L.Turberg, 1979, Y.Yamashita et al., 1997). Есть основания полагать, что в патогенезе этих осложнений важную роль играют нарушения морфофункционального состояния тонкой кишки, поскольку последняя, как известно, занимает ключевое положение в системе пищеварения и поддержания гоыеостаза (АД.Синещеков, 1962, А.АФишер и соавт., 1988, АИГорбашко, 1992, В.К.Зуев, 1993, P.Kiely, 1968, ERowland, 1978, M.Piauth, 1998). Однако патогенетические механизмы нарушения структуры и функций тонкой кишки в этих условиях изучены недостаточно. Имеющиеся в литературе сведения по этому поводу фрагментарны и противоречивы. Это, в первую очередь, касается двигательной функции, от которой в той или иной степени зависят все основные функции органа (ВЖУспенский и соавт., 1980, Е.М.Матросова и соавт., 1981, А.В.Фролькинс, 1981, АА.Курыгин, 1990, D.Thomson, 1982, B.Gustaffson et al., 1994, T.Gottwald et aL, 1997, W.Snape, 1998). К числу недостаточно изученных вопросов следует также отнести и некоторые аспекты состояния слизистой оболочки тонкой кишки после нарушения ее адекватной иннервации. Следствием этого является относительно ограниченный набор эффективных методов коррекции двигательных нарушений тонкой кишки в клинике.
Учитывая вышеизложенное, в настоящей работе предпринято комплексное мор-фо-физиологическое исследование состояния тонкой кишки в условиях нарушенной
вагусной иннервации. При этом особое внимание было уделено изучению патогенетических механизмов структурно-метаболических и функциональных перестроек органа в этих условиях, в частности, уточнению роли гипоксии, и способов их коррекции.
Цель исследования:
Изучить основные закономерности структурно-функциональной перестройки тонкой кишки после ваготомии и определить роль гипоксии в патогенезе постденер-вационпых преобразований органа.
Задачи исследования:
-
Исследовать особенности структурной организации и секреторной функции слизистой оболочки тонкой кишки в ходе развития ностденервационных изменений.
-
Изучить особенности структуры, метаболизма и биоэнергетики сократительного аппарата тонкой кишки, оценить состояние моторно-эвакуаторной функции и реактивности гладких мышц в различные периоды постваготомического синдрома.
-
Исследовать особенности структуры микроциркуляторгого русла, состояние терминальной гемодинамики и уровень снабжения кислородом мышечной оболочки тонкой кишки на различных этапах нейродистрофического процесса.
-
Изучить специфику ответной реакции сократительного аппарата и компонентов слизистой оболочки тощей кишки на нарушение вагусной иннервации в условиях хронической экспериментальной язвы двенадцатиперстной кишки.
-
Исследовать эффект антигипоксических препаратов на фоне ваготомии в аспекте определения роли гипоксии в патогенезе структурно-функциональных изменений тонкой кишки.
Научная новизпа работы. Благодаря проведенному исследованию удалось впервые:
осуществить комплексный морфофункциональный и патофизиологический анализ состояния гонкой кишки в процессе развития нейродистрофического процесса, вызванного нарушением вагусной иннервации.
установить, что преобразования структурной и функциональной организации слизистой оболочки в условиях нарушенной вагусной иннервации в целом харак-
теризуются волнообразной динамикой с наиболее выраженными изменениями через 7 и 30 сут; в эти периоды отмечаются нарушения ыикроциркуляции, дистрофические изменения тканей, активация местной иммунной системы, нарушение функционирования слизепродуцирующего аппарата, проявляющееся в изменении химического профиля синтезируемой бокаловидными клетками слизи (7 сут) и явлениях гиперсекреции (30 сут).
- установить, что морфофункциональная перестройка сократительного аппарата
кишки в этих условиях характеризуется сходной по сравнению со слизистой обо
лочкой динамикой; при этом структурные преобразования проявляются в увели
чении толщины мышечной оболочки (главным образом, за счет увеличения объе
ма межклеточного пространства) и развитии в ней дистрофических процессов,
функциональные - нарушении функционирования водителя ритма кишечной пе-
ристальтгада, снижении тонуса гладкой мускулатуры, ослаблении сократительной активности, явлениях дискинезии.
продемонстрировать, что в определенные фазы постваготомического синдрома расстройства двигательной функции тонкой кишки коррелируют с нарушениями структуры, метаболизма и функции (в частности, слизеобразования) слизистой оболочки; в основе этого, предположительно, лежит ухудшение кровоснабжения слизистой оболочки вследствие нарушения кровотока по прямым артериям и их ветвям, проходящим через мышечную оболочку.
