Введение к работе
Актуальность проблемы
Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов, прежде всего легких и почек [Е.Л. Насонов, 2011].
В литературе широко обсуждается значение эндотелия в развитии поражения почечных артерий среднего и малого калибра у больных ССД [Н.В. Аникина, 1990; Н.Г. Гусева с соавт., 1993; О.В. Бугрова, 2001; Е. М. Шилова, 2007]. Авторы предполагают, что причиной активации эндотелиальных клеток у пациентов ССД с развитием хронического почечного поражения - хронической склеродермической нефропатией (хСНП) может быть как иммуноопосредован-ное повреждение (цитокины, антитела), так и воздействие неиммунных факторов (циркулирующие протеазы, окисленные липопротеины и др.).
Показана важная роль эндотелина-1 (ЭТ-1) в развитии хронической склеродермической нефропатии у больных ССД. Синтезируемый в эндотелиальных клетках эндотелии-1 осуществляет сильную и продолжительную вазоконстрик-цию, вызывая повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение почечного кровотока и уменьшение клубочковой фильтрации. Поврежденный эндотелий сам выступает в роли продуцента патогенных факторов, способствует развитию и прогрессированию нефросклероза, снижению клубочковой фильтрации и почечного кровотока, развитию артериальной гипертензии, усилению тромбообразования [R. Vancheeswaran, 1994; D. Abraham, 1997].
В ряде работ доказано значение прямого повреждающего действия про-воспалительных цитокинов (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-ір) на эндоте-лиальные клетки у больных ССД, приводящее к их постоянной неконтролируемой активации, а также их значимая роль в контроле сосудистого тонуса посредством стимуляции синтеза эндотелина и увеличения пролиферации глад-комышечных клеток [Т.А. Невская, 2004; М.В. Kahalech, 1994]. Важное патогенетическое значение ИЛ-6 в инициации и прогрессировании фиброза при ССД подтверждается работами М Hasegawa и соавт. [1998], которые обнаружили повышенную концентрацию ИЛ-6 в крови больных ранней диффузной ССД и с наличием легочного фиброза. R.A. Staurt и соавт. [1995] и S. Sato и соавт. [2001], выявив связь сывороточного уровня ИЛ-6 с величиной кожного счета, предложили использовать этот показатель как маркер выраженности фиброзного процесса у больных ССД. В работе Н.В. Романовой [2007] отмечалось статистически достоверное повышение содержания интерлейкина-ір (ИЛ-ір) у больных ССД с синдромом Рейно. Однако достоверных различий с другими клиническими проявлениями ССД, включая поражение почек, найдено не было.
Большинство литературных данных свидетельствуют о важной роли фактора Виллебранда в развитии и поддержании патологического процесса при ССД, в том числе как одного из механизмов поражения внутренних органов, включая почки [P. Lee и соавт., 1985; М. Greaves и соавт., 1988]. A. Scheja и соавт. [1994] установили обратную корреляцию уровня антигена фактора Виллеб-
ранда (АгФВ) в крови больных ССД с величиной клиренса креатинина, и положительную корреляцию с выраженностью легочной гмпертензии. P.M. Mannucci и соавт. [1989] констатировали повышение АгФВ у 100% обследованных больных ССД, независимо от длительности и течения болезни, что было подтверждено в работе J.P. James и соавт. [1990]. В своем исследовании Ю.И. Гринштейн с соавт. [1999] у больных ССД обнаружили распространенное повреждение сосудистой стенки, активацию фактора Виллебранда, а также нарушение тромбоцитарного гемостаза, что, по мнению авторов, является основой диссеминированного микротромбообразования. Эти изменения более выражены и прогрессируют при поражении почек.
В работе А.П. Реброва [2001] были получены данные, подтверждающие развитие эндотелиальной дисфункции при хронической почечной недостаточности, проявляющееся нарушением вазорегулирующей функции сосудистой стенки.
Несмотря на многочисленные исследования механизмов поражения сосудов при ССД, большинство работ посвящено изучению отдельных аспектов этой патологии. Недостаточно данных об особенностях проявления дисфункции эндотелия (ДЭ) у пациентов со склеродермической нефропатией.
