Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 13
1.1. Левамизол, патофизиологические особенности антигельминтного и иммуномодулирующего воздействия на организм 13
1.1.1. Патофизиологические особенности применения левамизола как антигельминтика 13
1.1.2. Патофизиологические особенности применения левамизола как иммуномодулятора 16
1.1.3. Использование левамизола в качестве иммуностимулирующего агента при вакцинациях 22
1.1.4. Патофизиологические особенности сочетанного применения левамизола с рядом лекарственных веществ 26
1.1.5. Левамизол в ЯМР-спектроскопии
1.2. Тимоген, место препарата в современной ветеринарной медицине, патофизиологические особенности иммуномодулирующего воздействия на организм. Патофизиологическая картина сочетанного применения тимогена с рядом лекарственных препаратов 36
1.3. Тетравит, место препарата в современной ветеринарной медицине, патофизиологические особенности воздействия на организм. Патофизиологическая картина сочетанного применения тетравита с рядом лекарственных препаратов 46
2. Cобственные исследования 49
2.1. Предпосылки к работе 49
2.2.Материалы и методы 49
2.2.1. Характеристика изучаемых препаратов 51
2.2.2. Методика иcследования сочетанного воздействия левамизола на низкоорганизованных организмах 51
2.2.3. Методика исследования сочетанного воздействия левамизола, тимогена и тетравита на белых лабораторных мышах 52
2.2.4. Методика исследования сочетанного воздействия левамизола, тимогена и тетравита на овцах эдильбаевской породы 53
2.2.5. Методы гематологического исследования крови 54
2.2.6. Методы биохимического исследования крови 54
2.2.7. Исследования крови крыс методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса 57
2.3. Результаты исследований 58
2.3.1. Исследование воздействия левамизола на низкоорганизованные организмы 58
2.3.2. Экспериментальная модель изучения воздействия левамизола и тетравита на белых мышей 61
2.3.3. Действие тимогена и тетравита при совместном введении на белых мышей з
2.3.4. Сравнение гематологических показателей у овец эдильбаевской породы разного возраста 68
2.3.5. Сочетанное воздействие левамизола и глюкозы на овец эдильбаевской породы 72
2.3.6. Изучение воздействия левамизола и тетравита на овец эдильбаевской породы 77
2.3.7. Действие тимогена и тетравита при совместном введении на овец эдильбаевской породы 82
2.3.8. Исследование изменений показателей крови при введении левамизола методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса 89
3. Обсуждение результатов исследований 103
Заключение 126
Выводы 127
Сведения о практическом использовании
Полученных результатов 129
Библиографический список 130
- Патофизиологические особенности применения левамизола как антигельминтика
- Методика иcследования сочетанного воздействия левамизола на низкоорганизованных организмах
- Исследование воздействия левамизола на низкоорганизованные организмы
- Изучение воздействия левамизола и тетравита на овец эдильбаевской породы
Патофизиологические особенности применения левамизола как антигельминтика
Хотя левамизол обладает антигельминтными свойствами, но был открыт усиливающий эффект бруцеллзной вакцины [RenouxG., Renoux М., 1971]. Это было толчком к всестороннему изучению иммуномодулирующих свойств препарата. Symoens J., Rosenthal M. [1977] установили, что левамизол повышает Т-клеточный иммунитет, а на В-клеточный иммунитет и уровень антител может влиять только опосредованно через Т-клетки или макрофаги. Они же установили, что левамизол активно действует только в случаях иммунодефицита, при нормальном уровне иммунитета его действие почти не выражено. Однако уже через три года Ковалев И. Е. [1980] доказал, что левамизол проявляет дозозависимые иммуномодулирующие эффекты.
Было установлено, что левамизол не просто стимулирует иммунитет, но явно повышает устойчивость к ряду заболеваний, в том числе паразитарных, что было доказано Mitchell G. и Armour J. [1981], которые обнаружили, что левами-зол повышает устойчивость к Fasciola hepatica. Однако Vander Maaten M.J., Schmerr M.J., Miller J.M., и др. [1983] показали, что левамизол не влияет на вирусологический и серологический ответ при лейкозе крупного рогатого скота и овец.
