Рациональная практика локальной терапии остеоартроза Долгова, Лидия Николаевна

Введение к работе

Актуальность проблемы

Остеоартроз – самое частое заболевание суставов, наблюдающееся у 10-20% взрослого населения преимущественно старших возрастных групп и являющееся частой причиной потери трудоспособности (Н.В.Чичасова и соавт., 2010). Прямые и косвенные финансовые затраты общества, связанные с лечением и реабилитацией больных остеоартрозом, огромны (Е. А.Галушко с соавт., 2009; В.А.Насонова, 2009; R., 2009). Кроме того, хронический болевой синдром и функциональная несостоятельность коленных суставов, сопровождающие остеоартроз, приводят к ограничению бытовой физической активности и снижению качества жизни (Л.И. Алексеева и соавт., 2008; Е.Л. Насонов, 2008; О.М. Фоломеева и соавт., 2008; В.В. Цурко, 2009; Ш.Ф. Эрдес, 2009; M. Nunez et al., 2009).

Актуальную проблему для ревматологии составляет первично-дегенеративное поражение коленных суставов. Сложность терапевтических подходов при гонартрозе, помимо полиэтиологичности, дополняется коморбидностью по ожирению, гипертонической болезни, дислипидемии, варикозной болезни вен нижних конечностей, ишемической болезни сердца, сахарному диабету, хроническим обструктивным заболеваниям легких, заболеваниям желудочно-кишечного тракта (Л.И.Алексеева, А.Л.Верткин, 2009; В.А.Насонова, 2009; О.И.Мендель и соавт., 2010). Доказано, что сочетанная патология ухудшает течение остеоартроза, но вопрос о ее влиянии на достижение позитивных эффектов при проведении медикаментозной терапии практически не исследован.

Основу лекарственной терапии ОА составляет пероральный прием противовоспалительных препаратов (В.Г.Барскова, 2009; А.Е.Каратеев, 2009; В.В.Бадокин, 2010; R.Davies, 2008; T.Doi, 2010). Теоретическим обоснованием подобного подхода является доказательство важной роли воспаления, затрагивающего все структуры сустава и реализующегося такими индукторами как, простагландины, интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли- и др. (В.В.Бадокин, 2009; Р.М.Балабанова, 2009; K.E.LeBlanc, 2010; G.I.Wassilew, 2010). Подтверждение целесообразности применения хондропротекторов на основе гексозаминогликанов, диацерина и пиаскледина с точки зрения доказательной медицины нуждается в дополнительных контролируемых исследованиях (D.J., M.D., 2007).

Локальной терапии при гонартрозе отводится особая роль, поскольку именно она в состоянии обеспечить высокую концентрацию лекарственных средств непосредственно в очаге дегенеративного и воспалительного поражения, что позволяет при повышении эффективности уменьшить суммарную лекарственную нагрузку.

В последнее время приоритетное значение в локальной терапии неосложненного гонартроза стали играть высоко и низкомолекулярные производные гиалуроновой кислоты (А.М.Лила, 2008; Н.М.Михлина, 2009). Альтернативу протезам синовиальной жидкости на основе гиалуроновой кислоты теоретически может составить биологический препарат комбинированного действия алфлутоп, который позиционируется как индуктор синтеза собственной гиалуроновой кислоты бета-клетками синовиальной оболочки (Н.И.Коршунов, 2003; О.С.Левин, 2008; Н.М.Михлина, 2009; М.С.Светлова, 2009; Н.В.Чичасова, 2010; X.Chevalier, 2010). Единый предполагаемый субстратный механизм действия производных гиалуроновой кислоты и алфлутопа – увеличение содержания гиалуроновой кислоты в полости сустава – обосновывает проведение важных для практической ревматологии научных исследований сравнительного характера о предпочтительности одного из методов локальной терапии в зависимости от индивидуальных фенотипических и артрологических проявлений.

С целью купирования болевого синдрома и воспаления, связанных с осложняющим течение гонартроза синовитом, применяются глюкокортикостероидные препараты (Н.А.Хитров, 2009; X.Chevalier, 2010; G.S.Habib et al., 2010). Однако клинический эффект внутрисуставного введения ГКС ограничивается одним месяцем (G.S.Habib, 2009; J.Chao et al., 2010), а очередность процедур лимитирована 3-4 инъекциями в год (W.Zhang, 2008). Обращает внимание достаточно высокая частота развития нежелательных лекарственных реакций (до 10%) (E.Eviltis, 2008), кроме того у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом терапия ГКС обычно сопровождается артериальной гипертензией и гипергликемией, сохраняющихся от двух до 5 дней (G.S.Habib et al., 2008). У 10% больных ОА отмечается резистентность к применению ГКС (K.P.Pritzker, 2009).

