Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1 Болезни органов дыхания у телят (этиология, патогенез, клинические признаки) 9
1.2 Терапия болезней органов дыхания у телят 12
1.3 Характеристика действующего вещества препарата Азитронит 14
Глава II. Собственные исследования
2.1 Материалы и методы исследований 29
2.2 Результаты исследований 45
2.2.1 Определение острой и подострой токсичности препарата «Азитронит» 46
2.2.2 Морфологические исследования 50
2.2.3 Определение раздражающего действия и аллергизирующих свойств препарата Азитронит на лабораторных животных 59
2.2.4 Исследование переносимости препарата Азитронит на телятах 62
2.2.5 Разработка метода определения действующего вещества препарата Азитронит в плазме крови тканях телят 65
2.2.6 Исследование фармакокинетики действующего вещества препарата Азитронит в образцах плазмы крови телят 80
2.2.7 Определение содержания действующего вещества препарата Азитронит в образцах органов и тканей телят 83
2.2.8 Эффективность применения препарата Азитронит при лечении респираторных заболеваниях телят 86
2.2.8.1 Определение оптимального режима дозирования Азитронита при лечении острой катаральной бронхопневмонии телят 86
2.2.8.2 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при подострой бронхопневмонии телят 87
2.2.8.3 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при хронической бронхопневмонии телят 87
2.2.8.4 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при остром трахеобронхите 88
2.2.8.5 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при остром бронхите телят 90
2.2.8.6 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при гнойно-катаральной пневмонии, осложненных гастроэнтеритом 90
Обсуждение 93
Выводы 113
Практические предложения 115
Список литературы 116
- Терапия болезней органов дыхания у телят
- Характеристика действующего вещества препарата Азитронит
- Определение острой и подострой токсичности препарата «Азитронит»
- Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при подострой бронхопневмонии телят
Терапия болезней органов дыхания у телят
Максимальное накопление азитромицина наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте. Антибиотик обладает способностью накапливаться в фибробластах, альвеолярных макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах, создавая в них концентрации, многократно превышающие таковые в сыворотке крови. При миграции в очаг воспаления фагоциты выполняют транспортную функцию, доставляя антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий, где под влиянием микробных стимулов происходит выделение азитромицина из клеток, что позволяет создавать высокие и длительно сохраняющиеся концентрации антибиотика в очаге инфекции [17, 98, 101].
Азитромицин имеет некоторые преимущества в лечении инфекций у животных в сравнении с другими макролидами (эритромицин) [101]. После орального применения он хорошо всасываются у кошек (биодоступность 58%), собак (биодоступность 90%), жеребят (биодоступность от 39 до 56%). Концентрация азитромицина в тканях может быть в 100 раз выше концентрации в сыворотке, а концентрации в лейкоцитах может быть от 200 до 300 раз выше, чем концентрация в сыворотке. Период полувыведения азитромицина из лейкоцитов жеребят: 49,2 часов; человека - от 34 до 57 часов [78]. Выделение азитромициина из организма кошек происходит в основном с желчью (50% в неизмененном виде) [113, 133, 136, 168].
LD50 азитромицина для мышей и крыс при пероральном введении составляет от 3000 до 4000 мг на кг массы тела (мг / кг). Случаев гибели или выраженных клинических признаков у животных не наблюдались в течение 14-дневного периода наблюдения. Все животные прибавили в весе во время исследования. При вскрытии животных не было выявлено патологических изменений во внутренних органах животных[175, 179, 180].
Подострая токсичность. При оральном введении 15-ти взрослым крысам в дозе 40 мг/кг/день (10 дней дача, 10 дней не давали) в течение 190-193 дня и 25-ти взрослым крысам в дозах 10, 20 мг/кг/день было отмечено: спорадическое небольшое повышение АСТ и АЛТ произошло во всех группах во время и после периода введения. Не было никаких доказательств фосфолипидоза [180].
При оральном введении 10 четырехдневным крысам в дозах 10, 20 и 40 мг/кг/день в течение 18 дней было отмечено, что самцы в дозе 20 мг/кг весили значительно больше, чем контрольная группа на 7 день, 13-й и 22 день после родов. Не было никаких гистологических признаков фосфолипидоза [180].
