Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Хроническая обструктивная болезнь легких в условиях воздействия токсичных газов и неорганической пыли: обзор литературы 19
1.1 Этиологические факторы и современные представления о патогенетических механизмах формирования профессиональной хронической обструктивной болезни легких 20
1.2 Основные клинико-функциональные компоненты профессиональной хронической обструктивной болезни легких 35
1.3 Фенотипирование хронической обструктивной болезни легких 40
1.3.1 Известные фенотипы хронической обструктивной болезни легких 40
1.3.2 Известные ассоциации фенотипических признаков хронической обструктивной болезни легких и экзогенного этиологического фактора 50
1.4 Современное лечение и профилактика профессиональной хронической обструктивной болезни легких 55
Глава 2 Дизайн, материал и методы исследования 64
2.1 Санитарно-гигиеническая характеристика условий труда 64
2.2 Характеристика больных, критерии включения и исключения, методы исследования 77
2.3 Методы статистического анализа 103
Глава 3 Клинико-функциональные особенности профессиональной хронической обструктивной болезни легких от действия токсичных газов и неорганической пыли 107
3.1 Симптомы и качество жизни 108
3.2 Функция легких 119
3.3 Состояние гемодинамики малого круга кровообращения 134
3.4 Обострения 142
3.5 Факторы производственной среды как предикторы выживаемости больных профессиональной хронической обструктивной болезнью легких 160
3.6 Клинико-функциональные предикторы выживаемости больных профессиональной хронической обструктивной болезнью легких 168
3.7 Заключение по разделу 176
Глава 4 Механизмы воспаления при профессиональной хронической обструктивной болезни легких в условиях воздействия токсичных газов и неорганической пыли 179
4.1 Клеточный состав лаважной жидкости при профессиональной хронической обструктивной болезни легких от воздействия токсичных газов и неорганической пыли 180
4.2 Провоспалительные цитокины, хемокины, острофазовые показатели, факторы роста 189
4.3 Дисбаланс системы протеиназы-антипротеиназы 199
4.4 Баланс оксиданты-антиоксиданты 204
4.5 Эндотелиальная дисфункция и гемостаз 210
4.6 Взаимосвязь механизмов воспаления с клинико-функциональными особенностями профессиональной ХОБЛ 216
4.7 Клеточно-молекулярные предикторы выживаемости 220
4.8 Комплексная оценка влияния параметров условий труда, компонентов фенотипов и эндотипов профессиональной ХОБЛ на выживаемость 224
4.9. Заключение по разделу 227
Глава 5 Оптимизация диагностики профессиональной хронической обструктивной болезни легких: клинико-функциональные и биохимические маркеры 231
5.1 Исследование диагностической значимости клинических и функциональных маркеров формирования ХОБЛ в различных эколого-производственных условиях 232
5.2 Исследование диагностической значимости молекулярных маркеров формирования ХОБЛ в условиях воздействия токсичных газов и неорганической пыли 236
Глава 6. Генетические маркеры фенотипов профессиональной хронической обструктивной болезни легких 242
6.1 Исследование однонуклеотидных полиморфизмов rs 1800470, rs 1828591, rs4129267, rsl051730, rsl799895 243
6.2. Заключение по разделу 251
Глава 7 Оптимизация терапии с учетом фенотипа профессиональной хронической обструктивной болезни легких 253
7.1 Обоснование экспериментального лечения 254
7.2 Эффективность комбинации беклометазона, формотерола (ультрамелкодисперсной формы), тиотропия (ингалятор респимат) у больных профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов 256
7.3 Эффективность комбинации индакатерола, гликопиррония и рофлумиласта у больных профессиональной ХОБЛ от действия неорганической пыли 272
7.4 Оценка безопасности терапии 287
7.5. Заключение по разделу 289
Заключение 291
Выводы 325
Практические рекомендации 328
Список сокращений и условных обозначений 330
Список литературы 333
- Этиологические факторы и современные представления о патогенетических механизмах формирования профессиональной хронической обструктивной болезни легких
- Факторы производственной среды как предикторы выживаемости больных профессиональной хронической обструктивной болезнью легких
- Исследование диагностической значимости молекулярных маркеров формирования ХОБЛ в условиях воздействия токсичных газов и неорганической пыли
- Эффективность комбинации индакатерола, гликопиррония и рофлумиласта у больных профессиональной ХОБЛ от действия неорганической пыли
Этиологические факторы и современные представления о патогенетических механизмах формирования профессиональной хронической обструктивной болезни легких
Роль факторов производственной среды для развития ХОБЛ доказана и в опытах на животных моделях [447; 492] и в крупных эпидемиологических исследованиях [122; 178; 291; 393]. Этиологическим фактором профессиональной ХОБЛ является любой компонент промышленного аэрозоля, обладающий повреждающим, иммуногенным или токсическим действием на респираторную систему. В популяционном исследовании MESA Lung Study, включавшем 3686 обследованных лиц, развитие частично необратимой бронхообструкции ассоциировано с экспозицией токсичных паров и газов, ОШ 2,6; 95 % ДИ 1.1-2.3 и пылей, ОШ 2,4; 95 % ДИ 1.1-5.0 [393]. До 50 % случаев ХОБЛ некурящих связаны с профессиональными факторами [328]. Основные факторы производственной среды, результатом воздействия которых может быть ХОБЛ, суммированы в таблице 1.1.