Японские ученые H. Ishikawa, T. Shimizu, H. Hirano и др. [1982] изучали свойства левамизола введением его коровам с субклиническим маститом. Тогда считалось, что левамизол малотоксичен [SymoensJ, RosenthalM., 1977]. Рипер-кол-Л, содержащий 10 %-й левамизола гидрохлорид, растворяли в воде и давали внутрь по 7,5 мг/кг массы 20 коровам с субклиническим маститом. Эффективность левамизола изучили на 26 долях с субклиническим маститом и на 35 нормальных. Отрицательной реакции обнаружено не было. Показатели PLT и бактериальных исследований находились в соответствии с реактивностью на лечение. PLT в 60 % случаев снизился. Через 38 дней возбудитель был удален в 8,3 % из пораженных долей. Было обнаружено, что возбудитель снизился в 100 раз у 66,7 %. В 25 % случаев изменений не наблюдали. Изменения концентрации бета– лактоглобулина, альбумина сыворотки крови и иммуноглобулина были незначительными, а выработка альфа-лактальбумина увеличилась на фоне уменьшения содержания протеина молочной сыворотки при угасании симптомов мастита. Это свидетельствовало о повышенном транспорте иммуноглобулинов для поддержания вымени здоровым. В молоке здоровых животных левамизол вызывал выраженное увеличение относительного содержания иммуноглобулинов через 7 дней после введения, и этот уровень оставался высоким, когда количество бета-лактоглобулина снизилось. Также был сделан вывод, что левамизол увеличивает количество клеток в селезенке, вырабатывающих АТ, и специфических АТ против бактерий, вирусов и клеточных АГ [Ishikawa H., Shimizu T., Hirano H. и др., 1982]. В продолжении своей работы H. Ishikawa и T. Shimizu [1983] при тех же условиях дачи левамизола пришли к выводу, что при введении его внутрь увеличивается соотношение В-лимфоцитов в молоке в равной степени или более значительно, чем в периферической крови [Ishikawa H., Shimizu T., 1983]. Это были одни из первых работ, посвященных левамизолу как иммуномодулятору. Продолжили это направление исследования Pamukcu T., Salmanoglu B., Yarim G. [2002], определив уровень лактозы, натрия, калия и хлоридов в молоке коров, больных субклиническим маститом, после введения в вымя левамизола.
Иммунологические свойства левамизола изучались в струе новых направлений ветеринарии, в особенности исследования концентрировались на продуктивных животных – крупном рогатом скоте. В 1994 на Всероссийской научно-производственной конференции было доказано, что левамизол положи тельно влияет на показатели естественной резистентности телят трансплантантов [Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., 1994]. Копылович М.В. [2004] изучала влияние левамизола на клинический статус и некоторые морфо-биохимические показатели крови телят при различных способах введения препарата.
Михайленко Е.В. [2000] проводила исследования о роли специфических и неспецифических иммуномодуляторов в повышении эмбриональной выживаемости крупного рогатого скота. Был сделан вывод, что однократная обработка коров иммуномодулятором левамизолом хотя и повышает эмбриональную выживаемость, но на меньшую величину, нежели однократная внутримышечная иммунизация спермиями быков-производителей, что может быть, однако, связано с недостаточностью одной обработки левамизолом для индукции полноценного иммунотрофического взаимодействия в системе самка-зародыш.
В Турции были получены данные о том, что левамизол и витамин Е повышают содержание иммуноглобулинов М и G у телят джерсейской породы и могут применяться для профилактики послеродовых инфекций и повышения стабильности иммунитета [Pekmezci D., Cakiroglu D., 2009].
Антонова Н.А. [2005] показала, что после введения беременным крольчихам левамизола изменения происходили в мозговой зоне тимуса. При применении левамизола в корковом веществе долек малые лимфоциты отсутствовали. Оказалось, что введение левамизола улучшает биохимические и гематологические показатели, но применение полиоксидония, также использовавшегося в эксперименте, оказалось эффективней. У телят, полученных от коров, стимулированных левамизолом, были незначительно увеличены некоторые морфологические и биохимические показатели крови, однако роста факторов неспецифической резистентности не произошло. Иммуностимуляция беременных крольчих способствовала: пролиферации и дифференциации лимфоцитов, увеличению размеров фолликулов, количества малых лимфоцитов в белой пульпе, а также лимфатической ткани в лимфоузлах, росту числа лимфатических структур в селезенке [Антонова Н. А., 2005].