Альтернативу ГКС при ОА теоретически могут составить цитостатические препараты. При ОА имеется опыт применения метотрексата (A. et al., 2009), однако более перспективным для купирования вторичного синовита при гонартрозе представляется применение цитостатического средства с самостоятельным противовоспалительным действием – проспидина. Внутрисуставное введение проспидина применяется при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрозе. Нишей для применения проспидина при гонартрозе могут быть клинические ситуации, при которых две инъекции ГКС оказывают слабое или кратковременное действие и когда дальнейшее их применении считается необоснованным (W.Zhang, 2008). Оценки сравнительной клинической эффективности ГКС и проспидина при гонартрозе ранее не проводилось.

Особую проблему в лечении больных остеоартрозом составляют тяжелые формы рецидивирующих торпидных к любой терапии синовитов. Одной возможных из причин развития неблагоприятного течения гонартроза является пирофосфатная артропатия (G.M.McCarthy, H.S.Cheung, 2009; K.P.Pritzker, 2009; B.Zamani, R.Jamali, H.Ehteram, 2010). В подобных случаях выраженный терапевтический эффект может быть достигнут только с помощью эфферентной терапии, осуществляемой в виде закрытой ирригации или артроскопического лаважа. Результаты сравнительных исследований эфферентных методов терапии отрывочны (A.S.Al-Omran, M.Sadat-Ali, 2009; L.Parmigiani et al., 2010) и нуждаются в дополнительной оценке.

Цель исследования

Оценить в сравнительном аспекте эффективность различных методов локальной терапии остеоартроза с учетом взаимосвязей системных фенотипических и локальных факторов с последующей разработкой рациональных практических рекомендаций.

Задачи исследования

1. Проведение у пациентов с ОА коленных суставов с отсутствием или минимальными воспалительными проявлениями сравнительного анализа клинической эффективности болезнь-модифицирующих препаратов с хондропротективным действием: экзогенной гиалуроновой кислоты (синокром) и биологического стимулятора (алфлутоп).

2. Изучение у больных ОА с клинически очевидным синовитом коленных суставов, не поддающимся коррекции НПВС, сравнительной эффективности интраартикулярного введения ГКС (триамцинолон) и цитостатического лекарственного средства с самостоятельным противовоспалительным действием (проспидин).

3. Проведение у больных ОА с упорно рецидивирующим, торпидным к ГКС-терапии синовитом коленных суставов сравнительного исследования клинической эффективности способов локальной эфферентной терапии: артроскопического лаважа и закрытой игольчатой ирригации.

4. Определение зависимости благоприятных исходов хондропротективного, противовоспалительного и эфферентного лечения от фенотипических особенностей организма пациента (пол, возраст, наличие ожирения и артериальной гипертензии).

5. Выявление зависимости эффективности хондропротекторов, противовоспалительной и эфферентной терапии от показателей, характеризующих суставной синдром (рентгенологическая стадия, наличие и выраженность синовита) у больных ОА коленных суставов.

6. Анализ влияния различных видов локальной инъекционной терапии на уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а) в синовиальной жидкости у больных ОА коленных суставов.

7. Разработка концепции дифференцированного проведения локальной терапии ОА коленных суставов с учетом гетерогенного характера заболевания.

Научная новизна

1. Впервые у больных ОА с отсутствием или минимальными проявлениями синовита коленных суставов получены данные о сравнительной клинической эффективности препаратов, влияющих на содержание гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости: производного гиалуроновой кислоты синокрома и биологического препарата алфлутоп.

2. Впервые показано, что эффективность лечения синокромом и алфлутопом зависит от фенотипических особенностей больных и местного артрологического статуса. Предикторами успешности локальной терапии алфлутопом являются средний возраст, индекс массы тела, наличие субклинического синовита коленных суставов. Эффективность терапии синокромом зависела в первую очередь от стадии заболевания.

3. Впервые установлено, что внутрисуставные инъекции проспидина при ОА с клинически определяемым синовитом коленных суставов оказывают обезболивающее и противовоспалительное действие, сравнимое по величине с достигаемым эффектом при применении ГКС-терапии (триамцинолон).

4. Впервые выявлено, что благоприятный исход локальной терапии проспидином зависел от таких факторов, как возраст пациентов и выраженность вторичного синовита. На результативность внутрисуставного введения глюкокортикостероидов (триамцинолона) оказывали влияние индекс массы тела, выраженность артериальной гипертензии, стадия ОА.

5. Впервые доказано, что у больных ОА с торпидным к лечению ГКС рецидивирующим синовитом коленных суставов отсутствовали существенные различия в эффективности применения артроскопического лаважа и закрытой игольчатой ирригации.

6. Впервые определено, на эффективность артроскопического лаважа влияли возраст пациента, выраженность индекса массы тела, артериальной гипертензии, дегенеративных и воспалительных изменений в полости коленного сустава. Успешность закрытой игольчатой ирригации не зависела от значения индекса массы тела и рентгенологической стадии.