При оральном введении 10 четырехдневным крысам в дозах 40, 60, 80 мг/кг/день в течение 18 дней не было отмечено никаких клинических признаков токсичности или влияния на массу тела. Введение азитромицина новорожденным крысам через желудочный зонд в течение 18 дней выявило четкие доказательства наличия обратимого фосфолипидоза эпителия желчных протоков у самцов и самок во всех дозах [180].
При оральном введении 10 четырехдневным крысам в дозах 100, 120, 140 мг/кг/день в течение 18 дней не отмечено клинических признаков токсичности. Введение азитромицина новорожденным крысам через желудочный зонд в течение 18 дней показывает четкие доказательства обратимого фосфолипидоза эпителия желчных протоков во всех группах [180].
Фосфолипидоз выявляли во многих органах только у собак, получивших дозу 100 мг/кг/день в течение 2 месяцев. Эта доза у собак приводит к концентрации в тканях до уровня выше 5000 мг/г. Также было отмечено минимальное увеличение в сыворотке крови уровней трансаминаз у крыс и собак в дозе 20 мг/кг/день и выше, но они согласуются с результатами для эритромицина. Особое внимание было уделено эффекту фосфолипидоза в сетчатке при даче азитромицина собакам в дозе 30 и 100 мг/кг/день в течение 2 и 6 месяцев соответственно. Никаких доказательств, указывающих на вредное действие азитромицина на зрение, не было выявлено [180].
При оральном введении трем 3-5 дневным собакам в дозах 10, 30, 60 мг/кг/день в течение 5 недель отмечено: за исключением возможного отставания в весе тела щенков, не было никаких патологических признаков, связанных с введением азитромицина. Средние концентрации азитромицина в крови, в основном зависели от дозы, особенно при дозе 10 и 30 мг / кг - были несколько выше на 24 день, чем на 2-й день. У взрослых собак, доза, вызывающая фосфолипидоз, была замечена в отдельных тканях. Эффект был минимальным в дозе 10 мг / кг. Фосфолипидоза не наблюдалось в мозге или в печени [180].
При оральном введении четырем 3-5 и 25-ти дневным собакам в дозах 10, 30, 60 мг/кг/день в течение 11 недель было отмечено: не было выявлено никаких последствий, связанных с влиянием азитромицина на массу тела, гематологию, клинической химию или вес внутренних органов. Доказательства фосфолипидоза (PL) наблюдали при микроскопическом исследовании в конце периода введения в селезенке собак, получавших дозы 30 и 60 мг/кг/день. Не было никаких доказательств PL в печени или мозга. После 1 мес. периода отмены тканевая концентрация азитромицина в печени, почках и селезенке была примерно на 1,5% ниже по сравнению с концентрацией в конце периода введения, что указывает на элиминацию азитромицина из этих органов. Обратимость PL в сетчатке предполагает элиминацию азитромицина [180].
Внутривенное введение взрослым животным. При внутривенном введении 10 взрослым крысам в дозах 10, 20, и 20 мг/кг/день, через день, в течение 14 дней не отмечено неблагоприятных последствий [180].
При внутривенном введении 3 взрослым собакам доз 10, 20 и 40 мг/кг/день, через день, в течение 14 дней было отмечено: у 3 животных в первых двух группах - спорадическое повышение уровня ферментов печени, у 2 из 3 сук при максимальной дозе; в сыворотке активность щелочной фосфатазы постепенно увеличивается у одной суки при дозе 10 мг/кг/день; фосфолипидоз с накоплением вакуолизированных макрофагов в слизистой оболочки желчного пузыря и в брыжеечных лимфатическик узлах собак, получавших 20 мг/кг/день [180].
При внутривенном введении 3-м взрослым собакам в дозах 5, 10, и 20 мг/кг/день через день в течение 36 дней отмечено: незначительные повышения SGPT произошли у 4/6 животных при максимальной дозе вместе с небольшим увеличением в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы. Незначительное увеличение SGPT были также отмечены у 1 животного при низкой дозе и у 1 контрольного животного. Гистологические изменения при высокой дозе были ограничены наличием фосфолипидоза. Не было никаких доказательств фосфолипидоза в дозе 5 мг/кг/день [180].