Методика иcследования сочетанного воздействия левамизола на низкоорганизованных организмах
Проводились исследования следующих параметров: общий билирубин (мкмоль/л), прямой билирубин (мкмоль/л), общий холестерол (моль/л), глюкоза (моль/л), AЛT (ед/л), ACT (ед/л), мочевина (мкмоль/л), триглицериды (ммоль/л), общий белок (г/л), альбумины (г/л), глобулины (г/л). Определение концентрации общего (прямого и неконьюгированного) билирубина в сыворотке крови проводили по принципу вступления его в реакцию азосочетания в присутствии диазотированного дихлоранилина. Общий билирубин образует окрашенный в красный цвет комплекс азокрасителя в кислом растворе, интенсивность окраски которого прямо пропорциональна содержанию билирубина в пробе. Интенсивность окраски измеряется фотометрически при длине волны 546 нм.
Прямой (коньюгированный) билирубин взаимодействует с диазотиро-ванной сульфаниловой кислотой с образованием окрашенного азосоединения. Интенсивность окраски азосоединения измеряется фотометрически при длине волны 546 нм.
Определение концентрации общего холестерола в сыворотке крови проводили энзиматическим колориметрическим методом. При гидролизе холесте-ролэстеразой эфиров холестерола образуется свободный холестерол. Образовавшийся и имеющийся в пробе холестерол под действием холестеролоксидазы окисляется кислородом воздуха с образованием перекиси водорода. Перекись водорода под действием пероксидазы окисляет хромогенные субстраты с образованием окрашенного продукта. При длине волны 500 (490-540) нм интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации общего холестерола в пробе.
Определение концентрации глюкозы в сыворотке крови проводили энзи-матическим колориметрическим методом без деспротеинизации. Под действием фермента глюкозооксидазы бета-D-глюкоза окисляется до D-глюконолактона. При участии фермента пероксидазы образующаяся в данной реакции перекись водорода способствует окислительному азосочетанию 4-аминоантипирина и фенола с образованием окрашенного соединения (хинониминовый краситель). Интенсивность окраски реакционной среды пропорциональна количеству глюкозы в исследуемом материале. Интенсивность окраски определяется фотометрически. Определение концентрации аланинаминотрансферазы в сыворотке крови проводили кинетическим методом «АЛТ-UTS». АЛТ катализирует реакцию переноса аминогруппы с аланина на кетоглютарат, при этом образуются пируват и глютамат. Затем за счет окисления НАДН2 в присутствии лактатдегидрогеназы (ЛДГ) происходит восстановление пирувата до лактата. Скорость окисления НАДН2 прямо пропорциональна активности АЛТ. Скорость окисления измеряется фотометрически при 340 нм.
Определение концентрации аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови проводили кинетическим методом «АСТ-UTS». АСТ катализирует реакцию переноса аминогруппы с L-аспартата на альфа-кетоглутарат, при этом образуются оксалоацетат и L-глутамат. Затем за счет окисления НАДН2 в присутствии МДГ происходит восстановление оксалоацетата до малата. Скорость окисления НАДН2 прямо пропорциональна активности АСТ. Скорость окисления измеряется фотометрически при 340 нм.
Определение концентрации мочевины в сыворотке крови проводили ферментативным кинетическим методом (уреазно-глутаматдегидрогеназный метод). Под действием уреазы происходит гидролиз мочевины до аммиака. Затем путем взаимодействия с 2-оксоглутаратом, катализируемого ферментом глута-матдегидрогеназой, происходит преобразование выделяющегося аммиака (ионов аммония) в L-глутамат. Результаты реакции регистрируют при длине волны 340 нм.
Определение концентрации триглицеридов в сыворотке крови проводили GPO-PAP методом. В результате ряда реакций с исследуемой пробой образуется хинонимин. Концентрация хинонимина пропорциональна концентрации тригли-церидов в исследуемом образце. Концентрация хинонимина определяется фотометрически при длине волны 500 нм.
Определение концентрации общего белка в сыворотке крови проводили биуретовым методом. Белок с ионами меди в щелочной среде образует окрашенный комплекс. При длине волны 540 нм интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации общего белка в пробе.
Исследование воздействия левамизола на низкоорганизованные организмы
Как антиоксидант витамин Е защищает от окисления и разрушения жирные кислоты [Папазян Т.Т., Фисинин В.И., Сурай П.Ф., 2009], входящие в состав витамина F, который содержится в тетравите. Тем самым обеспечивается функциональность витамина F по отношению к холестеролу, метаболизм которого регулируется указанным витамином. Применение тимогена в терапевтической дозе повышает уровень общего белка, поскольку входящие в его состав глута-миновая кислота и триптофан являются основными аминокислотами, участвующими в синтезе протеинов организма [В.М. Шейбак, М.В. Горецкая, Е.М. Дорошенко, 2008]. Возрастание уровня белка идет в основном за счет глобулиновой фракции, что объясняется иммуномодулирующими свойствами препарата, корректирующими количество глобулинов организма, в том числе, гамма-глобулинов. Однако применение тимогена в увеличенных дозах не оказывает эффекта на уровень общего белка, и он не подвергается достоверным изменени 87 ям, что является демонстрацией пагубного влияния на организм увеличенных доз тимогена (таблица 22, рисунок 2.3.33).
