Введение к работе
Актуальность проблемы. Стрессовая гипертрофия надпочечников относится к разряду физиологической гипертрофии внутренних органов.
Актуальность изучения стрессовой гипертрофии надпочечников обусловлена увеличением значения хронического стресса в современной жизни. Это связано, как со смещением заболеваемости населения в сторону повышения доли хронических болезней, так и с прогрессирущим распространением хронического стресса здоровых людей вследствие расширения сфер профессиональной деятельности, загрязнения окружающей среды и отхода от традиционных условий быта (Фурдуй,1990; Snapp,1992; Mausch, 1994).
Гипертрофия надпочечников интегрирована в фазовое течение стресса, что предполагает ее динамичность. Однако в противоположность стереотипным флуктуациям функциональных показателей хроническая гипертрофия надпочечников отличается значительной вариабельностью ( Se-lye, 1950). Эти различия могут быть продемонстрированы при сопоставлении действия таких стимулов как мышечная работа (Buuch, Tharp, 1971), гипоксическая гипоксия (Медведев, 1978), гипокинезия (Воротникова, Загорская, 198 6 ), электроболевое раздражение ( Basset, Cairneros, 1975), прерывистая иммобилизация (Amario et al.,1985) и скученное содержание крыс (Viveros et al., 1988).Вариабельность хронической стрессовой гипертрофии детерминирована модифицирующими влияниями, оказываемыми на надпочечники специфическими особенностями повреждений (Selye, 1950).
Стрессовая гипертрофия надпочечников осуществляется преимущественно за счет пучковой зоны. Гипертрофия пучковой зоны обусловлена увеличением размера ее клеток, которое сопровождается гипертрофией ядер, а также митохондриального компартмента и поверхности гладкого эндоплзматического ретикулуыа. Вместе с тем, приходится отметить, что основную часть имеющейся в литературе информации составляют результаты изучения
кратковременного действия нагрузок. Что касается хронической гипертрофии надпочечников, то соответствующие работы единичны (Buuch, Tharp, 1971; Song et al.,1973; Buuch et al.,1976; Воротникова, Загорская,1986). В доступной литературе мы не обнаружили монографий или обзоров на эту тему.
В отличие от стресса клеточные изменения, обеспечивающие гипертрофию надпочечников при хроническом введении АКТГ изучены достаточно полно. Показано, в частности, что фактором, лимитирующим степень гипертрофии клеток пучковой зоны под влиянием АКТГ, служит достижение такого уровня, при котором биосинтез кортикосте-рона на единицу массы ткани делается одинаковым с контролем (Nussdorfer, Mazzocchi,1983; Mazzocchi et al 1986; Andreis et al., 1989). Кроме того, АКТГ вызывает не только увеличение обьема клеток пучковой зоны, но и стимуляцию в ней пролиферативных процессов (Dallman, 1984/1985). Перенесение полученных данных- на механизмы стрессовой гипертрофии надпочечников однако требует осторожности, потому что АКТГ моделирует стресс только частично.
Наконец, практически не исследованы процессы нормализации изменений в надпочечниках в реадаптационном периоде после прекращения действия стрессоров.
Из изложенного следует, что в изучении стрессовой гипертрофии надпочечников существуют значительные пробелы.
Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в проведении систематизированного исследования стрессовой гипертрофии надпочечников как частного случая физиологической гипертрофии внутренних органов. Задачами исследования являлось:
-
Описание динамики развития физиологической гипертрофии надпочечников в продолжении хронического стресса.
-
Анализ клеточных механизмов стрессовой гипертрофии надпочечников.
-
Характеристика процесса нормализации функциональных изменений в надпочечниках в реадаптационном периоде после прекращения действия повреждений.
Новизна исследования. Показано,что в условиях повторного плавания, продолжительной гипокинезии и скученного содержания крыс наблюдаются однотипные фазовые изменения секреторной активности надпочечников, тогда
как развитие стрессовой гипертрофии желез при данных воздействиях имеет существенные различия. В дополнительных опытах, в которых изучались только структурные изменения (бег в третбане, содержание крыс в замкнутом пространстве, электроболевое раздражение, голод),также отмечена зависимость развития хронической стрессовой гипертрофии надпочечников от специфических особенностей повреждений.
Установлено, что по сочетанию признаков, характеризующих состояние секреторной активности надпочечников, течение хронического стресса поддается делению не на три, как принято, а на пять стадий: тревоги, резистентности, баланса, субкомпенсации и истощения. Две дополнительные стадии (баланса и субкомпенсации) отражают ступенчатость перехода от резистентности к истощению.