Риск развития ХОБЛ доказан для работников предприятий следующих видов экономической деятельности и производств: добыча полезных ископаемых [42; 95; 179; 186; 355; 394; 463], металлургического [18; 41; 45; 67; 79; 98; 129; 141; 392; 423], производства электроэнергии [464], строительства и производства строительных материалов [4; 466; 328; 103; 493; 507], пожарных [190], сельского хозяйства, производства пищевых продуктов [5; 37; 119; 174; 184; 185; 310; 394; 421; 462], производства текстильных изделий [395; 540], производства машин и оборудования [68; 465], химических веществ и химических продуктов [480], железнодорожного транспорта [38; 188].
Механизм развития профессиональной ХОБЛ в целом рассматривается как результат аномальной персистирующеи воспалительной реакции в ответ на действие ингалированных повреждающих частиц или газов производственной среды [87; 143; 297], то есть профессиональная ХОБЛ развивается в результате патологического взаимодействия барьерного органа (бронхолегочной системы) и неблагоприятных внешних факторов. При продолжающемся воздействии промышленного аэрозоля ОФВ1 снижается примерно на 0,25 % в год [240]. Риск развития и тяжесть профессиональной ХОБЛ увеличиваются при увеличении дозы агента и длительности контакта, но при этом не существует безопасных уровней воздействия поллютанта, так как особенности воспалительной реакции зависят и от реактивности организма, в том числе генетически обусловленной. Прекращение воздействия поллютанта может снизить активность, но не остановить воспаление [526].
Для развития пылевой патологии, к которой в соответствующих случаях относится и ХОБЛ, имеют значение размеры частиц, их концентрация свыше 10 мг/м3, стаж работы или интегральный показатель пылевая нагрузка. Кроме того, важен химический состав частиц [31; 32; 179; 363]. Вероятность развития профессиональной ХОБЛ выше при действии мелкодисперсных аэрозолей, состоящих из частиц размером 1-5 мкм или менее 2,5 мкм (РМ2,5). Такие аэрозоли более устойчивы по сравнению с крупно дисперсными, их частицы длительное время находятся во взвешенном состоянии, за счет чего способны проникать в дистальные отделы бронхиального дерева и паренхиму легких, минуя защитный мукоцилиарный барьер. Повреждающее действие промышленного аэрозоля возрастает при увеличении концентрации частиц свыше 10 мг/м3 и длительности действия более 5-10 лет. Столь длительное и интенсивное воздействие газов, паров, пылей, дымов на эпителий дыхательных путей приводит первоначально к перегрузке мукоцилиарного аппарата, а в дальнейшем к его повреждению с нарушением мукоцилиарного клиренса. Это облегчает поступление агрессивных компонентов промышленного аэрозоля в дистальные отделы респираторного тракта, где они повреждают эпителиальные клетки, альвеолоциты, либо непосредственно фагоцитируются макрофагами, инициируя воспаление по типу первичного иммунного ответа. Диоксид кремния и органическая пыль обладают выраженными иммуногенными свойствами, следовательно, даже незначительное превышение предельно допустимых концентраций (ПДК) этих веществ в воздухе рабочей зоны представляет риск развития профессиональной ХОБЛ [61; 32; 143; 179; 249; 363; 393; 423].
Для развития профессиональной ХОБЛ при действии газов значим уровень воздействия токсичных веществ, который определяют среднесменные и кумулятивные (за время работы) концентрации, зависящие от вида токсиканта [363; 393; 423].
Вероятность развития профессиональной ХОБЛ увеличивается при наличии одновременно промышленного аэрозоля и других неблагоприятных факторов производственной среды. В частности, физические перегрузки и/или нагревающий микроклимат увеличивают минутный объем дыхания и поступление патогенных частиц в легкие. Риск и тяжесть профессиональной ХОБЛ увеличивается при сочетанном воздействии табакокурения и производственных факторов [389].
Таким образом, этиология профессиональной ХОБЛ изучена в полной мере. При этом о клеточно-молекулярных механизмах формирования заболевания недостаточно научно обоснованных данных. К развитию частично необратимого ремоделирования бронхолегочной системы приводят различные клеточно-молекулярные реакции, которые формируют множество эндотипов этой патологии [143]. Большая часть сведений получена на моделях ХОБЛ курильщиков, следовательно, насколько достоверно эти данные могут быть экстраполированы на профессиональную ХОБЛ, неизвестно.