Изучение взаимосвязей отдельных составляющих, обобщение и систематизация различных проявлений сосудистой патологии у пациентов со склеродермической нефропатией представляет значительный научный и практический интерес для уточнения понимания механизмов развития склеродермической ан-гиопатии, возможности выделения объективных маркеров, которые смогут служить основой для разработки оптимальных направлений профилактики и лечения хронической склеродермической нефропатии.
Цель работы - определить особенности функционального состояния сосудистой стенки у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
1. Изучить состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки у боль-
ных с хронической склеродермической нефропатией.
2. Оценить атромбогенную функцию сосудистой стенки у больных с хрониче-
ской склеродермической нефропатией.
3. Определить уровень маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1, рас
творимых рецепторов II типа к интерлейкину-1р (рИЛ-ШР), интерлейкина-
6) у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.
4. Выявить взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и основными клини-
ко-функциональными проявлениями у больных системной склеродермией с
хронической нефропатией.
Научная новизна исследования
Впервые проведена комплексная оценка функции эндотелия у больных системной склеродермией, в том числе с наличием хронической нефропатии, с определением вазорегулирующей, атромбогенной функций сосудистой стенки
и уровня провоспалмтельных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-ір).
Впервые на основании комплексного изучения клинических характеристик склеродермического процесса и основных показателей нарушения функции почек, выявлена значимость и рассчитана информативность каждого изученного фактора в развитии дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.
Впервые, на основании полученных данных, разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных ССД.
Практическая значимость
Полученные данные о диагностическом и прогностическом значении функционального состояния сосудистой стенки в развитии и прогрессировании хронической склеродермической нефропатии вызывают необходимость тщательной оценки параметров дисфункции эндотелия у больных ССД.
Полученные результаты позволили установить эндотелийзависимый характер нарушения реактивности периферических сосудов у больных системной склеродермией с хронической нефропатией, что свидетельствует о целесообразности проведения ультразвуковой методики D.S. Celermajer и соавт. [1992] с оценкой эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации на ПА для раннего выявления изменений сосудистой стенки у этих больных.
Выявленное в работе значимое повышение уровней маркеров дисфункции эндотелия (антигена фактора Виллебранда, эндотелина-1, интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-ір) у больных ССД с хронической нефропатией обуславливает целесообразность их определения для диагностики повреждения сосудистой стенки и дальнейшей разработки методов профилактики и лечения хронической склеродермической нефропатии.
Установлены наиболее значимые факторы развития дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией. Для каждого из значимых факторов рассчитаны показатели информативности в развитии дисфункции эндотелия. Разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных системной склеродермией с вовлечением почек в патологический процесс наблюдаются более выраженные изменения функции эндотелия по сравнению с пациентами без поражения почек.
-
Дисфункция эндотелия у пациентов системной склеродермией с хронической нефропатией обусловлена более тяжелым нарушением вазорегули-рующей и атромбогенной функций сосудистой стенки, по сравнению с пациентами без поражения почек. Это проявляется снижением вазодилатации периферических сосудов эндотелийзависимого характера, вплоть до парадоксальной вазоконстрикции, а также повышением уровня эндотелина-1 и антигена фактора Виллебранда.
-
При увеличении тяжести хронической склеродермнческой нефропатии отмечается нарастание содержания провоспалительных цитокинов (интерлей-кина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1 \i).
-
Нарушение эндотелиальной функции у больных системной склеродермией взаимосвязано с вариантом хронической склеродермической нефропатии и фиброзным поражением внутренних органов (легких и сердца).
Внедрение результатов исследования. Основные положения исследования внедрены в работу ревматологического отделения, отделения ультразвуковой диагностики ГБУЗ «ООКБ» г. Оренбурга, в работу поликлинического отделения ГБУЗ «ООБ №3».
Личный вклад автора. Автором проведено клиническое обследование больных системной склеродермией, включенных в исследование, и лиц контрольной группы, осуществлена статистическая обработка результатов и анализ клинических, функциональных и лабораторных показателей.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2006, 2009), областной научно-практической конференции ревматологов «Актуальные проблемы современной ревматологии» (Оренбург, 2006, 2010), съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии» (Оренбург, 2011), II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 тематических глав, включающих материалы, методы и результаты исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 31 таблицей, содержит 3 клинических примера. Указатель литературы включает 319 источников, из них 122 на русском языке и 197 - на иностранном языке.