7. Впервые изучена динамика концентрации цитокинов (ФНО-а, IL-6) синовиальной жидкости у больных с хроническим синовитом коленных суставов при проведении локальной терапии проспидином и триамцинолоном и у пациентов с упорно рецидивирующим, торпидным к ГКС-терапии, синовитом коленных суставов при проведении эфферентной терапии.

8. Впервые предложен клинико-патогенетический алгоритм дифференцированной локальной терапии ОА коленных суставов для больных разных клинических групп.

Практическая значимость

1. Алфлутоп обладает сравнимым симптоматическим действием по отношению к синокрому. Назначение алфлутопа в отличие от синокрома более успешно у больных ОА при наличии субклинического синовита. Эффективность лечения алфлутопом у больных ОА с отсутствием или минимальными воспалительными проявлениями в коленных суставах снижается с нарастанием рентгенологической стадии, возраста и индекса массы тела.

2. Синокром позволяет добиваться клинического улучшения у больных ОА с отсутствием или минимальными воспалительными проявлениями в коленных суставах вне зависимости от возраста и выраженности ожирения. Клиническая эффективность лечения синокромом сохраняется при высоких стадиях артроза.

3. Проспидин в отличие от триамцинолона более эффективен у больных ОА с выраженными синовитами коленных суставов. При курсовом применении клиническая эффективность проспидина при повторных курсах не уменьшается.

4. У больных ОА с рецидивирующим торпидным к гормональной терапии синовитом коленных суставов курсовое применение закрытой ирригации не уступает по клинической эффективности артроскопическому лаважу.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Курсовое внутрисуставное введение синокрома и алфлутопа больным ОА с субклиническим синовитом обладает положительным клиническим воздействием, сохраняющимся как минимум в течение 3 месяцев.

2. Успешность терапии синокромом зависит от рентгенологической стадии гонартроза, на эффективность лечения алфлутопом влияют системные факторы возраста и индекса массы тела.

3. У больных ОА с хроническим синовитом коленных суставов локальное введение проспидина оказывает значительное обезболивающее и противовоспалительное действие, сопоставимое с глюкокортикостероидами, особенно у лиц с «выраженным» внутрисуставным выпотом.

4. У больных ОА с рецидивирующим синовитом, торпидным к лечению ГКС, методы перфузионной терапии, включая артроскопический лаваж и закрытую ирригацию суставов, оказывают выраженное и сравнимое обезболивающее и противовоспалительное действие, сопровождающееся улучшением функциональных характеристик коленных суставов.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнено ультразвуковое исследование коленных суставов совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Автором самостоятельно выполнялись пункции коленного сустава с введением алфлутопа, синокрома, проспидина, глюкокортикостероидов, манипуляция закрытой игольчатой ирригации коленных суставов. Автором проведена обработка полученного материала, систематизация и статистический анализ данных.

Апробация материалов исследования

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН (Волгоград, 2000), на 18-й научно-практической конференции «Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля» (Ярославль, 2001), 9 Российском национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 2002), Всероссийской научно-практической конференции “Клиническая эндокринология – достижения и перспективы” (Санкт-Петербург, 2003), 3 Северо-западной конференции по ревматологии (Псков, 2003), Межрегиональной научно-практической конференции «Что мешает жить пожилому человеку?» (Ярославль, 2003), IV Всероссийском съезде ревматологов (Казань, 2005), 11 Российском национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 2005), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), 3 Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний; боль - междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), II съезде врачей ультразвуковой диагностики Приволжского Федерального округа (Казань, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2009), III Национальном конгрессе лучевых диагностов «Радиология-2009» (Москва, 2009), Втором съезде врачей ультразвуковой диагностики Центрального Федерального округа (Ярославль, 2010), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010).

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения МКУЗ МСЧ ЯЗДА, ревматологического отделения и поликлиник НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», терапевтического отделения МУЗ клиническая больница №9, используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре терапии факультета последипломного образования с курсом геронтологии, клинической фармакологии, госпитальной терапии с курсом профпатологии ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».

По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 15 в ведущих рецензируемых журналах из перечня ВАК. Авторские права защищены 5 патентами на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 307 источников, из них 112 отечественных и 195 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 27 рисунками и 109 таблицами.

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» (ректор – профессор А.В.Павлов), клиническая часть – на базе ревматологического отделения МКУЗ МСЧ ЯЗДА (главный врач к.м.н. Е.В.Белоруков), ревматологического отделения и поликлиники №1 на ст. Ярославль-Главный НУЗ «ДКБ на ст. Ярославль ОАО «РЖД» (главный врач д.м.н. И.В.Дряженкова).