показать, что при ваготомии изменяются реактивные свойства мышечного аппарата кишки, в частности, искажается характер ответной реакции мышечной ткани на фармакологическую стимуляцию синтетическим аналогом ацетилхолина -ацеклидином.
провести комплексное морфо-физиологическое исследование состояния кровообращения в тонкой кишке и кислородного снабжения ее тканей при ваготомии, установить ниркуляторяую природу развивающейся в этих условиях гипоксии, а также показать, что наиболее выраженные нарушения кислородного баланса наблюдаются через 7 и 30 сут после операции.
показать, что выключение вагуснои иннервации тонкой кишки сопровозкдается активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ее мышечной оболочке и выраженными расстройствами биоэнергетики и метаболизма гладких миоцитов, что является важным звеном в механизмах нарушения моторно-эвакуаторной деятельности.
усовершенствовать экспериментальную модель для изучения последствий ваго-томии у крыс с хронической дуоденальной язвой таким образом, что она максимально соответствует клинической ситуации; в частности, в предложенном нами варианте модели ваготомия оказывает положительный эффект на течение язвенного процесса, а в основе этого эффекта лежит подавление желудочной кислото-продукщш и нормализация моторики тонкой кишки.
с помощью данной экспериментальной модели исследовать особенности ответной реакции сократительного аппарата и слизистой оболочки тощей кишки на вагото-мию в условиях хронической дуоденальной язвы.
разработать эффективный способ оценки противогипоксической активности препаратов, моделирующий одно из основных патогенетических звеньев поствагото-мического синдрома - циркулягорную гипоксию; метод основан на регистрации параметра электрической активности гладкой мускулатуры кишки, прямо зависящего от напряжения кислорода (амплитуда медленных электрических волн -МЭВ).
~ продемонстрировать, что отобранные с помощью данного метода антипшоксант томерзол и антиоксидант дибунол оказывают благоприятное действие на морфо-функциональное состояние сократительного аппарата и слизистой оболочки тонкой кишки, улучшая их кровоснабжение и метаболизм. - разработать ряд новых методических подходов к количественному анализу экспериментального материала, в частности, электромиограмм и кинетических кривых поглощения-выделения водорода, позволяющих получать более подробную и точную информацию о состоянии сократительной деятельности тонкой кишки и ее микрогемодинамлки.
Практическая ценность работы. Показано, что одним из основных звеньев патогенеза постваготомических нарушений структурной организации и функциональной деятельности сократительного аппарата тонкой кишки является тканевая гипоксия мышечной оболочки. Есть основания считать, что пшоксия вызывает расстройства биоэнергетики и метаболизма (в первую очередь, в системе ПОЛ, водно-минерального обмена и биосинтеза белка) гладких миоцитов, которые лежат в основе морфофунк-циональных нарушений сократительного аппарата кишки. Эти данные подлежат клиническому осмыслению в плане поиска адекватных средств для фармакокоррекции тонкокишечных осложнений у больных дуоденальной язвой, перенесших операции, сопряженные с перерезкой блуждающих нервов или их ветвей.
Выявлены закономерности преобразования ыоторно-эвакуаторной деятельности тонкой кишки в различные периоды постваготомического синдрома (от 3 до 220 су г). Показано, что в условиях ваготомии изменяется не только структурно-метаболическая и функциональная организация сократительного аппарата, но и его реактивные свойства, в частности, характер ответной реакции на фармакологическую стимуляцию синтетическим аналогом ацегилхолина - ацеклидином. Это обстоятельство необходимо учитывать в клинической практике при назначении холиномимети-ческих и других вегетотропных препаратов соотвествующей категории больных.
Установлено, что в определенные периоды после ваготомии структурно-функциональные изменения слизистой оболочки кишки отчетливо коррелируют с преобразованиями ее моторной деятельности. Это позволяет высказать предположение о существовании патогенетической связи между состоянием слизистой оболочки и двигательными расстройствами органа, реализующейся, по всей вероятности, посредством сосудистого механизма, поскольку известно, что через мышечную оболочку кишки проходят прямые артерии, кровоснабжающие слизистую оболочку. Полученные данные могут оказаться полезными при разработке схем медикаментозного лечения и диетотерапии для больных, перенесших ваготомию.
Показано, что ваготомия, произведенная у крыс с хронической экспериментальной язвой двенадцатиперстной кишки, оказывает на состояние сократительного аппа -
pa та тощей кишки релаксирующее действие - эффект, аналогичный таковому у исходно интактных животных. Данное обстоятельство дает основание считать эти две экспериментальные модели аналогичными в плане изучения влияния ваготомии на двигательную функцию тонкой кишки.
