Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. До 70-х годов нашего столетия эндокринные опухоли считались редкими и диагностировались не более, чем в 1% всех опухолей. В последние десятилетия, благодаря внедрению в морфологию современных методов и улучшению качества диагностики число выявляемых эндокринных новообразований пищеварительного тракта неуклонно растет. На основании результатов, полученных с использованием большого спектра маркеров - моноклональных антител (МКАТ) к тканевым и клеточным детерминантам, все более широкое распространение получает термин "нейроэндокринные опухоли" (НЭО), который базируется на структурном и функциональном подобии клеток нервной л эндокринной систем (Bordi С. et al., 1988; Heitz Ph. et ai., 1991; Kloppel G., 1994) и постепенно вытесняет термины "карциноиды", "апудомы", "островково-клеточные опухоли", употребляемые ранее для обозначения новообразований, в том числе и поджелудочной железы (ПЖ), с нейроэндокринной дпфференцировкой. Гистологическая классификация эндокринных опухолей ПЖ (ВОЗ, Женева, 1983) уже не соответствует современным представлениям. Попытки создания новых классификаций предпринимались неоднократно, однако, они не увенчались успехом и предложенные варианты просуществовали недолго (Solcia Е. et al. 1981; Borger М. et al.,1983). Поэтому группа ведущих европейских патологов (Capella С, Heitz Ph. et al., 1995) предложила новую классификацию НЭО ПЖ, которая позволяет разделить эти новообразования на 4 группы в зависимости от степени зрелости, размеров, клинического синдрома и функциональной активности.
Тем не менее, НЭО ПЖ остаются недостаточно изученными новообразованиями с неопределенным прогнозом, так как для определения степени их злокачественности обычно применяемые в онкоморфологии критерии не пригодны (Калашников С.А., Клочков Н.Д., 1977; Калашников С.А., Черемных А.А., 1983; Райхлин Н.Т., Кветной И.М. и соавт., 1993). Долгое время большинство НЭО ПЖ, в первую очередь инсулиномы, считались доброкачественными, к злокачественным относили не более 5% инсулином (Bloodwoith J. 1982; Liu Т.-Н. et а!., 1985). В настоящее время эти цифры значительно возросли и составляют, по разным данным, от 15-30 до 50% и выше (Broughan
Т. et al., 1986; Grama D. et al., 1992; Roth J. et al., 1992). Сейчас не вызывает сомнения, что НЭО ПЖ - это медленно растущие, потенциально злокачественные новообразования, что, как правило, недооценивается (Калашников С.А., Черемных А.А., 1983; Хмельницкий O.K., Никонов А.А., 1986; Дерижанова И.С., 1991). Одной из самых сложных является проблема своевременной диагностики нефункционирующих ("немых") НЭО ПЖ, которые имеют слабо выраженные или неспецифические клинические симптомы. Количество таких новообразований по материалам специальной скриннинговой программы составляет более 40% всех выявляемых НЭО ПЖ (Eriksson В. et al., 1990; Venkatesh S. et a!., 1990). Именно среди "немых" опухолей наиболее высок процент злокачественных (40-92%), так как они долгое время растут бессимптомно, достигая "критических" размеров (3 и более см) ( Калашников С.А. и coaBT.,1983;Eckhauser F. et al., 1986; Liu T.-H. et al., 1992).
Было показано, что в злокачественных НЭО ПЖ
пролиферативная активность клеток выше, чем в
доброкачественных (Pelosi G. et al., 1992). Темп и активность
пролиферации регулируется генами-супрессорами. Большое
значение в механизмах опухолевого роста придают нарушению
функции регуляторного гена р53 (Di Giuseppe J. et al., 1995; Carson
D. et al., 1995; May P. et al,, 1995). Об экспрессии этого гена в НЭО
ПЖ имеются единичные сообщения (Bartz С. et al., 1996). Для
объективизации дифференциальной диагностики
доброкачественных и злокачественных НЭО ПЖ представляется целесообразным изучать не только пролиферативную активность, но и экспрессию гена р53 опухолевыми клетками. Это тем более важно, что в последние годы накапливается все больше данных о позднем (спустя 5-10 и более лет) рецидивировании и\или метастазировании опухолей, которые во время операции были расценены, как доброкачественные (Eriksson В. et al., 1993; Lee С. et al., 1993). Это делает актуальной проблему гисто- и морфогенеза НЭО ПЖ. Известно, что в пределах каждого из гистологических типов опухолей, верифицированных на основе общепринятых диагностических критериев, имеются различные варианты. Так, иммуноморфологическими методами в желудочно-кишечном тракте выявляется все больше комбинированных, т.е. двух- и даже трехкомпонентных опухолей, которые часто отличаются злокачественным течением (Франк Г.А. и соавт., 1986; Белоус Т.А.