Характеристика действующего вещества препарата Азитронит
Результаты исследования терапевтической эффективности препарата Азитронит в сравнении с препаратом аналогичного назначения Энромагом 10% представлены в таблице 33.
Проведенное лечение подострой бронхопневмонии телят Энромагом 10% показало, что животные выздоравливали через 8-10 суток. Из 14 животных, подвергнутых лечению, пало 2 животных. Эффективность лечения составила 85,7%. Лечение больных телят подострой бронхопневмонией Азитронитом в дозе 1,0 мл/20 кг массы животного двукратно, с интервалом 48 часа показало, что значительное улучшение клинического состояния наступало на 5 сутки лечения. Температура тела у больных телят снижалась на 0,5-1,4 С. Постепенно ослаблялись хрипы и кашель, меньше наблюдалось выделений из ноздрей, дыхание становилось ровным. Клиническое выздоровление животных наступало на 7-8 сутки лечения. Из 14 животных, подвергнутых лечению, пал 1 теленок. Эффективность применения препарата составила 92,8%.
Животные, больные хронической бронхопневмонией, отставали в росте, у них был изменчивый аппетит, постоянно присутствовал кашель, температура тела незначительно повышена. Из носовых отверстий выделялись серозные истечения, отмечался цианоз слизистых оболочек. При аускультации прослушивались сухие хрипы в легких, при перкуссии – очаги притупления. Результаты исследований представлены в таблице 33.
Лечение хронической бронхопневмонии телят препаратом Энромаг 10% показало, что животные выздоравливали через 13-15 суток, хрипы и кашель отсутствовали, дыхание было ровным, температура находилась в пределах физиологической нормы. Из 8 животных, подвергнутых лечению, было вынужденно убито 2 теленка. Эффективность лечения составила 75,0%.
Лечение больных телят хронической бронхопневмонией Азитронитом в дозе 1,0мл/20 кг массы животного трехкратно, с интервалом 48 часов показало, что клиническое выздоровление животных наступало на 10-12 сутки лечения. Из 14 животных, подвергнутых лечению, пал 1 теленок. Эффективность применения препарата составила 91,6%.
Диагноз ставили на основании клинических признаков болезни. Животные были вялые, малоподвижные, волосяной покров взъерошен, видимые слизистые оболочки были бледными, у некоторых животных отсутствовал аппетит. У телят регистрировали сухой болезненный кашель, слизистые носовые истечения при кашле. После физической нагрузки появлялась одышка, которая сохранялась на протяжении 5-10 минут, и сухие хрипы. При аускультации отмечали жесткое учащенное дыхание, в бронхах – характерные булькающие хрипы. В таблице 37 представлены результаты изучения эффективности разных схем применения Азитронита при остром трахеобронхите телят. При введении препарата в дозе 1,0 мл/20 кг массы животного двукратно, с интервалом 24 часа положительную динамику отмечали через 12-16 часов после первой инъекции. Клиническое выздоровление животных наступало на 3-5 сутки. Дополнительного лечения или изменения режима дозирования не потребовалось.
При двукратном введении препарата телятам в той же дозе с интервалом 48 часов также отмечали положительную динамику через 12-16 часов после первой инъекции.
Значительное улучшение состояния у животных регистрировали после 2 инъекции препарата на 5 сутки. Клиническое выздоровление телят наступало на 6-7 сутки после начала лечения. Побочных реакций на введение Азитронита при всех режимах дозирования не отмечали.
Клиническая картина проявления острого бронхита была практически такой же, как описанная выше для трахеобронхита. В таблице 33 представлены результаты изучения эффективности разных схем применения Азитронита при остром бронхите телят.
При введении препарата в дозе 1,0 мл/20 кг массы животного 2-3-кратно с интервалом 24 часа положительную динамику отмечали через 12-16 часов после первой инъекции, а клиническое выздоровление животных наступало на 4-6 сутки. Дополнительного лечения или изменения режима дозирования не потребовалось.
При двукратном введении препарата телятам в той же дозе с интервалом 48 часов также отмечали положительную динамику их физиологического состояния через 18-24 часа после первой инъекции. Значительное улучшение больных животных регистрировали на 3 сутки лечения, а клиническое выздоровление наступало на 4-5 сутки. Побочных реакций на введение Азитронита при всех режимах дозирования не отмечали.