Основные компоненты патогенеза ХОБЛ, формирующие эндотипы, это аномальное персистирующее воспаление, эндотелиальная дисфункция, дисбалас системы протеазы-антипротеазы, оксидативный стресс, дефекты апоптоза и дисрегуляция репаративных процессов.
Особенности воспаления при профессиональной ХОБЛ все еще остаются малоизученными. Основной воспалительный процесс формируют реакции неспецифического иммунного ответа, ключевой клеткой которых является макрофаг, регулирующий активность других клеток и медиаторов воспаления [15; 195; 440]. Асептический неспецифический иммунный ответ начинается с взаимодействия этиологического фактора (частицы пыли или молекулы газа) с паттерн-распознающими рецепторами (PRR) макрофагов, эпителиальных клеток или молекулярным паттерном, ассоциированным с повреждением (DAMP), который составляют молекулы организма, образующиеся при повреждении клеток и тканей. К DAMP относят молекулы теплового шока (HSP 60, 70, 22, gp96), фибриноген, семейство протеинов S100, белок группы высокой мобильности бокс 1 (HMGB 1) окисленные липопротеины низкой плотности, пуриновые метаболиты, компоненты внеклеточного матрикса, такие как олигосахариды гиалуроновой кислоты, бигликан, сурфактантный белок A (SP А), гепарансульфат, фрагменты ДНК и мРНК, р дефензин и другие, всего несколько десятков молекул. В лаважной жидкости больных ХОБЛ увеличена концентрация HMGB 1, внеклеточной АТФ, повышена экспрессия их рецепторов RAGE, Р2Х7, P2Y2 эпителиальными клетками [29; 271; 274; 444]. Связывание PRR и DAMP через системы внутриклеточной передачи сигнала активирует факторы транскрипции (NFKB И другие), которые запускают экспрессию генов провоспалительных цитокинов [271; 274; 444].
Известно, что механизмы активации неспецифического иммунитета различны при действии токсичных газов и пыл ей. Аэрозоли жидких веществ и газы («молекулы») оказывают повреждающее действие на эпителиальную клетку, поврежденная эпителиальная клетка выбрасывает факторы, составляющие так называемый сигнал тревоги, или «alarming» (DAMP, IL 23, 33, тимический стромальный липопротеин (TSLP)), которые запускают активацию макрофагов, выброс ими ИЛ ір и дальнейшее развитие реакций неспецифического иммунного ответа [246; 403]. Некоторые токсиканты (акролеин, ПАУ) обладают способностью прямой активации PRR [246; 274; 444]. Нерастворимые пыли (частицы) в дозах, превышающих возможности системы клиренса легких, также повреждают эпителиальную клетку, но в отличие от газообразных веществ, частицы депонируются на слизистой бронхиолы, фагоцитируются макрофагом, вызывая его активацию, выброс ИЛ ір и других регуляторних молекул врожденного иммунитета [15; 227; 438; 495; 531].
Дальнейшие клеточно-молекулярные механизмы воспаления изучались без учета этиологического фактора. Для активации ИЛ ір из npo-IL ір в цитоплазме клетки формируется NLRP 3 инфламмосома - цитоплазматическая белковая структура, которую составляют каспаза 1, белок ASC, NOD-подобный рецептор (NLR), npo-IL ip, npoIL18 [530]. Выброс IL ір активирует другие макрофаги, эпителиальные клетки, которые секретируют провоспалительные цитокины и хемокины - TNF a, IL 8, IL 17, эотаксин, IL 5, ГМ-КСФ, МСР 1, RANTES, М1Р-1р, эндотелиальные клетки, которые экспрессируют молекулы адгезии VCAM-1, ICAM-1, за счет чего в дыхательные пути привлекаются клетки эффекторы (нейтрофилы, эозинофилы, Т-лимфоциты CD 8+, NK-клетки), обеспечивается их активация и выживание [112; 115; 142; 171; 172; 226; 264; 272; 326; 327; 337; 475; 531]. Возможно, рекрутинг и активация эозинофилов является функцией врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ILC 2) и Т-хелперов 2 типа (Th2), которые активируются IL 33 (источник - поврежденные эпителиальные клетки) и в свою очередь секретируют IL 5. Врожденные лимфоидные клетки 3 типа (ILC3) вероятно, участвуют в поддержании нейтрофильного воспаления, так как секретируют IL 17 и IL 22 [170]. Фактор некроза опухолей а через NF-KB стимулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов, усиливая и поддерживая воспаление [545]. Нейтрофилы секретируют CXCL-8 и CCL-3, но не CCL2 (МСР-1) при действии органической пыли [171]. Активные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты (NK клетки) выбрасывают кислородные радикалы, усиливая оксидативный стресс, медиаторы воспаления и протеазы (макрофаги - металлопротеиназы ММР 1, ММР 2, ММР 8, ММР 9, ММР 12, катепсины К, L и S, нейтрофилы - нейтрофильную эластазу, ММР 8, ММР 9, катепсин G, протеиназу 3, эозинофилы - эозинофильный катионный белок (ЕСР), эозинофильную пероксидазу (ЕРО), эозинофильный нейротоксин, лейкотриены, NK клетки - перфорины и гранзимы).
