Введение к работе
Актуальность темы. Полученный в последние годы существенный прогресс в изучении ключевых вопросов патогенеза РА и внедрение в клиническую практику инновационных лабораторных и инструментальных методов диагностики, идентификация предикторов неблагоприятного прогноза и, что особенно важно, разработка новой группы лекарственных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), способствовали расширению возможностей патогенетической терапии заболевания [Мазуров В.И. и др., 2014; Насонов Е.Л. и др., 2016; Solomon D.H. et al., 2014].
Однако практические результаты, полученные в процессе длительного
проспективного изучения основных вопросов, связанных с терапией РА,
свидетельствуют о высоко неблагоприятных отдаленных исходах заболевания
[Каратеев Д.Е. и др, 2015; Насонов Е.Л. и др., 2016]. С другой стороны,
несмотря на постоянное совершенствование способов терапии, сохраняющееся
снижение продолжительности и качества жизни, избыточная преждевременная
летальность пациентов с РА от ССО по-прежнему остаются актуальной
проблемой современной ревматологии [Митьковская Н.П. и др., 2016: Ridker P.M. et al., 2015].
Вышеперечисленные обстоятельства послужили основанием для
современных исследователей прийти к общему мнению о том, что
кардинальное улучшение прогноза заболевания зависит не только от широкого
применения инновационных лекарственных препаратов, но и в большой
степени от пересмотра и совершенствования традиционных подходов и стратегии лечения заболевания в целом [Насонов Е.Л. и др., 2014; Каратеев Д.Е., 2014; Schipper L.G. et al., 2012]. В обобщнном виде современная стратегия ведения пациентов с РА сформулирована в рамках концепции – «Treat to Target – T2T» - «Лечение до достижения цели» [Smolen J.S. et al., 2010] и конкретизирована в первой (2010 г.) и второй (2013 г.) версиях рекомендаций по лечению РА, подготовленных группой экспертов EULAR [Smolen J.S. et al., 2010, 2013]. В целом стратегия Т2Т, которая, с одной стороны, аккумулирует в себе и всесторонне отражает научные достижения и богатый клинический опыт ведения пациентов с РА, а с другой, – широко инкорпорирована в национальные рекомендации по лечению РА, в настоящее время получила всемирное признание [Насонов Е.Л. и др., 2014-2016; da Mota I.M. et al., 2012; Zorkany E.B. et al., 2013; Radner H. еt al., 2014].
Однако, с одной стороны, фрагментарность и дискутабельность данных
о ранней диагностике РА, объективные оценки активности заболевания и
эффективности проводимой терапии, а с другой, низкая приверженность
больных к лечению, оптимизация тактики применения МТ и ГИБП и
открытость вопроса о влиянии новой стратегии в отношении снижения риска ССО являются ключевыми вопросами, которые актуализируют проблемы имплементации стратегии Т2Т в клинической практике и требуют дальнейшего исследования.
В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилась оценка эффективности активной контролируемой терапии, основанной на принципах стратегии Т2Т у больных с активным ранним и развернутым РА, и уровня кардиоваскулярного риска у пациентов с развернутым РА до и после достижения состояния НАЗ/ремиссии.
Задачи исследования:
1. Изучить и определить рейтинговую значимость основных
диагностических позиций критериев ACR/EULAR 2010 в ранней диагностике
РА, оценить приверженность пациентов с РА к лечению БПВП и
эффективность обучения больных в Школе здоровья «Ревматоидный артрит».
2. Оценить эффективность активной контролируемой терапии с
применением различных лекарственных форм МТ, основанной на принципах
стратегии Т2Т у пациентов с активным ранним и разврнутым РА.
3. Изучить и оценить противовоспалительную, иммуносупрессивную и
вазокардиопротективную эффективность применения МТ у больных с
активным РА.
4. Представить результаты комплексной оценки уровня
кардиоваскулярного риска у пациентов с активным развернутым РА до и после
достижения состояния НАЗ/ремиссии на фоне активной контролируемой
терапии в рамках стратегии Т2Т.
Научная новизна
Впервые представлена рейтинговая значимость отдельных
диагностических позиций критериев ACR/EULAR 2010 в ранней диагностике РА, идентифицированы детерминанты неприверженности больных РА к лечению БПВП и оценены ближайшие и более отдаленные результаты эффективности обучения пациентов в Школе здоровья «Ревматоидный артрит».
Впервые установлено, что, в отличие от традиционных подходов в лечении РА, активная контролируемая терапия с применением подкожной формы МТ (методжекта – МТЖ), основанная на принципах стратегии Т2Т, у подавляющего большинства пациентов с активным ранним и развернутым РА обеспечивает достижение конечной цели стратегия Т2Т – состояния НАЗ/ремиссии. Показаны более высокие шансы у пациентов с ранним РА в достижении состояния ремиссии, чем у больных с развернутым РА.