Опыты по изучению эффективности Азитронита при лечении осложненных респираторных инфекций проводились в 2 хозяйствах Саратовской области.
Основные клинические проявления пневмонии были следующие: животные вялые, истощенные, малоподвижные, волосяной покров взъерошен, тремор скелетной мускулатуры, температура тела повышена видимые слизистые оболочки были бледными, аппетит снижен, у некоторых животных отсутствовал. У телят регистрировали сухой болезненный кашель, слизисто-гнойные носовые истечения при кашле, после физической нагрузки появлялась одышка, которая сохранялась на протяжении 5-10 минут, и сухие хрипы. При аускультации отмечали жесткое учащенное дыхание, в бронхах – характерные булькающие хрипы. При гастроэнтерите дополнительно отмечали: брюшная стенка при пальпации болезненная, перистальтика кишечника усилена, слышны урчащие звуки в кишечнике, дефекация частая (2-3 раза в час), фекалии жидкие, водянистые с примесью слизи.
При патологоанатомическом исследовании павшего теленка выявили: труп истощен, слизистые бледные, при вскрытии грудной полости верхушечные доли легких были красно-серого цвета, дряблые. Имелись участки гнойного воспаления легочной ткани и ателектазы, бронхи были заполнены мутным тягучим экссудатом, в передне-нижних долях обнаруживали эмфизематозные очаги. Органы брюшной и тазовой полости не были изменены.
При исследовании пораженной и здоровой ткани и слизистой оболочки бронхов бактериологами было выделено и типировано16 штамов кишечной палочки, 9 штамов золотистого стафилококка, 3-белого стафилококка, 5- пастерелл,7 - диплококка,4 - гемолитического стрептококка. Коковая микрофлора и пастереллы были выделены как из пораженного участка, так и демаркационной зоны. Проведенное лечение телят с гнойно-катаральной пневмонией, осложненной гастроэнтеритом, показало высокую эффективность Азитронита, однако для выздоровления потребовалось 5 инъекций препарата. Улучшение состояния телят наблюдалось на 4-5 сутки после начала лечения, через 10-12 дней клинические признаки пневмонии практически отсутствовали. Из 22 подвергнутых лечению телят, выздоровело 20, два животных были вынужденно убиты до окончания лечения ввиду тяжелого течения болезни. Эффективность лечения составила 93,3%.
Определение острой и подострой токсичности препарата «Азитронит»
Болезни органов дыхания телят неспецифической, вирусной, микоплазменной, хламидийной или бактериальной этиологии занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости молодняка крупного рогатого скота в Российской Федерации. Во многих хозяйствах страны по этой причине падеж телят составляет 20-30% от общего числа поголовья [4]. Болезни органов дыхания, среди которых ведущая роль принадлежит бронхопневмонии, являются существенным фактором, сдерживающим рост поголовья крупного рогатого скота, снижающим продуктивность животных, увеличивающим затраты на кормление, лечение и содержание животных, что ограничивает возможности развития этого сектора агропромышленного комплекса.
Инфекционные заболевания дыхательных путей обычно протекают в смешанной форме, что осложняет течение болезни и выбор эффективного лекарственного средства. Наиболее часто первичным этиологическим фактором в развитии бронхопневмонии выступают вирусы, микоплазмы или хламидии, которые запускают патологический процесс при снижении резистентности организма вследствие плохих условий содержания, отсутствия сбалансированного рациона или других неблагоприятных факторов внешней среды. Эти патогены создают условия для размножения условно-патогенной микрофлоры респираторного тракта, что значительно осложняет течение заболевания и в случае острого течения могут привести к гибели животного. Сами по себе микоплазменные и хламидийные инфекции обычно протекают в хронической форме и не сопровождаются ярко выраженной клинической симптоматикой, что приводит к определенным трудностям в диагностике данных патологий. Основными клиническими проявлениями в таких случаях являются: потеря массы, снижение или даже потеря аппетита, вялость и, как следствие, снижение продуктивности. Для постановки точного диагноза необходимо проведение ряда иммунологических анализов или ПЦР-диагностика, что может представлять определенные трудности в условиях хозяйства. Учитывая смешанный характер возбудителей респираторных заболеваний, при выборе схемы лечения следует остановиться на препарате, обладающем не только активностью в отношении бактерий, но также и в отношении микоплазм и хламидий. В настоящее время такими препаратами являются соединения из группы фторхинолонов и макролидов, такие как тилозин или тиамулин. Общим недостатком антимикробных средств является избирательная активность и развитие устойчивости микрофлоры к антибактериальным средствам, ограничивающие эффективность их применения [3].