Факторы производственной среды как предикторы выживаемости больных профессиональной хронической обструктивной болезнью легких
За время наблюдения умерли 28 больных, из них в группе ХОБЛ от действия токсичных газов - 10 (18,2 %) больных, в группе ХОБЛ от действия пыли -8 (7,9 %) больных, в группе ХОБЛ табакокурения - 10 (9,6 %) больных. Общая пятилетняя выживаемость (рисунок 3.5.) была меньше в группе больных ХОБЛ от действия токсичных газов, где значения этого показателя составили 81,8 % и не различалась между группами ХОБЛ от действия пыли и ХОБЛ табакокурения -92,0 % и 90,0 % соответственно (достоверность различий по отношению к ХОБЛ от действия токсичных газов 0,013).
Регрессионный анализ методом пропроциональных рисков Кокса (таблица 3.20) показал, что история экспозиции промышленных токсичных газов увеличивала риск смерти больных в 2,1 раза по сравнению с табакокурением и в 2,5 раза по отношению к экспозиции неорганической пыли. Неорганическая пыль и табакокурение оказывали одинаковое влияние на общую пятилетнюю выживаемость.
Причинами летальных исходов в группе ХОБЛ от действия токсичных газов были: в 4 (7,2 %) случаях - внебольничная пневмония, еще в 4 (7,2 %) случаях -кардиоваскулярные заболевания (1 случай острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, 2 случая острого Q-негативного инфаркта миокарда и один случай острого Q-позитивного инфаркта миокарда). В 2 случаях смерть наступила во время тяжелого обострения ХОБЛ - у одного из этих больных (1,9 %) в танатогенезе преобладала острая дыхательная недостаточность, у второго (1,9 %) - бивентрикулярная острая сердечная недостаточность на фоне тяжелой острой дыхательной недостаточности.
В группе ХОБЛ от действия неорганической пыли причиной смерти 5 (5,0 %) больных была внебольничная пневмония, еще 2 (2,0%) -кардиоваскулярные заболевания (1 случай острого Q-негативного инфаркта миокарда и 1 случай прогрессирующей стенокардии высокого риска). Один случай смерти в этой группе больных не был связан с ХОБЛ или ее осложнениями (острое отравление алкоголем).
Причины смерти больных в группе ХОБЛ табакокурения: пневмония -2 (1,9 %) случая, сердечно-сосудистые заболевания - 3 (2,9 %) случая, из них 1 случай прогрессирующей стенокардии высокого риска и 2 - острого Q 163 негативного инфаркта миокарда. Во время обострений умерли 4 больных этой группы, в 2(1,9%) случаях преимущественной причиной смерти была нарастающая острая дыхательная недостаточность, в 2(1,9%) - острая декомпенсация правожелудочковой сердечной недостаточности. Еще один летальный исход не был связан с ХОБЛ (острый геморрагический панкреонекроз).
При оценке влияния условий труда на вероятность летального исхода в результате внебольничной пневмонии выявлено (рисунок 3.6; см. табл. 3.20), что оба производственных фактора модифицируют риск. По результатам анализа пятилетней выживаемости вероятность смерти от внебольничной пневмонии была значимо больше у больных профессиональной ХОБЛ: в группе ХОБЛ от действия токсичных газов - 7,5 %, от действия пыли 5,0 %, тогда как в группе ХОБЛ табакокурения только 2,0 %, р = 0,048 по отношению к группе ХОБЛ табакокурения. По результатам регрессионного анализа риск смерти от внебольничной пневмонии в течение пяти лет у больных ХОБЛ от действия токсичных газов в 4,1 раза, от действия неорганической пыли - в 2,6 раза больше, чем у больных ХОБЛ табакокурения.
Вероятность смерти в течение пяти лет от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ от действия токсичных газов была достоверно выше, чем у больных ХОБЛ от действия пыли и ХОБЛ табакокурения - 7,9 %, 2,4 % и 4,2 % соответственно, р = 0,048 (см. рис. 3.6, см. табл. 3.20). Развитие ХОБЛ в условиях воздействия токсичных газов увеличивало пятилетний риск фатального сердечно-сосудистого события в 2,8 раза по сравнению с воздействием табакокурения и в 4,0 раза по сравнению с экспозицией неорганической пыли, р = 0,045, различия достоверны по отношению к ХОБЛ от действия токсичных газов.
В группах ХОБЛ от действия токсичных газов и ХОБЛ от действия табакокурения были одинаковыми вероятности смерти в течение пяти лет от острой дыхательной недостаточности 3,8 % и 3,3 %, р = 0,320, и от декомпенсации сердечной деятельности во время обострений ХОБЛ, 3,7 % и 3,3 % соответственно, р = 0,320.