Опытные группы Рисунок 2.3.35. Показатели крови овец и мышей в соответствующих опытах Результаты седьмой серии опытов имеют схожие тенденции с третьей серией, проведенной на белых лабораторных мышах. Идентичные схемы опытов демонстрируют схожие выводы (рисунок 2.3.34, 2.3.35).
Введение сочетанно тимогена и тетравита (группа 3) вызывает более выраженную ответную реакцию организма, чем введение тимогена индивидуально (группа 2), и у овец, и у мышей. Увеличенные дозы тимогена повышают уровень гемоглобина до критического и вызывают лейкоцитопению (группа 4). Введение сочетанно с увеличенными дозами тимогена тетравита в терапевтической дозе вызывает практически полную нормализацию как уровня гемоглобина, так и уровня лейкоцитов крови (группа 5).
Введение тимогена в терапевтической дозе (группа 2, 3) вызывает увеличение количества лимфоцитов крови как у овец, так и у мышей. Сочетанное применение тимогена и тетравита в терапевтической дозе вызывает рост палочкоядерных нейтрофилов (группа 3), что говорит о повышенном гемопоэзе и появлении молодых форм лейкоцитов. Увеличенные дозы тимогена (группа 4, 5) вызывают лимфоцитопению и эозино-филию (рисунок 2.3.36), что указывает на аллергическую реакцию как у мышей, так и у овец.
В опыте использовались самцы белых лабораторных крыс средней массой 160 грамм. Препарат левамизол вводили подкожно в дозе 11,3 мг/гол (70,6 мг/кг). Нами было создано восемь групп животных, у которых брали кровь через определенное время после введения препарата по схеме (таблица 23). После парентерального введения левамизола максимальная концентрация его в крови наблюдается через 30-50 минут, а терапевтическая концентрация держится в течение 6-9 часов. Время взятия крови рассчитывалось таким образом, чтобы наиболее полно отобразить картину воздействия левамизола на кровь при максимальной его концентрации в крови.
Нами была произведена сравнительная ЯМР-спектроскопия профиля крови белой мыши и белой крысы (рисунок 2.3.38 и 2.3.39). Существенных различий в спектрах обнаружено не было, профиль крови данных лабораторных животных схож. Как область спектра, содержащая сигналы ароматических протонов (слева от пика воды на 5 м.д.), так и область спектра, содержащая сигналы алифатических протонов (справа от пика воды), имеют похожую структуру пиков. По результатам сравнительного анализа мы остановились на использовании белых крыс, так как они более устойчивы к воздействию левамизола, и это дает возможность ввести большую дозу препарата для изучения его влияния на кровь, кроме того, от крыс есть возможность получить большее количество крови для исследований.
Для подробного анализа спектра нами были использованы работы ряда иностранных авторов [Bridgette M. Beckwith-Hall и др., 2003; Helen J. Atherton и др., 2006; Olaf Beckonert и др., 2007; Masako Fujiwara и др., 2009; Peter Rasmussen и др., 2010; Aierken Taxitiemuer и др., 2011; Liming Xue и др., 2011; Liangcai Zhao и др., 2011; Warren Yabsley и др., 2012]. В результате нами была сформирована расшифровка контрольного спектра, представленная на рисунке структура фрагментов спектра Нами был проведен сравнительный анализ полученных в результате измерений спектров, представленных на рисунках 2.3.41 (а и б). В области спектров, содержащей сигналы ароматических протонов (рисунок 2.3.41а), при сравнении не выявлено существенных различий, все интересующие нас изменения локализованы в области спектров, содержащей сигналы алифатических протонов (рисунок 2.3.41б).
Необходимо обратить внимание на комплекс пиков 1. Пик лактата (1.36 м.д.) с течением времени постепенно из синглета превращается в дуплет, а также увеличивается и заостряется. Лактат образуется при расщеплении глюкозы в анаэробных условиях при недостаточном количестве кислорода для полноценного снабжения организма АТФ. Расщепление глюкозы в анаэробных условиях является энергетически невыгодным, так как из одной молекулы глюкозы получается только две молекулы АТФ, однако при дефиците кислорода это единственный способ для организма сохранить необходимый уровень метаболизма.