Впервые обосновано, что отклонения от стандарта, обусловливающие вариабельность хронической гипертрофии надпочечников, связаны с подавлением их возрастного роста. По числу комбинаций, которые может принимать отношение между двумя градациями (высокой и низкой) расчетных величин степени стрессовой гипертрофии и скорости возрастного роста все варианты изменения массы надпочечников могут быть сгруппированы в четыре основных типа: абсолютная, относительная, редуцированная и скрытая гиперофия.
Предложена обобщенная схема стандартного развития стрессовой гипертрофии надпочечников. Увеличение массы желез осуществляется за счет всех зон коркового вещества, однако последующее поддержание надпочечников в гипертрофированном состоянии зависит, главным образом,от размера пучковой зоны, тогда как обьем сетчатой зоны, являющейся компонентом андрогенной системы, снижается. Это снижение с определенного момента приводит к редуцированию гипертрофии надпочечников, которое по мере расходования резервов усугубляется замедлением возраст ного роста, а затем ослаблением стрессовой гипертрофии пучковой зоны.
Выявлена тесная корреляция между изменением обье-ма пучковой зоны и ее клеток на разных этапах стрессовой гипертрофии надпочечников. Впервые показано, что митотическое деление клеток пучковой зоны в продолжении хронического стресса испытывает фазовые флуктуации: оно ингибировано во время аларм-реакции, увеличе-
но выше нормы в стадии резистентности и подвергается повторному угнетению на более поздних стадиях.
Продемонстрировано, что гипертрофия пучковой зоны, вызываемая повторным введением АКТГ,также детерминирована увеличением обьема клеток с последующим повышением уровня митотического деления, однако в отличие от стресса стимуляция митозов происходит только тогда, когда общая масса гипертрофированных клеток достигнет критической величины. Компенсаторный рост надпочечников после односторонней адреналэктомии обусловлен одновременным увеличением обьема и пролиферативной активности клеток.
Впервые обнаружено, что имеются признаки ( соотношение зон, конфигурация вариационных кривых обьема ядер, митотический индекс клеток пучковой зоны), изменения которых относительно независимы от различий в характере увеличения массы желез, а отражают течение стресса. По совокупности градаций этих признаков развитие всех типов стрессовой гипертрофии надпочечников разграничивается на фазы, синхронизированные со стадиями стресса.
Впервые описана динамика нормализации функциональных и структурных изменений в надпочечниках после прекращения действия повреждений (плавания и гипокинезии) Возвращение крыс к обычным условиям содержания вызывает повторную стимуляцию надпочечников, по завершении которой секреторная активность желез не возвращается к норме, а уменьшается ниже контроля,подстраиваясь под состояние субординатных структур (процесс реюстирова-ния) и только из этой позиции начинается восстановление.
Впервые охарактеризован процесс обратного развития гипертрофии надпочечников. Поскольку в продолжении основного стресса происходит подавление возрастного роста надпочечников, обратное развитие гипертрофии завершается уменьшением массы желез ниже контрольного уровня с последующим восстановлением их размера. Отмечена тесная корреляция между изменением обьема пучковой зоны и ее клеток в продолжении реадаптационного периода.Пролиферативная активность клеток пучковой зоны усилена в первые сроки, но нормализуется на заключительных этапах реадаптации.
Положения, выносимые на защиту:
і . Физиологическая гипертрофия надпочечников, являясь обязательным атрибутом стресса, интегрирована в его фазовое течение.Модель развития хронической гипертрофии надпочечников, которую можно принять з качестве стандарта, включает фазы формирования, стабилизации на достигнутом уровне и поэтапного редуцирования.
-
Формирование стрессовой гипертрофии надпочечников связано с пропорциональным увеличением всех зон коркового вещества. Стабилизация гипертрофии соответствует адаптации к хроническому стрессу и характеризуется перестройкой топографии зон с повышением доли пучковой зоны в общей массе желез. Поэтапное редуцирование гипертрофии отражает переход от резистентности к истощению. Вначале оно детерминировано снижением объема сетчатой зоны, в следующей фазе в дополнение к этому происходит замедление возрастного роста пучковой зоны,а на заключительном этапе - ослабление стрессовой гипертрофии пучковой зоны.
-
Гипертрофия пучковой зоны как морфофункциональ-ного образования с низким уровнем физиологической регенерации обусловлена,главным образом, гипертрофией клеток.Последняя сопровождается увеличением размера ядер,
а также митохондриального компартмента и поверхности гладкого эндоплазматического ретикулума,т.е. структур, на которых локализованы ферменты биосинтеза стероидов. Вместе с тем, в сроки, соответствующие адаптации к хроническому стрессу, наблюдается восстановление утраченной способности клеток пучковой зоны к активной пролиферации.