Следовательно, основой танатогенеза большинства летальных случаев была ХОБЛ. Неблагоприятный исход наступал или вследствие непосредственных ее осложнений (дыхательная недостаточность, острая правожелудочковая сердечная недостаточность) или вследствие причин, патогенетически взаимосвязанных с ХОБЛ - внебольничной пневмонии и кардиоваскулярных заболеваний.
На выживаемость больных профессиональной ХОБЛ влиял стаж работы (таблица 3.21): с увеличением на 1 год риск смерти в течение пяти лет увеличивался в группе ХОБЛ от действия токсичных газов на 8,9 %, в группе ХОБЛ от действия пыли на 20 %.
Каждый год стажа увеличивал вероятность смерти от внебольничной пневмонии в течение пяти лет больных профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов на 11,3 %, больных профессиональной ХОБЛ от действия пыли на 22 %, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение пяти лет больных профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов на 12,8 %. Не выявлено ассоциации длительности контакта и вероятности смерти от сердечно-сосудистых заболеваний больных ХОБЛ от действия пыли.
Увеличение продолжительности курения на 1 год увеличивало риск смерти больных ХОБЛ табакокурения на 12,0 % и не влияло на вероятность летального исхода у больных профессиональной ХОБЛ.
Из параметров промышленных аэрозолей и газов на риск смерти от всех причин в течение пяти лет значимо влияли (таблица 3.22): MP концентрация толуола - при ее увеличении на 10 мг/м3 риск увеличивался на 9,3 %, СС концентрация ацетона - при увеличении на 10 мг/м3 риск увеличивался на 5,6 %, СС концентрация бензина - при увеличении на 10 мг/м3 риск увеличивался на 4,1 %, MP и СС концентрации пыли - при увеличении показателей на 1 мг/м3 риск увеличивался на 15,2 % и 24,5 % соответственно и ПН - при увеличении на 1 г риск увеличивался на 0,6 %.
Предикторами вероятности смерти от внебольничной пневмонии в течение 5 лет были концентрации в воздухе рабочей зоны толуола, ацетона, бензина, увеличение которых на 10 мг/м3 увеличивало риск на 7,9, 8,8 и 14,0 % соответственно, MP концентрация неорганической пыли — увеличение показателя 168 на 10 мг/м3 увеличивало риск на 15,5 %, СС концентрация пыли — увеличение на 1 мг/м3 увеличивало риск на 25,4 % и ПН — увеличение показателя на 1 г увеличивало риск на 0,6 %. Риск смерти от кардиоваскулярных заболеваний был ассоциирован со СС концентрацией ксилола, увеличение которой на 10 мг/м3 увеличивало риск на 6,5 % и MP концентрацией толуола, увеличение показателя на 10 мг/м3 увеличивало риск на 16,1 %. Значения индекса пачка-лет не были взаимосвязаны с выживаемостью в группах профессиональной ХОБЛ.
Следовательно, стаж работы в условиях контакта с промышленным аэрозолем и концентрации токсичных газов или неорганической пыли, но не интенсивность курения влияли на общую выживаемость, вероятность смерти от пневмонии и кардиоваскулярных заболеваний в группах профессиональной ХОБЛ.
Исследование диагностической значимости молекулярных маркеров формирования ХОБЛ в условиях воздействия токсичных газов и неорганической пыли
Так как клеточно-молекулярные составляющие воспаления являются участниками многих биологических процессов и на их концентрацию кроме профессиональной ХОБЛ влияет множество факторов, то рационально в качестве маркера оценивать не один показатель, а определить их сочетание, характерное для прогнозируемого состояния [340; 339; 409].
Наиболее значимыми молекулярными маркерами профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов из числа компонентов эндотипа заболевания были (таблицы 5.4 и 5.5.): сывороточные концентрации ILip (В = 0,027, р 0,001), TGFpl (В = 0,00009, р 0,001), VEGF А (В = -0,0003, р = 0,008). Линейная взаимосвязь может быть представлена в виде формулы: Биохимический критерий ПХОБЛТГ = -0,38 + 0,027 ILip+0,00009 TGF pi - 0,0003 VEGF А, где биохимический критерий профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов (ПХОБЛТГ) - ожидаемая величина вероятности развития ХОБЛ в результате воздействия токсичных газов; ILip - сывороточная концентрация ILip, пг/мл; TGFp 1 - сывороточная концентрация TGFP 1, пг/мл; VEGF А -сывороточная концентрация VEGF А, пг/мл.
При значении биохимического критерия профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов, равном или превышающем 0,200, ХОБЛ сформировалась в условиях экспозиции токсичных газов с вероятностью 95 %. Диагностическая чувствительность метода равняется 95,0 %, специфичность — 70,2%, площадь под кривой чувствительность/специфичность составила 0,911; 95 % ДИ 0,901-0,985, р 0,001. Диагностическая эффективность теста - 95,7 %.