Цикличность выращивания животных приводит к персистенции бактерий и вирусов и появлению устойчивых инфекций, трудно поддающихся лечению. Одновременно с ростом количества антибактериальных препаратов, при-меняемых в животноводстве, увеличивается количество возбудителей, устойчивых к антимикробным средствам. Антибиотикорезистентность является одной из ведущих проблем современной фармакологии во всем мире. Одним из путей преодоления устойчивости к антибактериальным средствам является использование комбинированных препаратов на основе разных антибактериальных соединений, что позволяет также расширить спектр действия лекарственного средства. Другой способ – использование новых соединений, к которым еще не сформировались механизмы устойчивости.
В медицинской практике среди всех макролидных антибиотиков выделяется лекарственный препарат для медицинского применения «Сумамед» производства «Плива» (Хорватия), который содержит в качестве действующего вещества оригинальное соединение - азитромицин. Это вещество относится к новому подклассу макролидных антибиотиков – азалидам. Азитромицин был синтезирован в 1981 году, а в 1988 году выведен на рынок медицинских фармацевтических препаратов, и, таким образом, является относительно новым антибактериальным соединением. В ветеринарии до настоящего времени азитромицин не применялся, следовательно, возникновение устойчивых к нему бактерий, хламидий и микоплазм маловероятно. От других макролидов азитромицин выгодно отличается своими фармакокинетическими свойствами: он хорошо проникает в ткани из плазмы крови, накапливается там в высоких концентрациях и длительное время (до 10 суток) оказывает терапевтическое действие. За счет создания высоких концентраций в тканях азитромицин проявляет бактерицидный эффект в отношении целого ряда возбудителей и демонстрирует значительно более высокую активность по сравнению с другими макролидами в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекции нижних дыхательных путей — Н.infuenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), М.catarrhalis, М.pneumoniae, Legionella pneumophila, и несколько меньшую, но вполне достаточную для эрадикации Ch.pneumoniae, Str.pneumoniae и Bordetella pertussis [86].
Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, легочной ткани и жидкости, покрывающей эпителий альвеол, во-вторых — на оптимальном спектре активности в отношении как типичных, так и атипичных респираторных патогенов. Азитромицин достаточно широко применяется в гуманной медицине, однако в ветеринарии до последнего время практически не использовался. Несмотря на то, что определенные исследования в этом направлении сейчас проводятся, на сегодняшний день отсутствуют официально разрешенные для ветеринарного применения лекарственные формы на основе азитромицина. Вышесказанное дает основание предполагать, что применение азитромицина для лечения бактериальных инфекций животных, в частности, купного рогатого скота, будет весьма перспективным.
Разработка и внедрение в ветеринарную практику нового антибактериального лекарственного препарата требует всестороннего исследования его фармако-токсикологических свойств на лабораторных животных, безопасности и эффективности применения на сельскохозяйственных животных.
Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при подострой бронхопневмонии телят
Наши результаты согласуются с описанными выше литературными источниками; на основании имеющихся данных можно сделать вывод, что основным органом-мишенью азитромицина является печень.
При определении массовых коэффициентов внутренних органов были выявлены достоверные снижения относительных масс легких, печени и сердца во всех опытных группах, селезенки и почек – в 2 максимальных дозах. Значения относительной массы сердца, печени и легких в дозе 186 мг/кг претерпели достоверные изменения и снизились соответственно на 10%; 15% и 46% по сравнению с контрольными значениями.