и соавт., 1995; Турбин ДА. и соавт., 1996; Heller S.J. et al., 1984; Hassan М.О. et al., 1993). Такие новообразования, в том числе развивающиеся из амфикринных клеток или "клеток-химер" (Райхлин Н.Т., 1983; ) описаны и в ПЖ, но такие сообщения пока немногочисленны. В связи с изложенным, не менее актуальным является вопрос о патогенезе изменений в эндокринном аппарате внеопухолевой ткани ПЖ. Доказано, что по крайней мере часть НЭО ПЖ имеют в основе генетически обусловленные хромосомные абберации (Larsson С. et al., 1988; Ding S.F., et al.. 1992; Padberg B. et al., 1995). Другим возможным механизмом считают ошибку при дифференцировке полипотентной стволовой клетки, которая на отдельных этапах может экспрессировать последовательно или одновременно гены протоковой, экзокринной, невральной и эндокринной дифференцировки, а также продуцировать гормоны, в норме не свойственные ПЖ (Валі D. et al., 1985; Halban P.A., 1991; Teitelman G.. 1993).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Основная цель работы состояла в изучении морфологических и функциональных особенностей НЭО ПЖ, которые имеют значение для уточнения их диагноза и прогноза.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
дать патоморфологическую характеристику НЭО ПЖ;
изучить особенности гисто- морфогенеза отдельных опухолей;
в выявить функциональные особенности и
верифицировать диагноз НЭО ПЖ:
в изучить пролиферативную активность клеток НЭО ПЖ с помощью маркера пролиферации PCNA и экспрессию ими гена-супрессора опухолей р53;
охарактеризовать состояние внеопухолевой ткани ПЖ
при опухолях с нейроэндокринной дифференцировкой.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Диссертация является законченной
научно-исследовательской работой, содержащей новое решение
актуальной научной задачи: на основе комплексного анализа
гисто- и морфогенеза НЭО ПЖ выработаны более объективные
критерии диагноза и послеоперационного прогноза
новообразований. Проведенное исследование позволило впервые:
на основании анализа комплекса морфологических особенностей выделить из гистологически доброкачественных НЭО ПЖ группу риска малигнизации.
установить, что НЭО ПЖ с клиническим диагнозом "инсулинома" являются сборной группой новообразований, гетерогенной не только по гистологическому строению, но и по гистогенезу, функциональной и пролиферативной активности клеток и экспрессии ими гена-супрессора опухолей р53;
выявить среди гистологически доброкачественных НЭО ПЖ группу опухолей с повышенной пролиферативной активностью и увеличенным индексом экспрессии протеина р53, что может быть прогностически неблагоприятным показателем, свидетельствующем о потенциальной злокачественности новообразования;
показать, что изменения в эндокринном аппарате внеопухолевой ткани ПЖ при наличии НЭО не только отражают влияние гормональных продуктов функционально-активных опухолей, но и представляют собой фоновую патологию, которая лежит в основе пеопластической трансформации.
НА УЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.
-
Проведенная работа является частью комплексной темы: "Клиническая морфология, закономерности морфогенеза и критерии прогноза диспластических и опухолевых процессов эндокринных желез" МОНИКИ.
-
Полученные данные позволили уточнить диагностику НЭО ПЖ на основе иммуногистохимической верификации.
-
Комплексное исследование морфо-функциональных и ультраструктурных особенностей, пролиферативной активности и экспрессии клетками опухолей гена р53 дают необходимую объективизацию критериев прогноза НЭО ПЖ.
-
На основе материалов диссертации издано информационное письмо "Эндокринные опухоли и дисплазии поджелудочной железы" (МОНИКИ, 1994г.).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы доложены и обсуждены на IV Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии хирургии (Уфа, 1995 г.), I Съезде международного союза ассоциаций патологоанатомов (Москва, 1995 г.), III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996
г.), 5-ой Общеевропейской неделе гастероэнтрологии (Париж, 1996 г.), межотделенческой конференции МОНИКИ ( февраль, 1997).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них одна в центральной печати, одно "Информационное письмо". Две работы приняты к печати для опубликования в 1997 году.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 38 рисунков. Список литературы содержит 160 источников, из них 39 на русском языке.