Линейная взаимосвязь может быть записана в виде формулы:
Биохимический критерий ПХОБЛНП = -0,23 + 0,017 ILlp+0,045 FGF 239 где биохимический критерий профессиональной ХОБЛ от действия неорганической пыли (ПХОБЛНП) - ожидаемая величина вероятности развития ХОБЛ в результате воздействия неорганической пыли; ILip - сывороточная концентрация ILip, пг/мл; FGF 2 - сывороточная концентрация FGF 2, пг/мл.
При значении критерия, равном или превышающем 0,320, ХОБЛ сформировалась в условиях воздействия неорганической пыли с вероятностью 96,1 %. Диагностическая чувствительность метода составила 96,1 %, специфичность - 85,4 %, площадь под кривой чувствительность/специфичность 0,962; 95%ДИ 0,89-0,973; р 0,001. Диагностическая эффективность теста равняется 96,5 %.
Анализ операционных характеристик биохимических диагностических критериев профессиональной ХОБЛ от воздействия токсичных газов или пыли в зависимости от стажа работы в неблагоприятных условиях выявил, что диагностическая специфичность и эффективность методов увеличивались с увеличением стажа работы (таблица 5.6), тогда как диагностическая чувствительность значимо не изменялась. Значения показателей информативности были приемлемыми для клинической практики во всех стажевых группах.
Таким образом, достаточная диагностическая чувствительность и специфичность позволяет рекомендовать разработанные по результатам настоящего исследования комбинированные клинико-функциональные и биохимические диагностические критерии профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов или неорганической пыли к использованию в практической работе.
При проведении периодических медицинских осмотров, при выявлении по результатам спирографии снижения постбронходилататорных ОФВ1/ФЖЕЛ менее 0,7 у работающих в условиях контакта с токсичными газами или неорганической пылью в течение 10 лет и более рекомендуется проведение лабораторных тестов и расчет биохимических диагностических критериев профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов или неорганической пыли. Если результаты оценки критериев диагностируют вероятный профессиональный генез ХОБЛ, то работника следует направить в центр профессиональной патологии для экспертизы связи заболевания с профессией (рисунок 5.3).
В условиях центра профессиональной патологии, при проведении экспертизы связи заболевания с профессией, в сомнительных случаях (например, при незначительном превышении ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны) в качестве дополнительных тестов возможно рассчитать клинико-функциональные диагностические критерии профессиональной ХОБЛ от действия токсичных газов или неорганической пыли. Положительные результаты оценки критериев целесообразно рассматривать как одно из оснований для установления диагноза профессиональной ХОБЛ.
Предлагаемые подходы к определению профессиональной ХОБЛ могут быть полезны при выборе терапевтической стратегии с учетом фенотипа заболевания.
Исходя из характеристик включенных в исследование больных (см. табл. 2.2, см. рис. 2.1), полученные способы диагностики профессиональной ХОБЛ применимы у лиц со стажем работы в условиях воздействия токсичных газов или неорганической пыли от 10 лет, в стабильную фазу ХОБЛ, при отсутствии острых или обострения хронических инфекций, паразитозов, аутоиммунных и других воспалительных заболеваний, злокачественных новообразований, хронической болезни почек С5, цирроза печени, декомпенсированной ХСН.
Эффективность комбинации индакатерола, гликопиррония и рофлумиласта у больных профессиональной ХОБЛ от действия неорганической пыли
Исходные характеристики больных ХОБЛ от действия неорганической пыли и ХОБЛ табакокурения на момент рандомизации суммированы в таблице 7.5.
Комплайентность больных ХОБЛ от действия неорганической пыли составила 90 %, больных ХОБЛ табакокурения 87 %.
Ответ на терапию достигнут в группе ХОБЛ от действия неорганической пыли в подгруппе больных, получавших индакатерол, гликопирроний, рофлумиласт у 21 (61,8 %) человека, в подгруппе больных, получавших будесонид/формотерол, тиотропий (хандихалер) у 12 (36,3 %) человек, в основной подгруппе ХОБЛ табакокурения у 8 (30,7 %) больных, %2 = 9,76, р = 0,008, различия достоверны по отношению к основной подгруппе профессиональной ХОБЛ.
У больных ХОБЛ от неорганической пыли в подгруппе изменения терапии с учетом фенотипа частота всех обострений на одного больного в год при лечении будесонидом/формотеролом, тиотропием (хандихалер) составила 1,64, при лечении индакатеролом/гликопирронием, рофлумиластом 1,31, снижение частоты обострений составило 25,2 % р = 0,023.