Изучение воздействия левамизола и тетравита на овец эдильбаевской породы
Результаты наших экспериментов демонстрируют, что введение сочетан-но тимогена и тетравита вызывает более выраженную ответную реакцию организма, чем введение тимогена индивидуально, и у овец, и у мышей. Увеличенные дозы тимогена доводят уровень гемоглобина до критического значения и вызывают лейкоцитопению. Введение сочетанно с увеличенными дозами тимо-гена тетравита вызывает практически полную нормализацию гемоглобина и лейкоцитов крови. Введение тимогена в терапевтической дозе вызывает увеличение количества лимфоцитов крови, как у овец, так и у мышей. Сочетанное применение тимогена и тетравита в терапевтической дозе индуцирует рост палочкоядер-ных нейтрофилов. Это свидетельствует о повышенном гемопоэзе и появлении молодых форм лейкоцитов. Увеличенные дозы тимогена могут инициировать возникновение алергической реакции у мышей и овец, что подтверждается лим-фоцитопенией и эозинофилией.
Было изучено влияние иммуностимулятора тимогена на иммуноморфо-логические и биохимические реакции у птицы [Бурдейный В.В., Комиссаров В.Б., Бурдейная Р.В. и др., 2005; Трескин М.С., 2006], в том числе, утят [Жаков М.С., Гидранович В.И., Голубев Д.С. и др., 1998; Большакова Е.И., Прудников В.С., Большаков С.А., 1998; Голубев Д.С., Жаков М.С., 1999] и цыплят [Якубовская М.Ю., Бурдейный В.В., 2009; Беляева С.Н., 2009].
Была установлена гематологическая оценка влияния тимогена на послеоперационный период у собак [Сахно Н.В., 2005]. Леонова С.В. [2006] впервые изучила метод лечения косых переломов длинных трубчатых костей у собак с использованием проволоки с ограниченным контактом после интрамедуллярно-го остеосинтеза в сочетании с тимогеном. Рылова А.И. [2009] разработала схему применение тимогена при комплексном лечении собак, больных парвовирусным энтеритом. Владимиров А.В., Харламов К.В. [2009] доказали возможность применения иммуномодулятора тимогена при лечении и профилактике гипотрофии щенков песца.
В гуманной медицине была открыта возможность допрививочной имму-нокоррекции препаратом тимоген детей группы риска [Петленко, С.В., Начарова Е.П., Харит С.М., 2005], использования тимогена как фактора иммуномодули-рующей терапии хронического вирусного гепатита С [Дмитриева, М.И., Смирнов В.С., 2006], применения тимогена в комплексной терапии часто болеющих детей с бронхообстуктивным синдромом [Михальцова Е.Н., Петленко С.В., На-чарова Е.П. и др., 2006]. В гуманной медицине тимоген применяется как имму-нокорригирующий препарат для неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ [Ерофеева М.К., Максакова В.Л., Колыванова И.Л. и др., 2003], как препарат для стимуляции Т- и В-звеньев клеточного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом [Рублева О.В., 2013], как препарат медикаментозной коррекции при нарушениях иммунитета, регенерации и свертывания крови при гнойно-воспалительных заболеваниях [Пинелис Ю.И., Пинелис И.С., Малинин В.В. и др., 2007].
Результаты наших опытов подтверждают выводы, сделанные Бергхофом П.К. [2001], Смирновым В.С. [2004] и Беляевой С.Н. [2009] о том, что тимоген оказывает регулирующее влияние на реакции клеточного и гуморального иммунитета, безусловно повышая резистентность организма. Наши исследования согласуются с результатами Яковлева Г. М., Новикова В. С., Хавинсона В. Х. и др. [1992], демонстрируя возрастание содержания лимфоцитов в лейкограмме при применении тимогена с 41,00 % до 51,67 %.