Следует отметить, что изменения относительной массы внутренних органов не были дозозависимы: наибольшее снижение массового коэффициента сердца (на 37%) отмечали в средней группе, получавшей 465 мг/кг, в то время как в максимальной и в минимальной группе этот показатель был практически одинаковым и уменьшился соответственно на 14% и 10%. Аналогичная картина наблюдалась в случае с печенью: в средней дозе масса органа снизилась на 30%, а в максимальной и минимальной дозах – на 16% и 15% соответственно. В случае с легкими наибольшее различие по сравнению с контрольной группой наблюдалось в группе, получавшей минимальную дозу: массовый коэффициент снизился на 46% по сравнению с контрольной группой, в то время как в группах, получавших 2 максимальные дозы, коэффициенты снизились на 23% и 21%. Массовые коэффициенты почек и селезенки статистически значимо отличались от контрольной группы только у крыс, получавших внутримышечно препарат в дозах 930 и 465 мг/кг: относительная масса селезенки в этих группах снизилась соответственно на 29% и 33%, почек – соответственно на 21% и 20%.
В группе, которой препарат вводили в дозе 186 мг/кг, массовый коэффициент селезенки снизился на 15%, а почек – на 9%, но эти изменения не были статистически значимы при р0,05.
Учитывая отсутствие дозозависимого эффекта, описанные выше изменения массовых коэффициентов внутренних органов вряд ли обусловлены введением препарата. Кроме того, существенных изменений биохимических показателей не было выявлено в ходе опыта, повышенные уровни ферментов печени скорее носили функциональный характер и были обусловлены повышенной нагрузкой на детоксицирующую и экскреторную функцию органа при введении высоких доз ксенобиотика. Причина существенных различий коэффициентов внутренних органов может быть в неоднородности популяции подопытных животных. Микроскопическое исследование внутренних органов не выявило патологии в печени, почках, селезенке и сердце, что подтверждает вывод об отсутствии дистрофических изменений в этих органах. Введение препарата в максимальной дозе 930 мг/кг выявило изменения при гистологическом исследовании легких крыс: были выявлены участки альвеолярной эмфиземы, расширение просвета альвеол, разрыв межальвеолярных перегородок; скопления лимфоидной ткани вокруг бронхов. В отдельных участках легких наблюдали признаки застойной гиперемии и отека; в таких участках отмечали выпотевание транссудата в просвет альвеол и в бронхи. Как известно из литературных источников и как показали наши исследования, азитромицин имеет тропизм к легочной ткани, следовательно, данные изменения легких вполне ожидаемы.
Наиболее существенные изменения при гистологическом исследовании были выявлены в мышечной ткани с места инъекции и были характерны для разлитого гнойного воспаления, особенно в максимальной дозе. Изменения мышечной ткани отмечены во всех дозах, но степень ее повреждения зависит от дозы препарата, при 186 мг/кг они незначительные, в дозе 465 мг/кг выражены сильнее, а в дозе 930 мг/кг отмечено разрушение клеток ткани. Таким образом, препарат оказывал выраженное раздражающее действие при внутримышечном введении крысам в высоких дозах, однако воспалительная реакция была локализована и не вызывала системных эффектов. Следует отметить, что в формате данного исследования испытывались дозы препарата, в 4-20 раз превышающие терапевтическую, а также курс обработки составил 14 дней, в то время как согласно рекомендациям по применению препарата, курс лечения обычно не превышает 3 введений. Учитывая вышесказанное, при соблюдении режима дозирования появление побочных реакций и признаков местной воспалительной реакции маловероятно.
При изучении раздражающего действия препарата на кожу и конъюнктиву глаза кроликов было установлено, что препарат «Азитронит» раздражающим действием не обладает: через 1 и 5 суток ни у одного из 10 взятых в опыт кроликов не было выявлено признаков воспаления. Проведенные на мышах и морских свинках исследования не выявили у препарата аллергизирующих свойств. Согласно литературным данным у азитромицина не выявлены аллергизирующие свойства, тератогенным, эмбриотоксическим, мутагенным и канцерогенным действием препарат также не обладает [155].
На основании проведенных токсикологических исследований можно сделать вывод, что дозы 930 и 465 мг/кг являются токсичными, доза 186 мг/кг – пороговой. В наибольшей степени отрицательное влияние азитромицина сказывается на функциональном состоянии печени и почек, следовательно, препарат не следует назначать животным с выраженными заболеваниями этих органов. Учитывая наличие воспалительной реакции в месте инъекции, при необходимости введения больших объемов препарата, его следует вводить в разные точки.