В подгруппе сравнения профессиональной ХОБЛ (продолжение терапии будесонид/формотерол, тиотропий (хандихалер) значимого изменения частоты всех обострений в первый и второй год лечения, как и ожидалось, не было, 1,61 против 1,58, р = 0,317. Различия частот всех обострений между основной и подгруппой сравнения ХОБЛ от действия неорганической пыли во время лечения будесонидом/формотеролом, тиотропием (хандихалер) не было, р = 0,693. После изменения лечения в основной подгруппе с учетом фенотипа различие частот обострений достигло статистически значимого уровня, р = 0,049.
В группе ХОБЛ табакокурения, в подгруппе смены терапии частота всех обострений на одного больного в год во время лечения будесонидом/формотеролом, тиотропием (хандихалер) и индакатеролом, гликопирронием, рофлумиластом была сопоставима, 1,85 и 1,77, р = 0,180, в подгруппе сравнения (продолжали терапию будесонидом/формотеролом тиотропием (хандихалер) в первый и второй год лечения этот показатель абыл одинаковым, 1,76 и 1,74, р = 0,257. Различия частот обострений между подгруппами смены терапии и сравнения не было как в первый год одинаковой терапии, р = 0,903, так и после изменения терапии в основной подгруппе, р = 0,438.
Частота обострений с госпитализацией у больных ХОБЛ от действия неорганической пыли в результате коррекции терапии с учетом фенотипа снизилась с 0,41 на больного в год до 0,30 на больного в год, р = 0,031, снижение составило 37 %, в подгруппе сравнения частота обострений с госпитализацией в первый год лечения была 0,40 на больного, во второй год лечения 0,38, р = 0,317. До назначения исследуемой терапии различия между основной подгруппой и подгруппой сравнения ХОБЛ от действия неорганической пыли по частоте обострений с госпитализацией не было, р = 0,882, во время терапии больных основной подгруппы с учетом фенотипа различия стали статистически достоверными, р = 0,037.
Аналогичная смена терапии у больных ХОБЛ табакокурения частоту тяжелых обострений не изменила, значения показателя составили 0,39 на больного в год до изменения терапии и 0,37 на больного в год на фоне исследуемого лечения, р = 0,617. В подгруппе сравнения ХОБЛ табакокурения частота обострений с госпитализацией составила в первый год лечения 0,34 на больного, во второй год лечения 0,33 на больного, р = 0,776. Различия частот обострений между основной и подгруппой сравнения ХОБЛ табакокурения в первый год лечения 0,382, во второй год лечения 0,172.
Выживаемость в течение двух лет без всех обострений и без обострений, потребовавших госпитализации была больше у больных ХОБЛ от действия неорганической пыли при лечении, включавшем комбинацию ультрапролонгированных ДДБА и ДДАХЭ и рофлумиласт (рисунок 7.3). Выживаемость в течение двух лет без любых обострений в основной подгруппе ХОБЛ от действия пыли составила 47,1 %, в подгруппе сравнения - 30,3 %, р = 0,005, без обострений, потребовавших госпитализации, в основной подгруппе -91,2 %, в подгруппе сравнения - 78,8 %, р = 0,047.
У больных ХОБЛ табакокурения выживаемость в течение двух лет без всех обострений и без обострений с госпитализацией не различалась между группами терапии индакатеролом, гликопирронием, рофлумиластом и будесонидом/формотеролом, тиотропием (хандихалер). Выживаемость без всех обострений в основной подгруппе составила 19,2 %, в подгруппе сравнения 20,0 %, р = 0,859, без обострений с госпитализацией в основной подгруппе 73,1%, в подгруппе сравнения 64,0 %, р = 0,160.
В результате терапии индакатеролом, гликопирронием, рофлумиластом удалось эффективнее скорректировать гипоксемию у больных профессиональной ХОБЛ от действия неорганической пыли (табл. 7.6 и 7.7). Увеличение PaCh и значения РаСЬ после лечения в этой подгруппе больных оказались больше, чем в подгруппе сравнения профессиональной ХОБЛ и основной подгруппе ХОБЛ табакокурения. У больных ХОБЛ табакокурения оба варианта терапии одинаково увеличивали РаОг. Достоверность различий этого показателя после лечения между подгруппами ХОБЛ от действия неорганической пыли F 22,18, р 0,001, между подгруппами ХОБЛ табакокурения F 0,001, р = 0,981.
Таким образом, в группе больных ХОБЛ от действия неорганической пыли достигнуты первичные конечные точки исследования: индакатерол, гликопирроний, рофлумиласт эффективнее будесонида/формотерола, тиотропия (хандихалер), улучшали выживаемость без всех обострений и без обострений с госпитализацией и увеличивали парциальное напряжение кислорода в артериальной крови.
Влияние исследуемой терапии на симптомы ХОБЛ, показатели качества жизни, функцию легких, параметры гемодинамики малого круга кровообращения представлены в таблицах 7.6 и 7.7.