Борисов Д.Р. [2013] проводил испытания тимогена на ягнятах бурятского типа Забайкальской тонкорунной породы овец. Первая (опытная) группа была составлена из физиологически незрелых животных, которым вводили внутримышечно тимоген один раз в сутки в дозе 10 мкг/кг в течение 3 - 5 дней. Вторая (контрольная) группа - этим ягнятам-гипотрофикам не применяли препарат. В наших исследованиях препарат вводили в той же дозировке, но однократно, при этом использовались ягнята-нормотрофики. В опыте Борисова Д.Р. [2013] у ягнят 1 группы отмечалась более высокая концентрация общего белка в сыворотке крови, чем у контрольных: на 2-й день достигала 7,04 г%, против 6,13 г% до
124 начала применения препарата. Мы подтверждаем данные исследования, так как нами получены идентичные результаты по повышению уровня общего белка крови на второй день. В нашем опыте этот показатель составил 69,33±1,53 г/л до введения тимогена и 75,67±0,58 г/л после введения тимогена. Содержание альбуминов в сыворотке крови ягнят у Борисова Д.Р. [2013] на 14 день составляло в опытной группе 3,29 г%, в контрольной группе 3,21 г%. У опытных животных на 7 день наблюдается повышение глобулиновой фракции с 2,45 г% до 3,05 г%. В наших исследованиях уровень альбумина оставался неизменным, уровень глобулина возрос с 47,33±1,15 г/л до 51,33±1,53 г/л. Также на ягнятах проводились исследования комплексного применения тимогена и минеральной добавки Цеовит [Д. Р. Борисов, А. А. Оножеев, 2012]. Данный комплекс увеличивает число Т-лимфоцитов на 30,8 %.
В Белгородской ГСХА Безбородовым Н.В., Ховлягиным В.Л. [2011] было изучено влияние синтетического тимогена на физиолого-биохимические показатели организма лактирующих коров. Животным вводили иммуномодулятор тимоген — 0,01 %-й раствор в дозе 20 мл/гол/сут внутримышечно в течение 10 дней. Количество общего белка у коров опытной группы снижалось в течение лактации: к 150-у дню — на 5,9 %, а к 290-у дню — на 7,6 %. У коров контрольной группы, наоборот, отмечено повышение уровня общего белка к концу лактации на 13,3 %. Наши эксперименты показывают, что при применении тимогена в терапевтической дозе общий белок крови достоверно увеличивался с 69,33 ± 1,53 до 75,67 ± 0,58 за счет фракции глобулинов. При этом применение увеличенных доз тимогена не влияло на уровень общего белка, хотя фракция глобулинов опять же претерпевала изменения в сторону увеличения.
Катаржнова Ю.В. [2012] вводила тимоген поросятам на подсосе в дозе 3,0 мл/гол/сут 0,01%-ного раствора внутримышечно на 14-19-е сутки после рождения, то есть, в дозе, примерно в шесть раз превышающую норму. Снижение содержания триглицеридов к 21-м суткам после применения тимогена поросятам на 14-19-е сутки составило 68,4 %, против 72,6 % в контроле, что, по мнению Катаржновой Ю.В. [2012], отражает бионормализующую функцию тимогена при регуляции печенью жирового обмена. В нашем опыте при однократном введении тимогена в терапевтической и сверхтерапевтичекой дозе, а также в сочетании с тетравитом уровень триглицеридов оставался неизменным.
Проведенные нами исследования левамизола, тимогена, тетравита и их сочетаний являются индивидуальными научными изысканиями. Мы продемонстрировали ряд схожих работ, показывающих мнения других, отечественных и зарубежных, авторов на рассмотренные нами проблемы в связи с их опытными исследованиями и соответствующими выводами.
К сожалению, в литературе мало сведений о влиянии сочетанного введения препаратов. А как показывают наши данные, результаты такого воздействия могут быть как положительные, так и заканчиваться летально. Поэтому уточнение механизмов взаимодействия препаратов в организме животных на сегодняшний день приобретает боьшую актуальность.
Таким образом, проведенные исследования показывают, что взаимодействие современных препаратов в организме животных положительно и отрицательно влияет на функциональное состояние органов и систем. Изучаемые нами лекарственные средства оказывают лечебный эффект - иммуностимулирующий, ангельминтный, активирующий обмен веществ - и широко используются на практике. Однако они имеют и побочные воздействия на организм, которые следует учитывать при их назначении. Сочетанное действие левамизола и тетравита вызывает интоксикацию организма, в то время как совместное применение ти-могена и тетравита, левамизола и глюкозы инициирует оптимизацию иммунного статуса за счет потенцирующего эффекта лекарственных средств. В связи с этим требуется уточнение механизма влияния лекарственных веществ и особенно их взаимодействия. Следует отметить, что в современной терапии стратегия лечебных мероприятий строится с использованием четырех - пяти лекарственных средств. В то же время их антагонизм и синергизм в организме почти не изучены. Считаем, что наша методология сравнительного видового исследования воздействия левамизола, тимогена, тетравита представляет в этом отношении определенный интерес и может быть востребована в практической ветеринарной медицине.