-
В условиях продолжительного действия конкретных повреждений развитие хронической гипертрофии надпочечников, как правило,осуществляется не по стандартному типу, а в виде модифицированных форм (абсолютная, редуцированная, относительная и скрытая гипертрофия). Отклонения от стандарта детерминированы влияниями,оказываемыми на стрессовую гипертрофию надпочечников специфическими особенностями повреждений через подавление возрастного роста желез.
-
Реадаптационный период после прекращения действия повреждений представляет собой фазовый процесс, который может быть разделен на стадии реадаптационного стресса ( включающего катаболическую и анаболическую фазы ), реюстирования и восстановлления. В стадии pea-
даптационного стресса происходит обратное развитие гипертрофии надпочечников, в стадии реюстирования масса желез уменьшается ниже контрольного уровня, в стадии восстановления осуществляется нормализация размера надпочечников.
Теоретическое значение работы. Исследование расширяет недостаточно разработанные в науке представления о физиологической гипертрофии надпочечников.
Предложена концепция, основанная на моделировании обобщенного морфологического стереотипа стрессовой гипертрофии надпочечников,что позволило охарактеризовать наиболее важные свойства этого процесса: динамику развития, клеточные механизмы и нормализацию в реадапта-ционном периоде. Логическое построение концепции опирается на такие общебиологические закономерности как единство структуры и функции, иерархическая организация систем и плюрикаузальность биологических явлений.
Получены данные, развивающие фундаментальное положение биологии о том, что увеличение массы ткани, связанное с усилением функциональной нагрузки или восстановительным ростом, детерминировано теми же клеточными процессами, которые определяют функционирование органов у интактных животных; вместе с тем, дается обоснование качественных отличий стрессовой и других форм гипертрофии надпочечников.
Установлена закономерность формирования вариабельности хронической гипертрофии надпочечников как функции, зависимой от подавления скорости возрастного роста желез, вызываемого спеифическими особенностями повреждений. В теоретическом плане такое обьяснение характеризует неизвестную ранее сторону взаимодействия между специфическим и неспецифическим компонентами адаптации.
Разработана схема нормализации функциональных и структурных изменений в надпочечниках после прекращения действия повреждений как динамичного процесса, отдельные этапы которого обусловлены последовательной сменой соотношения между реадаптационным стрессом, от-рицательным последействием основного стресса и восстановительным ростом.
Прикладное значение работы. Содержащаяся в диссертации информация о фазном течении стресса, поэтапном развитии хронической гипертрофии надпочечников и принципах интеграции стрессовых механизмов в систему
целого организма может рассматриваться как научная основа для усовершенствования методологии стресс-тестирования. В отличие от других моделей предлагаемая схема хронического стресса позволяет идентифицировать про межуточные состояния между резистентностью и истощением, что представляет наибольший интерес для медицинской практики.Комплекс логических и количественных зависимостей, выведенных при экспериментальном изучении динамики стресса, оказывается достаточным для решения основных задач стресс-тестирования: диагностики текущего состояния, прогнозирования движения процесса во времени и оценки эффективности профилактических и лечебных мероприятий.
Описание процесса нормализации функциональных и структурных изменений в надпочечниках после прекращения действия повреждений и классификация стадий реа-даптационного периода открывают возможность разработки методологии постстрессового контроля.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на Всесоюзном симпозиуме"Регуляция обмена веществ при мышечной деятельности и выполнении спортивных упражнений" (Ленинград, 1971), на 6-й конференции по итогам современных исследований процессов регенерации и клеточного деления (Москва, 1971), на симпозиуме "Физиологические и клинические проблемы адаптации к гипертермии, гипоксии и гиподинамии" (Москва, 1975), на Всесоюзной конференции "Циркадные ритмы человека и животных" (Фрунзе, 1975), на Восточно-Азиатском фармакологическом конгрессе (Сингапур, 1976), на симпозиуме "Общие механизмы клеточных реакций на повреждающие воздействия" (Ленинград,1977),на Всесоюзном симпозиуме "Клеточная репродукция: сравнительные аспекты и механизмы регуляции" (Ленинград, 1981), на Всесоюзном симпозиуме "Стресс, адаптация и функциональные нарушения" (Кишинев, 1984), на Итоговой сессии Института биологии моря (Владивосток,1992), на 2-м сьезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск,1995), на цитофи-зиологическом семинаре Института биологии моря ( Владивосток, 1995 ), на заседании Приморского отделения Российского физиологического общества ( Владивосток, 1995) .
Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 работы.
Структура и обьем диссертации. Работа изложена на
страницах машинописного текста. Она включает введение, обзор литературы, 15 глав результатов собственных исследований, обсуждение, выводы и библиографический указатель. Текст иллюстрирован таблицами и рисунками. Список литературы содержит 325 источников, в том числе 63 отечественных и 262 зарубежных авторов.