И индакатерол, гликопирроний, рофлумиласт, и будесонид/формотерол, тиотропий (респимат) достоверно увеличивали пре- и постбронходилататорный ОФВ1, инспираторную емкость легких, уменьшали оценку mMRC, интенсивность кашля (оценка по ВАШ), уменьшали реактивность бронхов (по оценке ОФВ1 после физической нагрузки), уменьшали оценку SGRQ, увеличивали дистанцию по результатам теста шестиминутной ходьбы, уменьшали СДЛА по сравнению с исходными значениями. При этом выраженность изменений параметров различалась в подгруппах больных, получавших исследуемую или терапию сравнения и в подгруппах ХОБЛ, развившейся в результате воздействия разных этиологических факторов.
Изменения пребронрходилататорного и постбронходилататорного ОФВ1 в динамике лечения были однонаправленными. Исходные их значения увеличились более чем на 100 мл во всех подгруппах больных [230]. Комбинация индакатерол, гликопирроний, рофлумиласт эффективнее уменьшала бронхообструкцию как у больных ХОБЛ от действия пыли, так и у больных ХОБЛ табакокурения, различия прироста ОФВ1 после терапии с результатами в подгруппах будесонида/формотерола, тиотропия (хандихалер) составили 154,6 мл и 37,7 мл. Изменения ОФВ1 от исходного уровня были выше у больных профессиональной ХОБЛ по сравнению с ХОБЛ табакокурения при одинаковой терапии, пребронходилататорного ОФВ1 на 102,8 мл, постбронходилататорного ОФВ1 на 90,4 мл. В результате значения ОФВ1 после лечения были выше в подгруппах исследуемой терапии по сравнению с подгруппами сравнения, достоверность различий пребронходилататорного ОФВ1 в группе ХОБЛ от действия пыли F = 51,43, р 0,001, в группе ХОБЛ табакокурения F = 5,14, р = 0,028, достоверность различий постбронходилататорного ОФВ1 в группе ХОБЛ от действия пыли F = 37,90, р 0,001, в группе ХОБЛ табакокурения F = 16,31, р 0,001. Различия между пре- и постбронходилататорными значениями ОФВ1 были небольшими, что говорит о стабильном в течение суток бронхолитическом эффекте всех вариантов назначенной терапии.
Инспираторная емкость легких увеличилась более чем на 200 мл [406] в подгруппах лечения индакатеролом, гликопирронием, рофлумиластом. Различия между подгруппами исследуемой терапии и сравнения были достоверными и у больных ХОБЛ от действия пыли, и у больных ХОБЛ табакокурения. Прирост показателя у больных профессиональной ХОБЛ подгруппы исследуемой терапии был выше, чем в подгруппе сравнения (на 113 мл) и у больных ХОБЛ табакокурения, получавших аналогичную терапию (на 85,3 мл), что показывает дополнительное преимущество индакатерола, гликопиррония, рофлумиласта для уменьшения легочной гиперинфляции у больных ХОБЛ от действия неорганической пыли. В итоге значения инспираторной емкости были больше в подгруппах исследуемой терапии, достоверность различий в группе ХОБЛ от действия неорганической пыли F = 41,67, р 0,001, в группе ХОБЛ табакокурения F = 10,99, р 0,002.
Индакатерол, гликопирроний, рофлумиласт эффективнее будесонида/формотерола, тиотропия (хандихалер) уменьшал тяжесть одышки, особенно у больных ХОБЛ от действия неорганической пыли. В подгруппе исследуемой терапии профессиональной ХОБЛ снижение оценки mMRC превышало результаты в подгруппе сравнения и у больных ХОБЛ табакокурения, получавших аналогичную терапию при том, что снижение этого показателя было достоверным во всех подгруппах больных. Значения mMRC после лечения в основных подгруппах были меньше, чем в подгруппах сравнения, достоверность различий для ХОБЛ от действия пыли F = 11,1, р = 0,001, для ХОБЛ табакокурения F = 5,79, р = 0,020.
Интенсивность кашля в результате лечения уменьшилась у больных всех подгрупп. Размер эффекта по изменению оценок ВАШ до и после лечения в подгруппе терапии индакатеролом, гликопирронием, рофлумиластом группы ХОБЛ от действия пыли превышал результаты у больных группы сравнения и у больных ХОБЛ табакокурения. После лечения тяжесть кашля по ВАШ у больных основных подгрупп была меньше, чем в подгруппах сравнения, достоверность различий для больных ХОБЛ от действия неорганической пыли F = 38,77, р 0,001, для ХОБЛ табакокурения F = 22,33, р 0,001.
Уменьшение в динамике терапии степени снижения ОФВ1 в пробе с физической нагрузкой было статистически достоверно во всех исследуемых подгруппах. При этом у больных ХОБЛ от действия неорганической пыли наблюдали преимущество индакатерола, гликопиррония, рофлумиласта, а у больных ХОБЛ табакокурения нет. После лечения достоверность различий изменения ОФВ1 в пробе с физической нагрузкой у больных ХОБЛ от действия неорганической пыли составила F = 39,76, р 0,001, у больных ХОБЛ табакокурения F = 1,16, р = 0,166.