Установлен благоприятный эффект антигипоксанта томерзола и антиоксиданта дибунола на морфофункционалыюе состояние тонкой кишки в условиях нарушенной вагусной иннервации, что позволяет рекомендовать их к использованию для коррекции морфофункциональных нарушений кишечника у соответствующей категории больных
Простой и эффективный метод оценки и отбора фармакологических препаратов, обладающих противогштоксической активностью, может быть рекомендован в практику лабораторий, ведущих поиск и скрининг ангигипоксантов.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В ответ на ваготомию в слизистой и мышечной оболочках тонкой кишки развивается комплекс структурно-метаболических и функциональных изменений, характеризующийся волнообразным течением: через 7 и 30 сут имеет место нарушение структуры и функций, через 14 сут отмечается временная и относительная нормализация состояния органа; к концу изученного периода (220 сут) все исследованные параметры приближаются к контрольному уровню. Нормализация структурно-функционального состояния органа достигается благодаря развитию в нем компенсаторно-приспособительных процессов.
-
Нарушения со стороны слизистой оболочки сводятся к преобразованиям ее структурной организации, носящим преимущественно дистрофический характер, расстройству секреторной функции (слизеобразования); в течение 1 мес после ваготомии отмечается активации местного иммунного аппарата.
-
Нарушения структурной организации мышечной оболочки проявляются в ее гидратации, нарушении мио-миоцитарных контактов, дискомплексации фибриллярных структур, набухании митохондрий, редукции органелл на фоне уплотнения или просветления цитоплазмы гладких миоцитов. Расстройства моторно-эвакуа-
торной функции сократительного аппарата кишки сводятся к нарушению функционирования водителя ритма кишечной перистальтики, снижению тонуса гладкой мускулатуры, ослаблению и нарушению моторики и эвакуаторной деятельности.
-
Ваготомия приводит к существенным преобразованиям архитектоники микро-циркуляторного русла и структуры микрососудов, дилатации капилляров и ве-нул, нарушению проницаемости сосудистой стенки, сопровождающимся расстройствами гемодинамики и кислородного снабжения. Циркуляторная гипоксия и сопряженные с ней активация ПОЛ и нарушения водно-минерального и белково-нуклеинового обмена являются важными звеньями патогенеза нейродистрофиче-ского процесса в тонкой кишке.
-
Антигапоксант томерзол и антиоксидант дибунол оказывают положительньпі фармакологический эффект в плане коррекции постваготомических изменений морфофункционального состояния и метаболизма слизистой оболочки и сократительного аппарата тонкой кишки, что подтверждает существенную роль гипоксии и активации ПОЛ в патогенезе нейродистрофического процесса.
Апробация работы. Основные положения диссертации отражены в докладах на IX Всесоюзном съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Минск, 1981), I Вссесоюз-ном биофизическом съезде (Москва, 1981), XI Всесоюзной конференции по физиологии и патологии кортико-висцеральных взаимоотношений (Ленинград, 1982), научной конференции «Математические и вычислительные методы в биологии» (Пущино, 1985), XIV Всесоюзной конференции по физиологии пищеварения и всасывания (Тер-нополь-Львов, 1986), X Всесоюзном съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Полтава, 1986), научной конференции «Физиология вегетативной нервной системы» (Дя-лижан, 1986), II Всероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Москва-Лениниград, 1988), Ш Всесоюзной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1989), Всесоюзном симпозиуме (с международным участием) «Микроэлементозы человека» (Москва, 1989), XI Всесоюзной конференции «Физиология пищеварения и всасывания» (Краснодар, 1990), научной конференции «Экологическая патология и ее фарма-
кокоррекция» (Чита, 1991), научной конференции «Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии» (Железноводск-Еесентуки, 1991), X съезде хирургов Белоруссии (Минск, 1991), V морфологической конференции республик Средней Азии и Казахстана (Чолпон-Ата, 1991), VII Всероссийском симпозиуме «Эко лого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 1994), научной конференции Всероссийского научного общества анатомов, гистологов и эмбриологов, посвященной 75-летию проф. С.С.Михайлова (Москва, 1994), III международной конференции по нейроморфологии (Санкт-Петербург, 1997), Ш съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997), II межрегиональной конференции Кабардино-Балкарского отделения ВРЕО АГЭ (Нальчик, 1997), IV конгресса международной ассоциации морфологов (Нижний Новгород, 1998).
Публикации. По материалам диссертации опубликована 51 научная работа, имеются 1 изобретение и 2 рационализаторских предложений отраслевого значения.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения,
выводов, библиографического указателя и приложения (отдельный том: расширенное
изложение некоторых методов исследования, таблицы, данные корреляционного ана
лиза). Содержание работы иллюстрировано рисунками (графиками, диаграммами,
схемами, микрофотографиями). Библиографический указатель включает отече
ственных и иностранных источников.