Установлено, что применение МТЖ в интенсивном режиме (с быстрой
эскалацией дозы препарата до максимально переносимой - 20-25 мг/нед) у
больных активным ранним и развернутым РА ассоциируется с более
выраженным и стабильным клиническим эффектом и большой частотой
развития клинической ремиссии, что в значительной степени лимитирует
потребности больных к ГИБП. При этом впервые выявлено, что препарат,
наряду с собственной противовоспалительной и иммуносупрессивной
активностью, демонстрирует специфическую «антиатерогенную» и
«вазокардиопротективную» эффективность, а ответ на монотерапию МТ в определенной степени позволяет косвенно оценить характер течения РА.
У пациентов молодого и среднего возраста с активным развернутым РА
установлена высокая распространенность и широкий спектр субклинических и
клинических кардиоваскулярных нарушений (КВН). При этом показано, что
кумулятивный эффект и сложное взаимовлияние традиционных и РА-
обусловленных факторов риска ССО, системного аутоиммунного воспаления и
кардиоваскулярной токсичности антиревматической терапии определяют
мультифакторный генез КВН при активной развернутой форме РА.
Впервые установлено, что у пациентов с активным развернутым РА,
достигших состояния НАЗ/ремиссии наблюдается замедление
прогрессирования атеросклероза, позитивные сдвиги со стороны показателей липидного спектра и свертывающей системы крови, а также улучшение морфофункциональных параметров ЛОС и уменьшение количества пациентов с высоким риском развития ССО по шкале SCORE и SCORE/EULAR, что подтверждает роль хронического воспаления как активного инициатора структурно-функциональной перестройки ССС у больных РА.
Практическая значимость работы
Тестирование диагностических критериев ACR/EULAR 2010 в реальной клинической практике свидетельствует об их высокой информативности и чувствительности в верификации диагноза РА в дебютном этапе заболевания, что требует широкой имплементации критериев ACR/EULAR 2010 в практической деятельности врачей-ревматологов.
Современные индексы (DAS28, SDAI, CDAI), применяемые для оценки
активности РА и эффективности проводимой терапии и мероприятия,
направленных на улучшение комплаентности больных РА к лечению (обучение
пациентов в Школе здоровья «Ревматоидный артрит», являются
информативными и доступными и требуют широкого внедрения в практическую деятельность врачей-ревматологов в нашей республике.
Результаты имплементации стратегии Т2Т в реальной клинической практике свидетельствуют о существенном преимуществе новой стратегии перед традиционными подходами в терапии пациентов с РА, что диктует необходимость широкого внедрения стратегии Т2Т в лечение пациентов с РА.
Высокий риск развития широкого спектра КВН у больных РА требует постоянного мониторинга состояния ССС с применением современных методов диагностики и оценки уровня КВР (ультрасонография сонных артерий, ЭхоКГ, исследования состояния свртывающей системы и липидного спектра крови, шкалы SCORE и SCORE/EULAR).
Активная контролируемая терапия в рамках стратегии Т2Т у больных с
разврнутым РА демонстрирует не только достижение состояния
НАЗ/ремиссии у подавляющего большинства пациентов, но и снижение
кардиоваскулярного риска развития ССО, что является своего рода
профилактической мерой в отношении поражения ССС у пациентов данной категории и заслуживает широкого практического применения.
Основные положения, выносимые на защиту:
Трудности диагностики раннего РА, рейтинговая значимость основных диагностических положений критериев ACR/EULAR 2010, детерминанты неприверженности больных РА к лечению и современные подходы к улучшению комплаентности пациентов.
Эффективность активной контролируемой терапии, основанная на принципах стратегии Т2Т, у больных активным ранним и развернутым РА в достижении конечной цели стратегии Т2Т – состояния НАЗ/клинической ремиссии.
Метотрексат – ключевой компонент в стратегии Т2Т, сравнительная эффективность инъекционной и таблетированной формы препарата в условиях тщательного мониторинга эффективности/токсичности (в рамках стратегии Т2Т) у больных активным ранним и развернутым РА.
Состояние ССС и уровень риска развития фатальных ССО у пациентов с активным развернутым РА до и после достижения состояния НАЗ/клинической ремиссии на фоне активной контролируемой терапии в рамках стратегии Т2Т.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику обследования и лечения больных ревматологического отделения ГКБ №5 г. Душанбе, а также в учебную программу кафедры пропедевтики внутренних болезней Таджикского государственного медицинского университета (ТГМУ) им. Абуали ибни Сино.
Публикации по теме диссертации. Основные положения и выводы диссертационного исследования изложены в 24 печатных работах, в том числе в 3 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертационных работ.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены
на 61, 62, и 63 годичных научно-практических конференциях ТГМУ им.
Абуали ибни Сино (Душанбе, 2013, 2014, 2015), на II и III Евразийском
Конгрессе ревматологов (Москва, 2014; Минск, 2016), VI Международном
молоджном медицинском Конгрессе (Санкт-Петербург, 2015), V
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Оренбург, 2016), заседании межкафедральной проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам ТГМУ им. Абуали ибни Сино (от 12.03.2016, №3).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах и состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, характеристики материала и описания методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Указатель литературы содержит 231 источник, из них 129 на русском языке и 102 – на иностранных языках. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками.